毒理学杂志
Journal of Toxicology 독리학잡지
- 主管单位： 卫生毒理学杂志
- 主办单位： 北京市卫生局
- 影响因子： 0.50
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 11-5263/R
- 国内刊号： 赵超英
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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氯化镉对体外培养的人胎盘滋养细胞增殖与凋亡的影响
目的 探讨氯化镉对体外培养的人胎盘滋养细胞增殖和凋亡的影响.方法 人JEG-3细胞经稳定培养12 h,用不同浓度氯化镉(0、2.5、5、10、20和40 μmol/L)分别处理不同时间(0～24 h)后收集细胞,用MTT法检测细胞活力,TUNEL法检测细胞凋亡,免疫细胞化学技术检测人滋养细胞Ki-67表达与分布,用蛋白免疫印迹法检测细胞增殖相关蛋白(PCNA)和凋亡相关蛋白(裂解型Caspase-3)水平.结果 随着氯化镉浓度升高,贴壁细胞数逐渐减少,细胞变圆,甚至脱落.MTT检测结果显示,较低浓度氯化镉(2.5 ～ 10 μmol/L)处理组细胞活力在镉处理24 h才开始降低,而较高浓度氯化镉(20和40μmol/L)处理组细胞活力在镉处理6h开始下降,24 h降至低.细胞增殖指数结果表明,较高浓度镉(20和40 μmol/L)在6h开始抑制细胞增殖,24 h达低水平;氯化镉(20 μmol/L)处理12h后Ki67阳性细胞率明显减少,24 h后PCNA蛋白表达水平显著降低.凋亡检测结果显示,氯化镉(20 μmol/L)处理6h后,人胎盘滋养细胞TUNEL阳性细胞率明显升高,裂解型Caspase-3蛋白水平也显著升高.结论 氯化镉显著抑制人胎盘滋养细胞增殖和促进细胞凋亡.
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PPARα/PGC-1α信号通路在磷酸肌酸钠对阿霉素所致H9c2心肌细胞损伤中的作用
目的 探讨磷酸肌酸钠对阿霉素损伤H9c2心肌细胞的影响及对细胞PPARα/PGC-1α信号通路的影响.方法 实验分为3组:即对照组、阿霉素组(ADM)和磷酸肌酸钠预处理组(ADM+ CP).在使用药物处理后,使用阿霉素建立心肌损伤模型.用DCFH-DA标记细胞用荧光显微镜观察细胞中绿色荧光的含量来分析细胞中ROS的含量;RT-PCR检测H9c2心肌细胞PPARα、PGC-1α和P300mRNA的表达;Western blot检测H9c2心肌细胞内PPARα、PGC-1α和P300蛋白的表达;采用Gilson高效液相色谱系统测定H9c2心肌细胞腺嘌呤核苷酸的含量.结果 阿霉素处理H9c2心肌细胞后,细胞内ROS含量升高(P＜0.05),当用磷酸肌酸钠预处理2h后,可明显降低阿霉素引起的ROS含量升高(P＜0.05).与对照组相比,阿霉素可降低H9C2心肌细胞内PPARα、PGC-1α和P300mRNA及蛋白的表达(P＜0.05).当用磷酸肌酸钠预处理2h后,可以增加阿霉素引起的PPARα、PGC-1α、P300mRNA及蛋白的表达(P＜0.05).与对照组相比,阿霉素可降低H9c2心肌细胞内ATP、ADP和AMP的含量(P＜0.05),而磷酸肌酸钠组的ATP、ADP和AMP的含量与阿霉素组相比明显升高(P＜0.05),但与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05).结论 在本试验条件下,一定剂量的磷酸肌酸钠可在一定程度上抑制阿霉素引起的心肌细胞的损伤,激活PPARα/PGC-1α信号通路,改善阿霉索引起腺苷酸含量减少.
