神经内分泌细胞分布于全身各处，包括甲状腺、肾上腺、胃肠道、膜腺、肺和其他组织。胃肠道是非内分泌器官神经内分泌细胞分布多的部位。流行病学资料证实，在过去的30年间小肠和消化道类癌发病率各自增长了460%、720%。胃肠道神经内分泌肿瘤(neuroendocrine turor， NET)每年的发病率是(2.5-5)/10万人，男性多于女性，比例为1.8 : 1，结直肠NET中直肠更为多见占54%，其次为盲肠20%、乙状结肠7.5%、直乙交界5.5%和升结肠5%问。
1分类
依据病变的分化程度， 2000年和2010年WHO采用了广义的，如肿瘤和癌这样的术语，见表1，分类中增加了包括肿瘤大小、血管侵犯、增殖活性、组织分化、转移、侵犯、激素活性(与临床症状或疾病相关)等指标。
高分化或G1神经内分泌肿瘤指典型类癌，高分化或G2神经内分泌癌指非典型类癌，差分化或G3神经内分泌癌与小细胞或大细胞癌同义，尽管这种框架是有益的，但对于生物学行为不确定的病变却很少界定，如大细胞神经内分泌癌和混合性肿瘤并未阐明明确分化。尽管2000年WHO有关结直肠NET分类已经使用了多年，但是不同病理学 家或者不同机构并未取得一致的可重复性的诊断意见。然而如治疗策略，尤其是针对特定亚型的特定化疗，大部分都依赖并取决对肿瘤的病理认识。
2病理特征及预后
2.1高分化的神经内分泌肿瘤(类癌)
结直肠类癌大约占胃肠道NET的6%，且常伴发慢性炎症性疾病如溃荡性结肠炎或Crohn' s病，资料显示Crohn' s病时发生类癌的概率约增高15倍。大多数结直肠类癌病例没有明显的征兆或症状，以致多年未被发现问。诊断的大多是因为其他腹部疾病行外科手术偶尔发现的。
高分化神经内分泌肿瘤有典型的组织学结构如小梁状、岛状或缎带样细胞巢，无或仅见轻度细胞异型性，核分裂象罕见。结直肠类癌显示中等强度的神经纤维染色， 70%以上的病例表达CgA， 50%以上表达NSE，创协100%表达前列腺酸性磷酸酶。其他标志物如Syn、生长抑素抑制素、5-HT和CD56也可表达。Ki-67指数在直径>5mm的类癌中表达较高。
直肠类癌常发现于结肠镜检查时，肿瘤体积常常较小，无功能且无局部及远处转移，患者5年生存率可达88%。而结肠类癌的预后要比直肠类癌相对差些。有资料显示近端结肠NET合并腺癌的概率较高，这也可能是结肠类癌预后差于相应直肠类癌的原因之一。
2.2高分化的神经内分泌癌(恶性类癌)
组织学上恶性类癌也就是非典型类癌，由于其名称不明确，仅有少数大肠恶性类癌的病例报道。高分化的神经内分泌癌的组织学特征和生物学行为介于高分化的神经内分泌肿瘤和差分化神经内分泌癌之间I坷。为侵袭性病变，与类癌比较分化较差、可见坏死、分裂象增多1-10个110HPF，坏死是恶性类癌的重要特征。恶性类癌可表现为一致的、大的、多角的、或具有丰富嗜酸性颗粒胞质的纺锤形细胞，也可表现为缺乏胞质的多形性细胞，圆形或椭圆形核或具有大小和形状多变的粗染色质的核。肿瘤非亲银性但强嗜银性，免疫组化可表达神经内分泌分化的标志物。关于结直肠恶性类癌临床预后的报道较少见。就目前所知，肺非典型类癌较典型类癌患者的预后明显要差
2.3差分化的神经内分泌癌(小细胞癌)
结直肠小细胞癌(small cell carcinoma， SCC)占结直肠肿瘤的0.2%-0.8%，大多位于右侧结肠。有时是在结肠炎症性疾病，或 者神经内分泌细胞增生基础上而诊断的。
结直肠SCC形态学与肺小细胞癌相似。这些小至中等大小小蓝圆肿瘤细胞，排列呈实性片状、巢状、玫瑰花样或缎带样结构，细胞呈卵圆形、梭形或纺锤形，胞质少，核大小约为成熟淋巴细胞的2倍[161，染色质呈粉尘样，核分裂象超过10个/lOHPF。
具有经典组织学特征的病例，没有必要通过证实神经内分泌分化而诊断。然而对于存在疑惑的病例做进一步分析还是有必要的。典型的SCC免疫组化表达CgA、Syn、NSE和CD56， Ki-67指数常>75%。Shida等报道70%胃肠道SCC表达人hASH 1 (human achaete-scute homologue gene-I，hASH 1 )，其在正常胃肠神经内分泌细胞、 类癌和腺癌中通常不表达。hASH 1的特异性和敏感性好于其他经典标志物如CgA、Syn，可作为胃肠道SCC诊断的新的生物学标志物。
胃肠道sccr临床呈侵袭性经过，患者预后通常非常差。80%以上在诊断时己有局部或者明确的远处转移。当肿瘤大小超过5cm，中位生存时间通常少于4个月，瘤体小些的患者中位生存时间大约为12个月13102.4大细胞神经内分泌癌
大细胞神经内分泌癌(large cell neuroedocrine carcinoma，LCNEC)属少见的差分化神经内分泌癌。在结直肠NET中LCNEC研 究少，其诊断分类在很多标准化版本中主要为描述。
肿瘤的特征与肺部对应肿瘤相似，由大细胞组成，排列成器官样、巢状、小梁状、玫瑰花样或栅栏状，均提示神经内分泌分化。与SCC比较， LCNEC癌细胞有更丰富的胞质，核呈空泡状，核仁明显， 灶性坏死常见。这类肿瘤独立存在，或与毗邻的腺瘤或传统的腺癌伴发lmo通过神经内分泌形态特征和免疫组化神经内分泌标志物阳性即可诊断LCNEC。
一般公认为腺癌标志物的CKl。在其他NET肿瘤不表达，而在结直肠LCNEC表达，这种现象提示腺癌和LCNEC有一定相关性。
LCNEC与结直肠SCC预后相似。Kumarasinghe等提议依据预后 差这个特点， LCNEC也应该包含在差分化神经内分泌癌分类中，这也符合2010年WHO分类。
2.5混合性内分泌-外分泌肿瘤
混合性内分泌。外分泌肿瘤为少见的混合性肿瘤。这类肿瘤至少由两种不同的肿瘤区域构成，神经内分泌区域至少包含30%明确的神经内分泌细胞。神经内分泌成分常见的是类癌，差分化神经内分泌肿瘤也可出现，另一种成分可以是腺癌或鳞癌。神经内分泌成分通常分化比较好，通过组织学特征性的表现易于诊断。而当神经内分泌成分不明显、数量很少或分化很差时，通过神经内分泌标志物CgA、S归等免疫组化法来证实诊断是很必要的。
由于其特殊且不常见，因此针对混合性神经内分泌肿瘤的处理措施也知之甚少。当制定佳治疗方案时，应更多考虑混合性神经内分泌肿瘤更具侵袭性的成分。如混合性肿瘤包含高分化的神经内分泌成分和腺癌成分时，建议按腺癌进行治疗，如包含差分化神经内分泌癌时，应该按差分化神经内分泌癌治疗。有些研究显示混合性NET预后较差，检测神经内分泌成分对于预测预后非常重要[判。
