毒理学杂志
Journal of Toxicology 독리학잡지
- 主管单位: 卫生毒理学杂志
- 主办单位: 北京市卫生局
- 影响因子: 0.50
- 审稿时间: 1-3个月
- 国际刊号: 11-5263/R
- 国内刊号: 赵超英
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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亚硒酸钠对顺铂诱发染色体畸变作用的影响
在细胞中,顺铂(DDP)不仅与DNA结合,形成DNA链内和链间交联,从而阻滞其复制与表达,并导致细胞凋亡,而且引起DNA和染色体断裂,继而诱发各种染色体畸变[1,2].硒是一种具有重要生物学功能的元素,低剂量时具有抗诱变和抗癌作用[3,4].以往的研究表明,添加0.75~1.50 mL/L剂量的亚硒酸钠显著增加SCE频率及染色体畸变率,表现出遗传毒性[5].无毒性剂量的亚硒酸钠对CDDP致染色体损伤或畸变的作用有何影响尚不清楚.本研究以不同剂量的CDDP处理培养中的人体淋巴细胞,并在不同时间加入亚硒酸钠,以检测无毒性剂量的亚硒酸钠是否能够拮抗CDDP导致染色体损伤的作用.
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上海白血病患者谷胱甘肽 S-转移酶P1基因多态性
白血病在我国人群中年发病率约为2.76/10万[1],大城市的发病率高于农村[2].谷胱甘肽S-转移酶(GSTs)在环境致癌物体内代谢中起重要作用[3].我们曾发现,GSTT1和GSTM1基因联合纯合缺损有可能是上海地区成年人患白血病的1个遗传危险因子.国际范围内研究表明,具有至少1个GSTP1突变等位基因的个体的,由化疗引起的急性髓样白血病(AML)的风险显著升高[4,5].我们先前的工作发现GSTP1-A114 V位点在上海人群中与欧美高加索人群显著不同,因此本工作中仅检测I105位点多态性,重点探索GSTP1基因I105 V位点多态形态对GSTs与白血病易感性之间的可能关联[6].
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溴虫腈对小鼠肾细胞DNA的损伤效应
化学农药的大量生产和使用给人体健康带来了较大的危害,特别是具有致DNA损伤效应的农药给人体带来的危害是不容忽视的.DNA损伤和致畸、致癌直接相关,流行病学资料显示肿瘤发生率的增长与使用农药的农产品密切相关,国际癌症研究署报告25%以上的杀虫剂属于致癌物[1].目前,国内外报道得较多的是有机磷农药和拟除虫菊酯类农药的致DNA损伤效应.溴虫腈(Chloffenapyr)是一种新型高效的吡咯类杀虫剂,许多国家正在大量推广和使用[2].溴虫腈是否具有DNA损伤作用,国内外未见报道.我们用单细胞凝胶电泳检测了溴虫腈对小鼠肾细胞DNA的损伤效应,旨在明确溴虫腈是否具有DNA损伤作用.
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SD大鼠与NIH小鼠对三氯乙烯反应的比较
三氯乙烯(trichloroethylene,TCE)作为金属脱脂清洗剂普遍应用于电镀、五金和电子等行业,可使部分职业工人发生药疹样皮炎.TCE药疹样皮炎为一种变态反应,对国内相关行业已造成极大的危害[1],但其发病机制目前仍未明了.我们着眼于TCE变态反应动物模型的研究,对SD大鼠及NIH小鼠进行TCE体内致敏及体外刺激的实验,为进一步研究TCE免疫异常反应病的机制奠定基础.
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牛磺酸对铅中毒大鼠脾的保护作用
随着工业和交通业的发展,铅对环境的污染日益加剧,严重危害人类健康.很多研究表明,铅对包括神经系统、免疫系统、生殖系统、肝、肾、脾在内的全身各系统和器官均有毒性作用.牛磺酸(taurine,Tau)是一种由含硫氨基酸转化而来的β-氨基酸,广泛存在于动物及人体细胞中.据报道,Tau具有多种生理功能[1],如具有细胞保护作用[2],抗脂质过氧化[3],对抗各种化学物质对细胞的损害[4]等.目前国内尚未见关于Tau对染铅后脾脏影响的报道,本研究旨在探讨Tau对铅中毒大鼠脾的保护作用.