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围产期壬基酚暴露对子代雄鼠胰腺ER表达的影响
目的 探讨围产期壬基酚(Nonylphenol,NP)暴露对子代雄鼠胰腺功能的影响.方法 将32只受孕SD大鼠随机分为对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组;以适量NP溶于玉米油从受孕第6天到产后21天进行空腹灌胃,其染毒剂量分别为0、25、50和100 mg/(kg·d).随机选取10只/组雄性仔鼠,每周监测体重,出生60 d后剖杀.分别检测子代雄鼠血糖、胰岛素、ER-α、胰腺NP水平和胰腺ER-α表达;分析上述各指标与NP暴露之间的关系.结果 NP各剂量组子代大鼠0、7、21和42 d体重均低于对照组(P＜0.05);60 d,高剂量组大鼠体重均大于对照组和低、中剂量组体重(P＜0.05);中、高剂量组大鼠空腹血糖均高于对照组和低剂量组血糖(P＜0.05),NP各剂量组胰岛素分泌量均低于对照组(P＜0.05);胰腺NP水平与血清中ER-α水平与NP暴露剂量呈正相关(rNP =0.921,rER.α=0.977,P＜0.001).显微镜下观察到,随着剂量的增加ER-α蛋白表达增强.结论 围产期NP暴露可影响仔鼠胰腺ER表达,导致大鼠糖代谢紊乱发生.
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注射用重组人凝血因子Ⅷ大鼠单次与反复给药毒性研究
目的 进行注射用重组人凝血因子Ⅷ的大鼠药物安全性评价,为临床安全用药提供参考信息.方法 急性毒性试验对SD大鼠采用大给药剂量法(66 460 IU/kg·bw),观察给药后大鼠出现的毒性反应.反复给药毒性试验设50、250和1 250 IU/kg·bw 3个给药组(分别相当于临床剂量的1、5和25倍)及溶剂对照组,连续给药30 d,停药后恢复期观察4周.结果 急性毒性试验,动物临床观察结果、体重、大体解剖结果,给药组与对照组相比未见任何显著性差异.30 d连续给药试验中,出现与凝血因子Ⅷ抑制物相关的临床症状,如APTT延长、出血和A/G降低等,未发现与给药明确相关的毒性病理改变,未见明显与给药相关的延迟或蓄积毒性.结论 SD大鼠单次静脉注射注射用重组人凝血因子Ⅷ的大耐受剂量大于66 460 IU/kg·bw;30 d重复给药未见明显毒性反应剂量(NOAEL)为1 250 IU/kg·bw.本试验结果为该品的临床应用提供了参考数据.
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烟草暴露对机体氧化损伤及C-反应蛋白水平的影响
目的 通过测定吸烟和非吸烟的健康成年男性体内相关指标,探讨香烟烟雾中的有害物引起8-羟基鸟苷(8-oxoguanine,8-OHdG)、8-羟基鸟嘌DNA糖苷酶(human 8-hydroxyguanine deoxyribonucleic acid glycosidase,HOGG1)及其C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)的变化.方法 采用整群抽样的方法对河南省某一地区246名18 ～ 55 (42.78±9.54)岁健康成年男性的清晨空腹静脉血进行实验室调查.采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清中的可替宁、8-OHdG、HOGG1和CRP的浓度,可替宁的浓度作为内暴露指标,测定的可替宁浓度按四分位数间距将样本分成1组(～2.253 μg/ml)、2组(2.252 ～ 3.159 μg/ml)、3组(3.359 ～4.211 μg/ml)和4组(4.211 μg/ml ～),测定各组内8-OHdG、HOGG1和CRP的浓度.结果 采用非参数检验比较各组血清HOGG1的浓度日=188.305,P＜0.05,即各组血清HOGG1的浓度总体分布不全相等,两两比较结果显示P值均小于0.05,且各组HOGG1的含量随着可替宁浓度的增高而增高.采用方差分析比较各组血清8-OHdG的浓度F=25.454,P＜0.05,即各组血清8-OHdG的浓度均数不全相等,两两比较结果显示,除2组和3组、3组和4组外,P＜ 0.05差异有统计学意义.采用方差分析比较各组血清CRP的浓度F=84.635,P＜0.05,即各组血清CRP的浓度均数不全相等,两两比较结果显示P值均小于0.05,且各组CRP的含量随着可替宁浓度的增高而增高.结论 体内的CRP增高,说明烟草暴露可以引起机体的炎症反应;体内8-OHdG和HOGG1水平增高,说明烟草暴露可以引起机体氧化损伤.
