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毒理学

毒理学杂志

Journal of Toxicology 독리학잡지

北大核心期刊
  • 主管单位: 卫生毒理学杂志
  • 主办单位: 北京市卫生局
  • 影响因子: 0.50
  • 审稿时间: 1-3个月
  • 国际刊号: 11-5263/R
  • 国内刊号: 赵超英
  • 发行周期: 双月刊
  • 邮发: dulixuezz@163.com
  • 曾用名: 卫生毒理学杂志
  • 创刊时间: 1987
  • 语言: 英文
  • 编辑单位: 北京市预防医学研究中心 北京大学医学部公共卫生学院
  • 出版地区: 北京
  • 主编: 《毒理学杂志》编辑委员会
  • 类 别: 预防医学与卫生学
期刊荣誉:
  • 金银花菌子实体对小鼠免疫功能调节作用的实验研究

    作者:卢连华;郭婕;颜燕;谢玮;杨非;姚文环;范轶欧

    目的 探讨金银花菌子实体对ICR正常小鼠的免疫调节作用.方法 240只ICR小鼠随机分为4组,每组60只,设置溶剂对照组,低、中和高剂量组(1.25、2.50和7.50 ml/kg·bw).灌胃金银花菌子实体提取液30 d后,通过测定小鼠T淋巴细胞转化能力、迟发型变态反应、抗体生成细胞、血清溶血素、巨噬细胞吞噬活性及NK细胞活性来评价金银花菌子实体对免疫功能的影响.结果 金银花菌子实体各剂量组能明显增强小鼠迟发型变态反应,中高剂量组抗体生成细胞数和巨噬细胞吞噬活性,高剂量组提高T淋巴细胞转化能力和NK细胞活性.结论 金银花菌子实体能增强ICR小鼠的免疫功能.

  • 纳米二氧化硅对16HBE细胞存活率及SOD1表达的影响

    作者:龚春梅;周继昌;莫俊銮;梁雄顺;徐远飞;唐春莲;刘小立;庄志雄

    目的 探讨纳米二氧化硅(nano-SiO2)对人支气管上皮细胞(16HBE细胞)存活率和超氧化物歧化酶1(Superoxide Dismutase 1,SOD1)表达的影响.方法 以质量浓度为0~100 mg/L nano-SiO2处理16HBE细胞24 h,以CCK-8法检测细胞存活率,筛选合适的后续实验处理剂量.将16HBE细胞分为6组:溶剂对照组(予等体积溶剂处理)、微米SiO2对照组(予质量浓度为20 mg/L微米SiO2处理),5、10和20 mg/L nano-SiO2组(予相应终质量浓度的nano-SiO2处理),姜黄素组(先予终浓度为10 μmol/L的姜黄素处理2h,再予终质量浓度为20 mg/L的nano-SiO2处理).各组细胞经处理后,分别于培养4、12和24 h时间点收获细胞.采用荧光实时定量聚合酶链式反应检测细胞中SOD1 mRNA的相对表达水平,以蛋白免疫印迹法检测SOD1蛋白的相对表达水平.结果 随着nano-SiO2处理剂量的增加,细胞存活率下降,呈剂量-效应关系,有统计学意义(P<0.01).在12和24 h时间点,nano-SiO2刺激后,16HBE细胞的SOD1的mRNA和蛋白相对表达水平均出现剂量依赖性下降(P<0.01);与同时间点溶剂对照组比较,10和20 mg/L nano-SiO2组16HBE细胞的在上述2个时间点的SOD1 mRNA和蛋白相对表达水平均下降,差异有统计学意义(P<0.05).在4、12和24 h时间点,20 mg/L nano-SiO2组16HBE细胞的SOD1 mRNA和蛋白相对表达水平均低于同时间点的微米SiO2对照组(P<0.05),姜黄素组16HBE细胞的上述2个指标均高于20 mg/L nano-SiO2组(P<0.05).结论 nano-SiO2刺激可导致16HBE细胞存活率下降并呈剂量依赖性;SOD1表达的下调可能是nano-SiO2致16HBE增殖抑制的机制之一.姜黄素对nano-SiO2诱导16HBE细胞损伤具有一定的保护作用.