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四氧嘧啶致小鼠高血糖模型的研究
目前糖尿病已严重威胁国人身心健康[1].因此各种具有防治糖尿病、降血糖作用的保健食(药)品相继问世.现迫切需要建立一套完整、合理和经济的实验动物功效评价体系,而是否能建立经济、稳定的高血糖模型是该评价体系的一大难题,直接影响结果的可靠性.四氧嘧啶(alloxan)因价廉为大家普遍采用为致高血糖模型的化学药物,但实验条件很难掌握,直接影响其造模成功率[2].为此,我们进行了本研究,以获取佳实验条件,建立一种经济、稳定的高血糖模型.
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1-取代2-氨基苯并咪唑类化合物急性毒性的QSAR研究
苯并咪唑类化合物是许多药物、除草剂和杀虫剂等化合物的中间体,也是很多药物分子中主要的药效基团,具有广谱的药效作用.因此,评价该类化合物的毒性具有实际意义.依据LD50和分子结构参数的定量结构活性关系(QSAR)分析,对于药物设计、化合物毒性评价及类似物的毒性预测等方面具有重要价值.目前毒理学上QSAR方法所用到的物理化学参数主要是疏水参数、电性参数、空间结构参数、分子连接性和拓扑指数等.正辛醇-水分配系数logP作为分子疏水,是研究化学物质在环境中危害性的重要参数.辛醇-水分配系数logP可以很好预测化合物的生物活性,Hansch和Fujita开创了这一领域并使该参数在QSAR中得到广泛的应用,在很多毒理预测中取得了较大的成果[1-3].我们进行了1-取代2-氨基苯并咪唑类化合物急性毒性的QSAR研究,并对毒性与化学结构关系进行了初步探讨.
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氟化钠对红细胞膜酶活力的影响
氟作为常见微量元素是人们日常生活中的组成部分,可通过饮水,进食,皮肤及职业性接触等进入人体,在超过机体的耐受量时,就会对人体健康造成危害[1].氟摄入过量除引起骨组织病变,还可造成神经组织及细胞膜间接和直接损害[2].有关氟对红细胞膜生化功能的影响,国内外少有报道.膜毒理是从亚细胞水平阐明毒作用机制的一个重要环节,有报道证明红细胞膜在一定程度上可视为神经细胞的平衡标志物[3],而且由于氟进入体内经血液分布于其他器官,所以红细胞膜可能是其毒作用的首选靶目标.为了避免体内实验复杂的代谢过程,本研究采用体外实验从氟对人红细胞膜酶的相互作用后活力变化,初步探讨氟神经毒作用的机制.
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DNA修复抑制剂对彗星试验影响的研究
彗星试验,又名单细胞凝胶电泳,以DNA断裂为检测终点,是筛选遗传毒物的一种较理想的方法.本实验室研究发现彗星试验对黄曲霉毒素B1、重铬酸钾等物质的敏感性远远低于Ames试验[1].这可能是因为这些物质诱发的单链断裂修复速度较快所致.而且,由于各实验室试验条件不同(如:操作时间、环境温度差异等),使细胞制片时DNA损伤的修复进程不一,造成试验结果的可比性和重现性较差.因此,本研究通过24孔板,运用核糖核苷酸还原酶抑制剂羟基脲(hydroxyurea,HU)、DNA聚合酶δ/ε(DNA polymerase δ/ε,Pol δ/ε)抑制剂阿糖胞苷(cytosine arabinoside,araC)、DNA聚合酶β(DNA polymerase β,Pol β)抑制剂2',3'-双脱氧胸苷三磷酸(2',3'-dideoxythymidine 5'triphosphate,ddTTP),阻碍重铬酸钾和水样有机提取物诱发的V79细胞DNA损伤的修复进程,使单链断裂积累,从而提高彗星试验的敏感性和实验室间的重现性.
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二氯乙酸对胎鼠中脑细胞增殖和分化的影响
氯化消毒已经成为世界各国多年来饮用水的主要消毒过程.近,大量的毒理学实验和流行病学调查结果提示,氯化消毒副产物(chlorination disinfection by-products,DBPs)对低出生体重、早产、自发性流产、死胎以及中枢神经系统均具有不同程度的损害[1].而二氯乙酸(dichloroacetic acid,DCAA)作为DBPs中非挥发性氯化副产物的主要指标,其对神经管和颅面发育损伤及透发心脏畸形具有直接的影响[2].为此,我们采用大鼠胚胎中脑神经细胞微团培养技术[3],观察DCAA对分化期神经元细胞集落形成的影响,通过细胞增殖和分化测定结果来判断DCAA的致畸作用,为进一步阐明氯化消毒饮用水中DBPs的潜在发育毒性及致畸性作用机制提供实验依据.