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围孕期持续低剂量暴露PBDE-209对胎鼠心脏毒性影响
目的 针对环境污染中十溴联苯醚(PBDE-209)对母婴健康存在潜在危害日益受到重视,研究经口胃灌十溴联苯醚(PBDE-209)对胎鼠心脏毒性的影响.方法 对母代孕期前后及哺乳期持续高剂量胃灌十溴联苯醚(PBDE-209)后,观察其胎鼠心脏指数及miR-1、miR-126在心脏上表达的变化.结果 实验组出生体重及数目,心脏指数与对照组相比有变化.实验组胎鼠在出生1～2、3、5和6周时,miR-1和miR-126表达量与对照组比较,均有下降,且差异有统计学意义(P＜0.01).结论 围孕期持续暴露高剂量PBDE-209后,对胎鼠心脏发育存在毒性影响.
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免疫增强型肠内和肠外营养对肝癌大鼠顺铂初期化疗毒性影响效果
目的 探讨免疫增强型肠内和肠外营养对肝癌大鼠顺铂初期化疗毒性的影响.方法 将成功建立肝癌大鼠模型并实施顺铂化疗的150只大鼠,按照随机数字表分为对照组、肠内营养(Enteral nutrition,EN)组和肠外营养(Parenteral nutrition,PN)组各50只,比较3组大鼠术前和术后的营养状态指标:血红蛋白(Hb)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)水平,炎症因子指标:肿瘤坏死因子-α(TN F-α)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、C反应蛋白(CRP)和丙二醛(MDA)表达水平,免疫指标:IgA、IgM、IgG、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK细胞水平,以及肾毒性指标:血尿素氮(Bun)、血肌酐(Cr)、尿β2-微球蛋白(β2-MG)、麻肌酐清除率(Ccr)和血清白蛋白(Alb)水平.采用Wetsern blot法检测大鼠化疗后肝癌细胞中β-连环蛋白(β-catenin)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)以及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)蛋白表达水平.Pearson相关分析和Logistic回归模型用于分析肝癌大鼠经EN和PN后对顺铂化疗毒性的影响.结果 与化疗前相比,对照顺铂化疗后大鼠的Hb、TC、TG、LDL、TNF-α、MMP-9、CRP、MDA、IgA、IgM、IgG、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞水平和Cr明显降低(P＜0.05),而Bun、Cr、β2-MG、Alb和CD8+水平升高(P＜0.05).与对照组化疗后相比,EN组和PN组大鼠的营养情况、免疫水平升高,而炎症因子、肝癌细胞蛋白表达和毒性水平降低,差异有统计学意义(P＜0.05).Pearson相关分析显示,毒性指标Bun、Cr、β2-MG和Alb水平与EN和PN呈现负相关,而Cr呈现正相关(P＜0.05).无序多分类Logistic回归分析显示,与对照组相比,EN和PN均能对大鼠顺铂化疗后毒性水平产生影响(P＜0.05).结论 使用EN和PN有利于提高肝癌大鼠顺铂初期化疗后的营养情况和免疫水平,降低血清炎症因子,并对肝癌大鼠化疗后的毒性水平产生影响.