  • 硫代乙酰胺引起兔肝纤维化及肾毒性作用的研究

    作者:王越;姚叶涛;杨亚洋;张婷;骆丰;任军;许健

    目的 探究硫代乙酰胺不同注入途径、不同剂量引起新西兰大白兔肝纤维化及肾毒性的作用机制.方法 15只新西兰大白兔随机分成空白对照组,腹腔注射高和低剂量组,耳缘静脉注射高和低剂量组.硫代乙酰胺干预20周处死试验阶段动物,制备肝、肾病理组织切片,苏木素-伊红(HE)染色观察肝肾组织结构病理改变;Western blot检测肝肾组织细胞凋亡相关蛋白Casepase3、Bax、Bcl-2表达水平的变化;免疫组化检测NF-κB表达水平的变化.结果 病理组织切片结果显示,2种注入途径均可导致新西兰大白兔肝细胞肿胀、纤维化形成,且都引起肾上皮细胞肿胀、出血等病理损伤,但无明显纤维化病变;Western blot结果显示2种注入途径均可使肝肾组织细胞凋亡相关蛋白Casepase3和Bax表达上调,Bcl-2表达下降,且呈现剂量依赖性;免疫组化结果表明两种注入途径NF-κB在肝肾组织的表达均随剂量增加表达上调.结论 硫代乙酰胺可引起兔肝纤维化合并肾损伤毒性,可能与其诱导细胞凋亡有关.

  • 定量全身放射自显影技术(QWBA)在大鼠组织分布研究中的应用

    作者:孙杰;郑钊铖;石劲敏;刘萍;胡玥;唐黎明

    目的 利用定量全身放射自显影技术(QWBA)对14C尿素在大鼠体内组织分布进行研究.方法 Wistar雌性大鼠5只、每只灌胃给予10 μCi/ml14C尿素溶液3 ml后,分别于0.5、1、3、4和5.5h后处死,使用大型冷冻切片机对其进行整体冷冻切片,测定其冷冻切片各组织放射性强度.结果 14C尿素在大鼠体内分布广泛,在心脏、肝、肺、肠、胃和肾等主要器官以及皮肤、肌肉、脑组织中均有分布,并迅速代谢后排出体外,5.5h后大鼠体内尿素已消失殆尽.利用图像灰度值进行相对定量,尿素在大鼠体内主要分布器官为胃、肾和肠.结论 利用QWBA技术对组织分布进行研究,以图像形式表达标记物分布,定位准确、灵敏度高,可以快速直观得到药物在体内的分布情况,为明确药物毒性靶器官提供有力的证据,将是一项今后国内开展新药研究新的手段.

  • 慢性毒性和致癌试验SD大鼠病理组织学数据现状分析

    作者:伍津;宋向荣;蔡婷峰;赵娜;黄曼琪;马超亚;梁旻炜

    目的 分析慢性毒性和致癌性试验空白对照组SD大鼠各脏器自发性病变的发生情况.方法 选取3个慢性毒性和致癌试验(染毒104周)的空白对照组大鼠420只,雌雄各半,取各脏器进行病理组织学检查,由3位病理诊断医师进行诊断.结果 28个受检脏器共检出71种病变,合计3854例,发生病变例数高的脏器分别为肝、肾、肾上腺、肺、甲状腺和心脏;未检出自发性病变的脏器为小脑、甲状旁腺、唾液腺、食管、胃、空肠、回肠、结肠、盲肠、直肠、肌肉、坐骨神经、眼球和皮肤等14种.常见的病变依次为肝脂肪变性(57.22%)、脾髓外造血(38.99%)、肾上腺色素沉着(34.68%)、肾炎细胞浸润(27.34%)和甲状腺C细胞增生(25.31%).对病变进行分类汇总,发现色素沉着占总病变的9.6%,钙化/矿化占4.8%,炎症细胞浸润占5.5%,炎症占3.6%,变性类病变占16.3%,增生性病变占10,1%,其他病变占35.0%.结论 慢性毒性和致癌试验中SD大鼠病变种类繁多,发生率不一,本文的数据现状分析可为解释毒理试验中相关病变提供参考.