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单宁急性毒性及其对小鼠丙二醛和抗氧化酶的影响
目的探讨单宁的急性毒性以及其体内抗氧化作用.方法 120只二级昆明鼠随机分成6组,设溶剂对照组和5个单宁处理组,分别经一次性灌胃给予剂量为0.00、1.25、2.50、5.00、10.00和20.00g/kg的单宁水溶液.观察10 d动物的存活情况,计算昆明小鼠单宁经口半数致死量(LD50).给药后第11天,处死存活小鼠,检测全血过氧化氢酶(CAT)活力、血清和肝脏丙二醛(MDA)含量和超氧化物歧化酶(SOD)活力.结果各组动物的死亡率依次分别为0、0、5%、5%、10%和85%,用改良的寇氏法计算,昆明种小鼠单宁经口LD50为13.2g/kg,其95%可信限范围为10.6~16.4g/kg.各给药组血清MDA含量较对照组均有不同程度的升高,且存在着一定的剂量-效应关系.肝脏MDA变化趋势与血清MDA的变化基本一致.低剂量给药组血清SOD活力较阴性对照组升高,而高剂量组血清SOD活力反而降低.单宁给药各组全血CAT活力较对照组降低,并且与剂量呈正相关.结论单宁为实际无毒级,但大剂量单宁可以引起正常小鼠机体的氧化损伤.
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软骨藻酸对H4细胞氨基酸释放和Ca2+浓度的影响
目的研究软骨藻酸(domoic acid)对H4细胞的兴奋性、抑制性氨基酸释放和胞内游离Ca2+([Ca2+]i)浓度的影响.方法应用高效液相色谱(HPLC)和荧光分光光度计检测0、0.064、0.64和6.4 μmol/L软骨藻酸作用于细胞2 h后的兴奋性、抑制性氨基酸释放和[Ca2+]i浓度.结果天冬氨酸和谷氨酸:中、高剂量组均高于对照组,差异有显著性(P<0.05);甘氨酸:仅高剂量组高于对照组,差异有显著性(P<0.05);γ-氨基丁酸:低、中和高剂量组均低于对照组,差异有显著性(P<0.05);兴奋性氨基酸/抑制性氨基酸:低、中和高剂量组均高于对照组,差异有显著性(P<0.05).胞内[Ca2+]i:低、中和高剂量组分别为(208.65±11.01)、(342.31±15.08)和(581.36±17.24)nmol/L,高于对照组[(143.25±11.97)nmol/L],差异有显著性(P<0.01).兴奋性氨基酸与[Ca2+]i浓度有显著的正相关性(r=0.932 0 P<0.01).结论软骨藻酸能引起H4细胞兴奋性和抑制性氨基酸释放和胞内[Ca2+]i变化,这种变化可能是软骨藻酸兴奋性神经毒性的重要机制.
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硒对大鼠肝细胞凋亡和原癌基因c-myc、c-fos和c-jun表达的影响
目的研究亚硒酸钠对大鼠肝细胞凋亡和原癌基因c-myc、c-fos和c-jun表达的影响.方法选用大鼠,每组5只,用5、10和20 μmol/kg亚硒酸钠腹腔注射染毒.用末端标记法(TUNEL)、流式细胞术检测细胞凋亡,用Northern斑点杂交方法研究原癌基因c-myc、c-fos和c-jun的表达.结果 5、10和20 μmol/kg的亚硒酸钠染毒大鼠,不仅能诱导大鼠肝细胞凋亡,细胞凋亡率均较对照组(2.22±0.43)%显著增高,分别为(3.72±1.76)%(P<0.05)、(5.82±1.42)%(P<0.01)和(11.76±1.87)%(P<0.01),而且还存在着明显的剂量-反应关系.5、10和20μmol/kg的亚硒酸钠也能引起大鼠肝细胞c-myc、c-fos和c-jun mRNA明显增多,免疫组化分析可以检测到表达产物c-Myc,c-Fos和c-Jun蛋白,说明这3种原癌基因表达增强.结论一定剂量的亚硒酸钠可以诱导大鼠肝细胞凋亡和原癌基因c-myc、c-fos和c-jun的表达增强.