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大豆异黄酮对围绝经期和绝经后妇女安全性的Meta分析
目的 通过Meta分析,综合相关文献系统评价大豆异黄酮对围绝经期和绝经后妇女的安全性,为临床合理用药提供循证医学证据.方法 检索Pubmed、Science Direct和Google学术数据库,全面搜集关于大豆异黄酮用于围绝经期和绝经后妇女的所有文献,制定纳入标准,剔除不符合要求的文献.根据Cochrane手册推荐使用的Cochrane风险偏倚评估工具对纳入的文献进行质量评价,利用RevMan5.3统计软件对纳入的文献数据进行Meta分析.结果 检索到129篇文献,终纳入34篇文献,试验组病例数2 133例,对照组病例数1 740例.Meta分析结果显示:应用大豆异黄酮试验组出现不良反应数为1 090,应用安慰剂对照组出现不良反应数为1 017,合并的OR值统计学检验结果P＞0.05(P=0.40),差异无统计学意义.不良反应分类中绝经后出血、乳房触痛、神经系统症状和心脏不适的统计学检验结果P＞ 0.05,差异无统计学意义;胃肠道反应的统计学检验结果P＜0.01,差异有统计学意义.以摄人大豆异黄酮时间6个月为界限对各不良反应做亚组分析,各亚组分析中,只有摄入时间大于6个月时胃肠道反应的统计学检验结果P ＜0.00001,差异有统计学意义.结论 大豆异黄酮用于围绝经期和绝经后妇女具有良好的安全性,不增加绝经后出血、乳房触痛、神经系统症状以及心脏不适的不良反应,仅在摄入时间超过6个月时存在一定的胃肠道反应.
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基于U251细胞的急性毒性体外检测方法
目的 建立基于人神经胶质瘤细胞系U251细胞的急性毒性体外检测方法,初步评估其预测化学品急性毒性的能力.方法 体外培养U251细胞,对11种已知急性毒性的化学物质进行中性红摄取试验,获得不同浓度受试物与细胞共孵育24、48和72 h的细胞毒性(IC50)与急性毒性(LD50)的关系,并与Registry Cytotoxicity(RC)模型曲线进行比较;对21种化学品进行中性红摄取试验,根据RC模型预测急性毒性LD50值,并对其进行急性毒性分级,将分级结果与体内急性经口毒性试验分级结果进行比较.结果 与U251细胞共孵育24、48和72 h的细胞毒性IC50与相应的急性毒性LD50存在相关性(R242h =0.857,R482h=0.895,R722h=0.929;P＜0.05),且结果回归模型在RC模型可接受区间内,本试验体系可应用RC模型预测急性毒性;21种化学品的急性毒性LD50预测值与体内急性毒性LD50值进行比较,分级一致率分别为76.2％ (24 h,16/21)、66.7％ (48 h,14/21)和71.4％ (72 h,15/21).结论 在本试验体系下,U251细胞中性红摄取试验能够较好的预测化学品急性毒性.
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黄芪总苷对氯化镉染毒大鼠肝肾损伤的保护作用
目的 研究黄芪总苷对氯化镉染毒大鼠肝、肾损伤的保护作用.方法 36只Wistar大鼠随机均分为3组.染毒组和干预组均腹腔注射0.1％氯化镉,每周5次,共5周,染毒的同时干预组给予黄芪总苷(20 mg/kg·bw·d)灌胃治疗,1次/d,连续5周,末次给药24 h后股动脉采血处死大鼠,测定大鼠肝、肾组织的镉含量、SOD活性、LDH活性和MDA含量,观察肝、肾组织的Bcl-2和Bax的蛋白表达,测定大鼠肝组织AST活性、ALT和IL-2含量和TGF-β1的含量,测定大鼠肾组织GSH-Px活性.结果 与空白组比较,染毒组肝肾组织镉含量、MDA含量、LDH活性、Bax蛋白表达均明显升高,SOD活性、Bcl-2蛋白表达明显下降(P＜0.05).同时,染毒组肝组织AST活性、ALT活性、TGF-β1含量均明显升高,肝组织IL-2含量和肾组织GSH-Px的活性下降,差异有统计学意义(P＜0.05).与染毒组比较,干预组大鼠肝肾组织、TGF-β1含量、MDA含量、LDH活性、Bax蛋白表达均明显降低,SOD活性、Bcl-2蛋白表达明显升高(P＜0.05).同时,干预组大鼠肝组织AST活性、ALT活性、TGF-β1含量均明显降低,镉含量肾组织GSH-Px的活性明显增强,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 黄芪总苷对镉所致大鼠的肝肾损伤具有保护作用,其机制可能与黄芪总苷抑制镉染毒大鼠体内氧化应激反应、调控酶活性和细胞周期蛋白有关.