  • 氯唑沙宗在C57BL/6小鼠体内的代谢及药代动力学参数研究

    作者:吴智君;管明月;赵文锦;韩合敬;王倩;郑敏;张蔓;王磊;程娟

    目的 通过氯唑沙宗(CZX)经口灌胃C57BL/6雄性小鼠,确定血浆中CZX和代谢产物6-羟基-氯唑沙宗(6-OH-CZX)的浓度-时间曲线,计算药代动力学参数,并与文献报道的CZX药代动力学参数进行比较和讨论.方法 72只SPF级C57BL/6雄性小鼠,随机分成20和200 mg/kg·bw 2个剂量组,经口灌胃给药.在灌胃前和灌胃后2、5、10、15、20和30 min,1、2和4h分别取4只小鼠采血,通过高效液相-串联质谱测定血清中的CZX和6-OH-CZX浓度,并利用DAS 2.0软件计算药代动力学数据.结果 20 mg/kg·bw CZX组小鼠灌胃后30 min,CZX和6-OH-CZX在血浆中均达到高浓度,分别为57.61和1.84 nmol/ml.200 mg/kg·bw CZX组小鼠灌胃后10和15 min,CZX和6-OH-CZX血浆中的浓度分别达到高峰,为332.56和5.96 nmol/ml.药代动力学参数结果表明,20和200 mg/kg·bw剂量组的CZX半衰期t1/2分别为63.11和53.80 min.200 mg/kg·bw剂量组的CZX和6-OH-CZX的浓度-时间曲线下面积(AUC)分别为20 mg/kg· bw剂量组AUC的3.71和2.91倍.结论 C57BL/6小鼠在经口灌胃CZX的剂量为20 ~ 200 mg/kg·bw时,可以选择检测灌胃后5~ 20 min内血浆CZX和6-OH-CZX的浓度,以便在进行同一种属小鼠的CYP2E1酶活性相关研究中,达到较好的对比效果.

  • 基于3D表皮模型雾霾和烟花集中燃放天气细颗粒物对皮肤刺激性的影响及方法比较

    作者:聂燕敏;张楠;齐丽娟;陶晶;王心宇;尤育洲;宁钧宇;李国君;高珊

    目的 采用3D表皮模型及传统动物实验,观察不同天气下细颗粒物对皮肤刺激性的影响,并进行方法学探讨.方法 分别收集雾霾天气、烟花集中燃放天气(春节)及晴好天气下细颗粒物,超声水浴提取;通过MTT法测定人角质形成细胞在不同天气细颗粒物作用下细胞存活率的影响;应用Time-to-Toxicity(ET50)方法研究细颗粒物对3D表皮模型的刺激性;同时应用传统的急性皮肤刺激性试验检测方法对3种天气下细颗粒物进行检测,并将两者结果进行比对.结果 PM2.5染毒浓度为12.50%时,雾霾组PM2.5样本作用于人角质形成细胞24 h后细胞存活率明显下降,与对照组相比,差异有统计学意义(P<0.05);与晴天组相比,差异有统计学意义(P<0.05).春节组PM2.5样本作用于3D表皮模型16h后细胞存活率明显下降,与对照组相比,差异有统计学意义(P<0.05);雾霾组、春节组PM2.5样本作用于3D表皮模型24 h后细胞存活率明显下降,与对照组相比,差异有统计学意义(P<0.05).晴天组、雾霾组和春节组ET50均大于24 h,结果判定为无刺激性.传统的皮肤刺激试验结果显示,晴天组、雾霾组和春节组细颗粒物对家兔急性皮肤刺激性试验积分均值为0,结果判定为无刺激性.结论 雾霾天气及烟花集中燃放天气下细颗粒物具有更强的皮肤刺激性反应;与传统动物试验相比,应用3D表皮模型检测细颗粒物皮肤刺激性,两者试验结论一致,3D表皮模型检测可大大减少试验样本用量,减少实验动物用量,符合动物伦理3R原则.