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苯接触工人外周血细胞染色体畸变及DNA损伤
目的研究苯接触对工人外周血细胞染色体畸变及DNA的影响.方法以个体采样器测定苯浓度,以非分带染色的方法分析外周血淋巴细胞染色体畸变,以TrevigeTM彗星分析试剂盒测定外周血白细胞DNA损伤.结果苯接触组的数目畸变细胞率[13.00%(2.50%~21.00%)]显著高于对照组[10.50%(3.50%~18.00%),P<0.05],畸变细胞率[不包括裂隙,14.50%(5.00%~23.50%)]显著高于对照组[11.75(3.50~18.00),P<0.05],Olive尾矩[7.42(2.79~26.36)]也显著高于对照组[3.30(1.49~10.37),P<0.001],超二倍体细胞率、数目畸变细胞率、畸变细胞率(不包括裂隙)及Olive尾矩均与苯接触呈剂量-效应关系.结论苯接触导致外周血细胞染色体畸变及DNA损伤增加,且呈剂量-效应关系.
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Z24经口染毒大鼠血浆的代谢组学研究
目的研究Z24染毒大鼠血浆的代谢表型改变及其与组织病理和血液生化指标的相关性,探讨代谢组学在药物毒性早期筛选中的应用.方法 Wistax大鼠连续经口染毒0、60、130和200 mg/kg Z24 5 d后收集血浆,测定1H NMR谱,并进行血浆生化指标测定和肝脏组织病理学检查.结果 200 mg/kg组大鼠血浆丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)及总胆红素(TbiL)分别升高了148.4%、140%和109.8%;130和200m/kg组均出现不同程度的肝脏炎症和坏死.血浆1H NMR谱偏小乘方分析(PLS-DA)发现在不同染毒条件下,各组动物的代谢谱各不相同,与肝脏病理和血浆生化改变相一致,并且其敏感性优于常规毒理学检测指标.结论大鼠血浆1H NMR代谢谱与Z24毒作用强度密切相关,代谢组学分析是一种有良好发展前景的体内药物毒性早期筛选的方法.
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TK6和WTK1细胞tk位点突变敏感性的比较研究
目的比较研究2种起源于人类的tk+1-杂合子细胞TK6和WTK1细胞对化合物--甲基磺酸甲酯(MMS)诱发tk位点突变的敏感性,为tk位点突变敏感细胞株的筛选提供实验依据.方法用标准诱变剂MMS处理TK6和WTK1细胞,对培养物进一步作tk位点突变测试,以及细胞p53基因蛋白表达水平的检测.结果 MMS可诱导TK6和WTK1细胞tk位点的突变,其诱发突变分别是自发突变的2~7倍和3~10倍.WTK1细胞对MMS的细胞毒作用具有较大的抗性.MMS的作用下,WTK1细胞的突变频率分别是TK6细胞的15.7、19.0和20.4倍.在tk位点诱发了2种不同表型的突变集落,但以慢生长突变体为主.无论是自发突变还是MMS的诱发突变,WTK1细胞的突变频率均显著地高于TK6细胞.经MMS处理后,TK6细胞p53蛋白的表达水平增高更为明显.结论 WTK1细胞是更为敏感的tk基因突变试验检测细胞株.MMS诱发的突变有染色体畸变和基因突变,但以染色体畸变为主.
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镍离子跨人红细胞膜转运的动力学及其机制
目的研究镍离子(Ni2+)跨人红细胞膜转运动力学和转运机制,以及Ni2+对红细胞膜的作用.方法利用转运动力学方法测定Ni的跨人红细胞胞膜转运速率,改变Ni2+的浓度、溶液pH值、转运促进剂和特异抑制剂,研究这些因素对红细胞摄入Ni2+的影响,并利用荧光动力学扫描方法观察Ni2+对膜蛋白内源性荧光的影响.结果人红细胞摄入Ni2+的一级动力学常数kNi2+=(2.0×10-3)/h,Ni2+对细胞膜蛋白的内源性荧光影响很小.结论 Ni2+是以简单扩散方式跨细胞膜转运,与红细胞膜的作用很弱.