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喜树碱(CPT)诱导前列腺癌PC-3细胞凋亡及其机制的研究
目的 测定不同浓度的喜树碱(CPT)对前列腺癌PC-3细胞的促凋亡作用,并进一步探讨其促凋亡机制.方法 人前列腺癌PC-3细胞,加入不同浓度的CPT(10 ～ 100 μmol/L),继续培养24 h.采用形态学观察及MTT方法检测细胞增殖,流式细胞仪测细胞早期凋亡率.Western blot法检测凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax、Cleaved Caspase-3和PARP的表达.结果 形态学观察及MTT试验显示,不同浓度的CPT可导致PC-3细胞形态改变,并对其生长有明显抑制作用,具有剂量依赖性,其IC50为23.25 μmol/L;细胞凋亡检测表明不同浓度的CPT可使早期凋亡比率增加.Western blot结果显示,不同浓度CPT可使PC-3细胞Bcl-2蛋白表达降低,而Bax和Cleaved Caspase-3蛋白,89-kDa PRPP蛋白表达增加且呈剂量依赖性.结论 CPT可以诱导PC-3细胞凋亡,其作用机制可能为激活Caspase依赖途径,并活化其作用底物PARP来实现.
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二甲基甲酰胺短期重复染毒对雄性小鼠肝脏的影响
目的 研究二甲基甲酰胺(DMF)短期重复染毒对雄性小鼠肝损伤的特点,为今后开展DMF慢性毒性研究提供实验依据.方法 SPF级健康成年雄性C57BL/6小鼠100只,随机分成空白对照组和染毒组(150 mg/kg·bw),每组50只.分别于染毒1、3、7、14和28 d5个时间点处死10只对照组和10只染毒组动物.采尾静脉血检测血常规指标,摘眼球取血检测血生化指标和生物标志物N-甲基氨基甲酰加合物(NMHb)的含量.解剖取肝,记录肝重,计算脏器系数,苏木素-伊红(HE)染色进行肝组织病理学检查.结果 与对照组相比,DMF连续染毒可抑制小鼠体重增长,1、3、14和28 d肝脏系数明显增大(P＜0.05).28 d白细胞计数明显升高(P＜0.05).14和28 d丙氨酸转氨酶(ALT)含量明显升高(P＜0.05),7和28 d天冬氨酸转氨酶(AST)含量升高(P＜0.05).肝病理切片显示,染毒组出现不同程度的肝细胞水样变,局灶性细胞坏死伴有炎细胞浸润,严重程度随染毒时间延长逐渐加重.染毒28 d出现严重细胞水肿,肝小叶结构破坏,细胞核固缩或溶解.NMHb含量随染毒时间逐渐升高,对照组未检出.结论 DMF短期重复染毒可导致小鼠生长缓慢,肝损伤特点主要表现为肝肿大,从第7天开始,血清转氨酶明显升高,染毒前期(3 d)病理表现为肝细胞轻度水肿伴炎细胞浸润,后期主要以严重肝细胞水样变性为主,肝小叶结构受损,损伤程度随染毒时间逐渐加重.
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巴豆醛对小鼠气管短路电流的影响及相关机制研究
目的 探讨巴豆醛对小鼠气管上皮及原代培养单层气管上皮细胞短路电流的影响及其与PKG2之间的关系,明确巴豆醛在呼吸系统液体转运中可能的作用机制.方法 应用尤斯灌流装置记录小鼠气管上皮及原代培养单层气管上皮细胞短路电流,采用Elisa实验明确巴豆醛对ENaC活性的影响.结果 巴豆醛能够抑制小鼠气管上皮和原代培养的单层气管上皮细胞的阿米洛利敏感性短路电流,而此阿米洛利敏感性肺液清除主要是由ENaC介导的液体转运.Elisa实验进一步明确了巴豆醛通过抑制PKG2而参与ENaC活性的调控作用.结论 巴豆醛可能通过抑制呼吸系统ENaC的功能,阻碍Na+的重吸收,通过抑制PKG2而参与ENaC活性的调控作用,进而诱导产生肺水肿或急性呼吸窘迫综合征.