  • 运动对纳米二氧化硅染毒大鼠肝肾组织毒作用的研究

    作者:孙湖泊;陆敏;刘娜;侯悦;于永波;黄沛力

    目的 研究运动强度对纳米SiO2染毒大鼠的肝肾毒性的影响.方法 透射电子显微镜下观察颗粒在高纯水中的形状和分散性,用动态散射光粒度分析仪测量纳米SiO2颗粒水合粒径的大小.采用非暴露式气管滴注法构建大鼠纳米SiO2染毒模型,给药剂量为10 mg/kg·bw,同时给予游泳干预,隔日给药,共给药15次.于后一次运动24 h后取出肝和肾.光学显微镜下观察肝肾组织病理学改变.对肝肾组织氧化损伤进行检测:氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA).对肝肾组织中羟脯氨酸含量进行检测.采用Masson染色对组织胶原纤维进行特染.以P-smad2/3作为TGF-β1/Smad通路活化的标志,通过免疫组织化学染色法检测TGF-β1、Smad2、Smad3、p-Smad2/3在动物肝肾的表达情况.结果 随着运动强度的增大,肾中MDA含量增高,但差异无统计学意义(P>0.05),GSH-Px活力减少,低强度运动组与阴性对照组和阳性对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.05);肝脏中SOD含量减少,高强度运动组与阴性对照组和阳性对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.05);肝中羟脯氨酸含量减少,且高强度运动组与阴性对照组和阳性对照组相比差异均有统计学意义(P<0.05).Masson染色显示各运动组较阳性对照组胶原纤维增多.免疫组化结果显示,各运动组大鼠肝中Smad3均高于阴性对照组(P<0.05),并呈现与运动强度呈正相关性.各运动组大鼠肾中Smad2和Smad3均低于阴性对照组(P<0.05),且Smad2随运动强度增加而降低.结论 运动强度增加会加重纳米SiO,对小鼠的肝肾毒性.

  • IL-10对HepG2细胞生长增殖的影响

    作者:叶园;张宁;殷伟丽;童章隆;李妍

    目的 初步探讨不同浓度的白细胞介素-10(Interleukin-10,IL-10)对肝癌细胞HepG2生长及增殖的影响作用.方法 体外常规培养HepG2细胞,以0~ 30 ng/ml IL-10分别作用24 h,四唑盐比色法(MTT法)观察不同浓度的IL-10对HepG2细胞生长增殖的影响,酶标仪检测各组吸光度值.倒置显微镜下观察各组细胞数量及形态变化.结果 与对照组(0剂量组)相比,5~15 ng/ml IL-10作用于HepG2细胞24 h,细胞的增殖水平无明显改变;20 ~ 30 ng/mlIL-10作用于HepG2细胞24 h,细胞的生长增殖能力明显增加(P<0.05);且细胞的增殖能力随着IL-10浓度的升高不断增强,具有剂量依赖关系.结论 一定浓度的IL-10对HepG2细胞的生长增殖具有明显的促进作用.

  • 木棉花对大鼠致畸实验研究

    作者:冯丁山;林卫华;黄业宇;吴爱琴;王湛;苏林梁

    目的 为了判定服用木棉花对人体的母体毒性、胚胎毒性和致畸性,确定木棉花对试验动物的食用安全性及其对人的安全食用量;为后续将其做为新资源食品进行开发和利用提供毒理学安全性的依据.方法 采用食品安全国家标准中的致畸试验方法,将木棉花样品按3 300、6 600和13 300 mg/kg·bw的剂量分为3组,采用灌胃的方式给药,溶媒对照组用等量纯水灌胃;阳性对照组腹腔注射环磷酰胺8 mg/kg.妊娠第20天处死孕鼠,解剖并检测记录着床数、黄体数、吸收胎、早死胎、晚死胎和活胎数子宫连胎重,计算孕鼠体重增重、体重净增重,检查胎鼠外观、内脏和骨骼的畸形情况.结果 木棉花各剂量组对SD孕鼠母体未见明显毒性、对胎鼠未见明显胚胎毒性和致畸性.结论 在本实验研究剂量范围内,木棉花样品未见致畸作用,NOAEL为13 300 mg/kg·bw.