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急性乙醇暴露对人原代培养肝细胞的氧化损伤
目的研究急性乙醇暴露下人原代培养肝细胞的氧化损伤.方法分离培养人原代肝细胞,以25~100mmol/L乙醇作用于人原代肝细胞9 h及100mmol/L乙醇作用于人原代肝细胞0~24 h后,分别检测人原代肝细胞上清液中天冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase,AST)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenate,LDH)的释放量及肝细胞中谷胱甘肽(Glutathione,GSH)、丙二醛(Malondialdehyde,MDA)和Fe2+的含量.结果急性乙醇暴露导致人原代肝细胞上清液中AST、LDH的释放增加,并呈明显的剂量-效应和时间-效应关系;在100 mmol/L乙醇作用下,人原代肝细胞上清液中Fe2+和MDA含量明显升高,在0~24 h内呈明显的时间-效应关系[Fe2+对照组:(60.50±4.2)μmol/mg prot,24 h(188.81±9.6)μmol/mg prot;MDA对照组:(36.37±3.64)nmol/mg prot,24 h(72.11±3.26)nmol/mg prot],而GSH[对照组:(7.52±0.29),24h(0.50±0.51)nmo/lmg prot]含量在0~1 h内先升高,随后明显降低,差异有非常显著性.结论 100mmol/L乙醇急性暴露下可导致人原代培养肝细胞的氧化损伤.
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胚胎干细胞的毒理学应用研究进展
自1995年我们在国内首先介绍胚胎干细胞(embryonic stem cells,ES)在发育毒理学体外研究中的应用以来[1],ES细胞的分离、培养以及定向分化等分子细胞生物学技术迅猛发展并日趋成熟,在积极应用基因组、蛋白质组以及报告基因和基因表达的系列分析(serial analysis of gene expression,SAGE)技术的基础上,ES细胞的应用已由发育毒理学扩展到整个毒理学领域,为研究环境因素对人类胚胎早期发育的影响提供了极为便利的条件,我们主要就ES细胞在毒理学上的应用研究进展作一综述.
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芥子气中毒机制及其防治药物研究
芥子气(mustard gas)是一种糜烂性毒剂,由于其难防难治,至今仍为外国军队化学仪器库的制式装备.近年来,国内外对芥子气全身吸收中毒的机制进行了广泛而深入的研究,并从中发现了疗效较好的防治药物.我们就几类典型的中毒机制学说及其代表药物综述如下.
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口腔卫生用品的安全性评价
目前,我国对口腔卫生用品的卫生监督与监测还缺乏相应的法规和卫生学标准.已颁布的<牙膏标准(GB8372-1995)>[1]中仅提出很少的卫生学指标,即4项微生物常规指标和铅砷2项理化指标.为保证人民的身体健康,以期为我国口腔卫生用品卫生学标准和安全性评价程序的制定提供依据,我们对全国各地生产以牙膏为主的口腔卫生用品进行了重金属及砷元素测定和急性毒性检测及致突变检测.
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保康胶囊的急性毒性和遗传毒性研究
保康胶囊是国家卫生部批准的具有抗突变作用的保健食品,批准文号:卫食健字2003第0378号,其主要成分是黄芪总黄酮(total flavonoids of astragalus,TFA).TFA是从黄芪中分离出天然抗氧化物质,它具有多种生物学活性[1,2].但有关TFA的安全性评价尚未见报道,我们用多种实验体系对保康胶囊的急性毒性和致突变性进行了全面评价,为其临床应用提供实验依据.
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镍钛记忆合金接骨器对兔脏器的安全性研究
镍钛记忆合金材料应用于骨科领域已有20余年的历史,我国学者在基础研究和临床应用方面进行了大量的探索,并取得了良好的效果,在此领域处于世界领先地位.但由于镍及其化合物对人体有潜在的毒性,不少医师对临床应用镍钛合金材料仍存有疑虑.本实验把应用镍钛记忆合金接骨器固定后的兔脏器制成病理切片,并采用膜毒理学方法检测兔心肌、肝及肾小管细胞膜Na+·K+-ATPase和Ca2+ -ATPase活力,对镍钛记忆合金接骨器相对于动物脏器的安全性作出评价.