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临床前药物安全性评价研究中的毒代动力学
1 毒代动力学的历史和含义临床前药物安全性评价研究中的毒代动力学(Toxicokinetics,TK)研究受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间,预测受试物在人体暴露时的潜在风险,是非临床毒性试验的重要研究内容之一[1].药物TK是一门较新的学科,人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)首次提出TK研究的指导原则(ICH,S3,a、b部分)[24].国内药物TK研究起步更晚,2004年修订的指导原则中才首次提出药物TK的相关内容[5],并鼓励创新药物进行TK研究,相关的技术性指导文件主要参照ICH关于TK的相关内容.2014年我国颁布了《药物毒代动力学研究技术指导原则》.在新颁布的TK指导原则中,鼓励扩大开展TK研究的药物范围,而不仅限于创新药物,并将伴随TK从长期毒性试验推荐扩展至单次/重复给药毒性试验、遗传/生殖毒性试验和致癌性试验,可见TK在整个药物安全性评价体系中的地位大大提升,已成为药物安全性评价一个及其重要的组成部分[6-9].
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磷酸三(1,3-二氯异丙基)酯的毒性研究进展
近年来,溴代阻燃剂因其毒性作用在世界范围内逐步禁用,作为替代品的有机磷酸酯阻燃剂(organophosphate flame retardants,OPFRs)的使用量迅速增加.磷酸三(1,3-二氯异丙基)酯[tris(1,3-dichloro-2-propyl)phosphate,TDCPP]作为一种被广泛使用的有机磷阻燃剂,在室内环境及水体中的暴露量迅速增加,对人体可能产生的健康危害成为研究热点.本文综述了TDCPP内分泌毒性、神经发育毒性和其他毒性作用的研究进展,为未来的毒性机制研究提供参考依据.
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中药注射剂过敏类反应研究新思路
中药注射剂(traditional chinese medicine injection,TCMI)引发的药物不良反应是限制其使用的重要因素,据统计,被列入中国国家基本药物目录(2004版)中的33种TCMI均有临床不良反应事件发生,其中过敏反应占75％,具体表现为皮肤瘙痒,各种过敏性皮疹,粘膜水肿等,且具有不良反应发生时间较早,累及多器官,涉及多品种的特点[1].
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银杏内酯B粉针剂大鼠生育力及胚胎-胎仔发育毒性研究
银杏内酯B(GB)为银杏叶中提取分离的萜类化合物,使用广泛、药效显著,广泛用于治疗心脑血管疾病,部分药厂生产的银杏内酯注射液已经应用于临床,预防和治疗动脉粥样硬化以及缺血性中风、脑梗死[1].GB注射液具有活血化瘀、修复损伤内皮细胞及促进脑神经细胞生长与分化的作用,实验结果为GB在神经损伤修复治疗中的应用提供了一定的理论依据[2-4].
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当归提取物安全性毒理学评价
当归作为伞形科植物当归Angelicae sinensis(Oliv.) Diels的干燥根可入药[1],是甘肃省道地药材,尤以岷县产量多质量好[2].味甘、辛,性温.具有补血活血、调经止痛和润燥滑肠等功效[3-4].当归不仅有药用价值,还可煲汤、炖肉及泡酒,有很大的食用价值,本文根据《食品安全性毒理学评价程序和方法》(GB15193)对当归提取物进行安全性评价,为当归提取物的药食两用提供毒理学依据[5].
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2005 | 01 02 03 04 |
| 2004 | 01 02 03 04 |
| 2003 | 01 02 03 04 |
| 2002 | 01 02 03 04 |
| 2001 | 01 02 03 04 z1 |
| 2000 | 01 02 03 04 |
| 1999 | 01 02 03 04 |