  • 替考拉宁致大鼠急性肾损伤及氧化应激机制的研究

    作者:赵阳昱;谢永忠;赵营莉;方兴;方卉;夏泉

    目的 研究不同剂量替考拉宁(TEC)对大鼠的急性肾损伤程度及肾损伤与氧化应激的关系.方法 SD大鼠32只随机分为4组(n=8),TEC 100、200和400 mg/kg组和对照组,TEC 100、200和400 mg/kg组分别日腹腔注射100、200和400 mg/kg· bw的TEC,对照组每日腹腔注射生理盐水,连续7d.用化学发光法检测血清尿素氮(BUN)及肌酐(Scr)水平,比色法测定肾脏组织中谷胱甘肽(GSH)及硫代巴比妥酸法测定丙二醛(MDA)浓度,黄嘌呤氧化酶法检测超氧化物歧化酶(SOD)活性,苏木素-伊红(HE)染色观察肾组织病理学变化,免疫组化分析核因子E2相关因子(Nrf2)的表达情况.结果 与对照组相比较,TEC 400 mg/kg组大鼠血浆BUN、Scr浓度明显升高(P<0.01),肾组织GSH、MDA浓度明显升高(P<0.01),SOD活性明显降低(P<0.01),肾组织Nrf2表达上调.结论 TEC可诱导大鼠急性肾功能损伤,且可能是通过氧化应激途径所导致.

  • 钙对母鼠氟暴露致仔鼠自主性活动和学习记忆的影响

    作者:于秋丽;邵丹丹;汪晓宇;年未未;欧阳玮;章子贵

    目的 探讨饲料钙对母鼠氟暴露致仔鼠自主性活动和学习记忆的影响.方法 选用健康初断乳SD雌性大鼠75只,雄性25只,雌鼠随机分为对照组、高氟组、低钙组、低钙高氟组和高钙高氟组,饲养3个月后,雌雄鼠合笼交配产仔鼠,取14及28日龄仔鼠进行开场行为和Morris水迷宫实验.结果 开场行为观测结果表明,与对比组相比,各日龄高氟组与高氟低钙组焦虑感增强,兴奋性或自发性活动能力下降,差异有统计学意义(P <0.05或P<0.01);水迷宫学习记忆观测结果显示,与对照组相比,各日龄高氟组与高氟低钙组学习记忆下降,差异有统计学意义(P <0.05或P<0.01);低钙组与高氟高钙组学习记忆改善有所改善.结论 高钙饲料能明显改善母鼠氟暴露致仔鼠学习记忆的损伤,母鼠氟暴露致子代学习记忆损伤有性别差异,雌性仔鼠的损伤大于雄性仔鼠.

  • 二氯乙酸对人尿路上皮细胞膀胱癌相关基因甲基化、转录和蛋白表达的影响

    作者:齐慧颖;郭新彪

    目的 探讨二氯乙酸对人尿路上皮SV-HUC-1细胞膀胱癌相关癌基因c-myc和抑癌基因APC、SFRP1、SFRP5甲基化、转录水平以及蛋白表达量的影响,为阐明其毒性机制提供科学依据.方法 采用CCK-8法检测二氯乙酸对SV-HUC-1细胞的细胞毒性,确定不显著影响细胞存活率的浓度及处理时间.以1和2 mmol/L浓度二氯乙酸分别对SV-HUC-1细胞染毒24、48和72 h,采用甲基化特异性PCR(MSP)和real-time PCR对细胞中c-myc、APC、SFRP1和SFRP5基因的甲基化状态和mRNA表达量进行检测.以2 mmol/L浓度二氯乙酸对SV-HUC-1细胞染毒72 h,采用Western blot 对c-myc蛋白进行蛋白表达量检测.结果 二氯乙酸可使SV-HUC-1细胞中c-myc基因非甲基化程度升高,mRNA和蛋白表达量上升;可使APC、SFRP1和SFRP5基因甲基化程度升高,mRNA表达量下降.结论 二氯乙酸可影响SV-HUC-1细胞癌基因c-myc和抑癌基因APC、SFRP1、SFRP5的甲基化和表达,提示其可能有一定的表观遗传毒性.

  • BMH-21诱导人肝癌BEL-7402细胞凋亡的研究

    作者:徐路;梁旗灿;张岳培;孙伟;冯静;于洋;刘师兵;刘维民;徐冶

    目的 探讨核仁应激对人肝癌BEL-7402细胞的凋亡诱导作用.方法 以人肝癌BEL-7402细胞为研究对象,依据给药剂量实验分为4组:对照组(0μmol/L),1、2和4μmol/L组.MTT检测BEL-7402细胞生存率,共聚焦显微镜观察核仁应激标志蛋白变化,流式细胞仪检测细胞凋亡率,蛋白印迹检测凋亡相关蛋白表达.结果 MTT结果表明BMH-21对BEL-7402细胞生长抑制作用呈剂量依赖性,共聚焦显微镜观察发现BMH-21诱导BEL-7402细胞核仁应激标志蛋白发生变化,流式细胞仪检测结果表明BMH-21以剂量依赖性的方式诱导细胞凋亡,蛋白印迹结果显示凋亡相关蛋白表达明显增加(P<0.05).结论 BMH-21诱导人肝癌BEL-7402细胞核仁应激,导致细胞凋亡的发生.