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大鼠90 d喂养试验的一种随机分组方法
在实验研究中,随机化是一项极为重要的原则,即将研究对象随机分配到实验组和对照组,使每个研究对象都有同等的机会被分配到各组中,以平衡实验组、对照组已知和未知的混杂因素,从而提高2组的可比性,避免造成偏倚[1].大鼠90 d喂养试验一般选用随机区组法即配伍分组法[2],先将雌雄动物分别按体重区分为几个区组,然后将各区组随机平均分配到各组中.这一方法涉及将体重从小到大排序,查随机表,抄录随机数,列分组表等过程,手工操作十分麻烦且容易出错.我们使用微软公司Office软件包中的Excel软件,实施随机分组,简便易用.
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应用VBA语言实现完全随机设计多组差别的秩和检验
在毒理学研究和应用领域,完全随机设计多组差别的秩和检验(特别是单向有序列联表资料的秩和检验)方法应用广泛.但是此检验过程非常复杂,计算量大,尤其是混合编秩号步骤计算繁琐、容易出错.而一些统计软件却没有完整地提供此分析模块,如SPSS10.0只提供了Kruskal-Wallis法,只能做总体分析,不能进行组对组的比较;同时对于相同秩,SPSS没有取平均秩,也没有考虑修正系数c.我们应用Visual BasicApplications(VBA)语言,以Excel加载宏的形式实现了完全随机设计多组差别的秩和检验(Kruskal-Wallis法和Nemenyi法),其中包括一般计量资料的秩和检验和单向有序列联表(等级)资料的秩和检验两部分.在Excel中运行本程序,用户只需选定欲处理的数据,单击一下鼠标即刻得到秩和检验的统计结果,从而使随机设计多组差别的秩和检验不再繁琐.
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自制"电猫"在实验中的应用
近年来,保健食品毒理学及功能学检测工作,常用大白鼠做动物试验,在评价标准中,生化检测指标较多,又无全自动生化分析仪,因此,对血清需要量大,同时动物的脏器必须做病理学检查,处死动物和取血的方法对结果评价影响很大,在以往的毒理实验中,处死动物的方法很多,如脊椎脱臼法、断头法、击打法、麻醉法和电击法等[1,2].以上诸多方法中,断头法用力大小不易掌握,取血不方便,且容易污染,同时易使血液进入肺部,造成假象病理变化;麻醉法麻醉剂量不易掌握,容易引起麻醉过量而死亡,动物一旦死亡,就无法取血;电击法,大缺点是:使用不安全,极易造成触电事故.
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高纤维膳食的润肠通便作用效果观察
由于现代"文明病"的发病率与膳食纤维摄入量减少有关,被国际医学界称为"第七营养素"的膳食纤维成为营养学家、流行病学家以及食品科学家的研究热点.膳食纤维的主要成分是非淀粉多糖类,它包括纤维素、混合链的β-葡聚糖、半纤维素、果胶及树胶[1].大量的流行病学和临床医学研究结果表明:膳食纤维具有许多生理功能,如减肥、润肠通便、降低心血管疾病发病率等.本研究选用以魔芋(Amorphophallusrivieri Du rieu)为主,辅以荷叶、芦荟的高纤维膳食,以不同剂量给予小鼠,测定小鼠的小肠推进率和排便情况,观察高纤维膳食润肠通便及减肥作用.
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国际著名毒理学家Peter Spencer博士受聘江苏大学兼职教授
年 | 期数 |
2018 | 01 02 03 04 05 |
2017 | 01 02 03 04 05 06 |
2016 | 01 02 03 04 05 06 |
2015 | 01 02 03 04 05 06 |
2014 | 01 02 03 04 05 06 |
2013 | 01 02 03 04 05 06 |
2012 | 01 02 03 04 05 06 |
2011 | 01 02 03 04 05 06 |
2010 | 01 02 03 04 05 06 |
2009 | 01 02 03 04 05 06 |
2008 | 01 02 03 04 05 06 |
2007 | 01 02 03 04 05 06 |
2006 | 01 02 03 04 05 06 |
2005 | 01 02 03 04 |
2004 | 01 02 03 04 |
2003 | 01 02 03 04 |
2002 | 01 02 03 04 |
2001 | 01 02 03 04 z1 |
2000 | 01 02 03 04 |
1999 | 01 02 03 04 |