  • 敌草快毒理学研究进展

    作者:吴煜峥;菅向东;王文君;张忠臣;于玲家;李秀芹

    敌草快(1,1'-亚乙基-2,2'-联吡啶二溴盐)是一种作用迅速的非选择接触除草剂和植物脱水剂,与广泛应用的百草枯(1-1-二甲基-4-4-联吡啶阳离子盐)属于同一类.近年来,百草枯水剂被禁止在国内销售,敌草快在国内除草剂市场随之销售量剧增,敌草快中毒的病例报告相应明显增加.敌草快中毒多见于发展中国家的农村,目前国内尚缺乏发病率的统计数据.敌草快中毒的大多数患者死于并发症,如消化道并发症(腹胀、组织脱水、胃肠道粘膜损伤、麻痹性肠梗阻、低血容量性休克等)、心脑血管并发症(脑干出血和梗塞、左心室乳头肌梗塞)和肾小管严重损伤等多个器官衰竭,涉及循环和呼吸系统[1].现将敌草快的毒理学研究进展综述如下.

  • 毒理学数据质量评价体系的研究进展

    作者:吴俊;俞萍;吕中明;宋雁;卞倩;刘兆平

    风险评估是指暴露于风险源时,对人体健康和环境产生不良效果的事件发生可能性的评估,其目的是为了评价潜在风险,风险评估包括危害识别、危害特征描述、暴露评估和风险特征描述4个步骤.风险评估人员做出正确决策的基础来源于高质量的毒理学数据,毒理学数据在风险评估整个过程尤其在危害识别、危害特征描述2个环节中起着重要作用,在风险管理和毒作用预测中也扮演重要角色.

  • 复方葛参胶囊的安全毒理学评价

    作者:张洋婷;于海涛;徐斌

    葛根为豆科植物野葛或甘葛藤的干燥根,它既是我国传统中药材,也是食物,始载于《神农本草经》,具有解肌退热、生津止渴及生阳止泻的功效[1].葛根含有多种有效成分,如黄酮、内酯、萜类、多糖和氨基酸等[2].其主要活性成分是异黄酮类物质,如葛根素、大豆苷及其苷元等[3-4].研究表明,葛根异黄酮类物质能扩张冠状动脉,抗心肌缺血,抗动脉粥样硬化,降血压、降血糖、降血脂,清除自由基、抗氧化、抗衰老作用[5-8].人参是我国滋补类名贵中药材,已有数千年的历史.

  • 参枣催眠片的毒理学安全性评价

    作者:宋昕恬;孟令仪;张晶莹;高峰;隋自洁;孙兰;王琳

    参枣催眠片是2018年吉林省医药健康产业发展专项.以吉林省长白山道地药材人参总皂苷、酸枣仁提取物为基源,辅以五味子和刺五加提取物经科学组方,针对广大睡眠功能障碍人群开发的一款具有改善睡眠功能的双剂型保健食品.吉林省长白山有着丰富的植物资源,如人参、五味子、刺五加等.人参皂甙是我国传统的滋补养生名贵药材人参的主要功效成分,大量试验证明人参皂甙有双向调节中枢神经的功能,这与皂苷含有的不同组分有关.

毒理学分期目录
期数
2018 01 02 03 04 05
2017 01 02 03 04 05 06
2016 01 02 03 04 05 06
2015 01 02 03 04 05 06
2014 01 02 03 04 05 06
2013 01 02 03 04 05 06
2012 01 02 03 04 05 06
2011 01 02 03 04 05 06
2010 01 02 03 04 05 06
2009 01 02 03 04 05 06
2008 01 02 03 04 05 06
2007 01 02 03 04 05 06
2006 01 02 03 04 05 06
2005 01 02 03 04
2004 01 02 03 04
2003 01 02 03 04
2002 01 02 03 04
2001 01 02 03 04 z1
2000 01 02 03 04
1999 01 02 03 04

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