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足细胞裂孔膜蛋白与局灶节段性肾小球硬化的研究进展
足细胞又称为肾小球脏层上皮细胞,是具有复杂细胞形态的高度分化细胞.足细胞足突通过α3β1-intergrin和α、β-dystroglycans锚定于肾小球基底膜上.足细胞裂孔隔膜(slit diaphragm,SD)是覆盖在相邻足突之间靠近基底膜的一层薄膜连接,透射电镜观测到SD呈拉链样结构,间隙很小,约25～55 nm,只允许小于一个白蛋白分子直径的物质通过,在维持肾小球滤过屏障结构功能的完整性中发挥关键性作用.
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CD2AP与慢性肾脏病
慢性肾脏病主要表现为尿蛋白排泄增加,肾脏功能进行性减退,终可导致慢性肾衰竭发生.近年来随着慢性肾脏病尿蛋白分子机制研究的深入开展,已经发现肾小球脏层上皮细胞,即足细胞在慢性肾脏病蛋白尿产生及发展过程中起重要作用.以往认为血管基膜是主要的滤过屏障,目前认为足细胞裂孔隔膜的分子结构和功能是维持肾小球滤过屏障的主要因素,有多种重要的足细胞相关蛋白与其功能密切相关[1],CD2相关蛋白(CD2 associated protein,CD2AP)为其中重要蛋白之一,研究发现CD2AP 不仅参与T 细胞的活化,而且对肾脏功能起着至关重要的作用[2],其异常表达可能是引起人类肾脏疾病的诱因之一[3],本文拟针对CD2AP 的结构特征,其表达异常与慢性肾脏病足细胞病变及蛋白尿等内容作一综述.
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mTOR信号及其阻断剂在肾小球疾病中对足细胞的作用
肾脏脏层上皮细胞位于肾小球基底膜外侧,分为胞体、初级突起和次级突起.次级突起又被称为足突,由于肾脏脏层上皮细胞有很多足突,因此该细胞又称为足细胞.足细胞及其足突间的裂隙膜蛋白构成了肾小球滤过屏障的外层,在维持肾小球结构和功能中发挥着重要的作用.哺乳动物雷帕霉素靶分子(mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,作用于p70S6激酶4EBP1后可调节细胞周期,使细胞增殖以及蛋白质合成增加.越来越多的研究显示mTOR信号对于足细胞具有非常重要的作用,以下就以mTOR信号及其阻断剂在常见肾小球疾病中对足细胞的作用做一简要综述.
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足细胞损伤与肾小球硬化的相关机制研究
肾小球脏层上皮细胞又称足细胞,被覆于基底膜外侧,是滤过屏障的重|要组成部分,对蛋白的滤过起着重要作用.同时,它也是一种高度分化的终末细胞,分裂增殖能力有限,因此一旦损伤丢失,就很难再生.足细胞是多种损伤形式(如机械因素、代谢因素以及多种凋节分子等)的靶子细胞,足细胞损伤致超微结构及功能改变是蛋白尿和肾小球硬化的重要病理基础.本文就近年来有关足细胞损伤引起肾小球硬化发病过程中的机制,作简要综述.
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纤维样肾小球病1例
病例患者王某某,男,63岁,因“反复浮肿、尿浊2年,再发1月”于2013年1月16日收住我科,既往否认糖尿病、高血压、肝炎病史,入院后查体：Bp 171/86 mmHg,双下肢中度浮肿。入院后完善相关检查：尿蛋白(++),尿 IgG 669 mg/L,尿转铁蛋白301 mg/L,尿白蛋白3180 mg/L,尿α1-微球蛋白57.7 mg/L, ANA(-),ANCA(-),血红蛋白84 g/L,iPTH114 pg/ml,丙肝抗体阴性,总蛋白46.2 g/L,白蛋白12.8 g/L,血糖4.33 mmol/L,尿素氮16.8 mmol/L,血肌酐172.6μmol/L,尿酸469μmol/L,总胆固醇10.31 mmol/L,三酰甘油1.85 mmol/L,乙肝表面抗体阳性,24 h 尿蛋白定量4.77 g,肾脏 B 超示左肾93 mm ×50 mm、右肾105 mm ×46 mm。诊断考虑：肾病综合征,慢性肾衰竭,CKD4期,肾性贫血,肾性高血压。于2013年1月23日B超引导下行肾穿刺活检,送检肾穿刺组织常规做HE、PAS、PASM、Masson 染色,肾脏病理详细描述：(1)光镜描述可见23个肾小球,其中4个肾小球球性硬化。其余肾小球系膜细胞和基质中-重度增生,呈结节状改变,系膜区嗜复红蛋白沉积,肾小球毛细血管襻分叶状,毛细血管腔狭窄、闭塞,基底膜增厚,可见节段性系膜插入及双轨形成,未见血管瘤样扩张及“睫毛样”结构,未见钉突样结构,可见3个细胞纤维性,2个纤维性,1个小细胞性,3个小细胞纤维性新月体形成。肾小管上皮细胞颗粒变性,灶状萎缩(萎缩面积约15%),肾间质灶状炎症细胞浸润伴纤维化,小动脉管壁增厚,管腔狭窄。(2)免疫荧光：肾小球数6个,其中IgG：阴性,IgM：(+),IgA：阴性,C3：阴性,C1 q：阴性。病理诊断：符合系膜结节性改变肾小球疾病,待电镜进一步检查。(3)特殊染色：刚果红染色阴性。(4)电镜描述：镜下检测到1个肾小球。毛细血管内皮细胞明显空泡变性,个别管腔内可见红细胞,无明显内皮细胞增生,毛细血管襻部分受压,管腔狭窄。肾小囊壁层增厚、分层,壁层细胞无明显增生。基底膜：弥漫增厚,厚度约500~800 nm。脏层上皮细胞：上皮细胞肿胀,空泡变性。足突弥漫融合。系膜区：系膜细胞和基质增生,未见电子致密物沉积,系膜区和基底膜内可见大量纤维样物质沉积,直径约20 nm,无分支,排列紊乱。肾小管-间质：肾小管萎缩,基底膜增厚。肾间质胶原纤维增生。电镜诊断：符合纤维样肾小球病。
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氯沙坦钾对糖尿病肾病大鼠足细胞的保护作用
近年的研究发现,肾小球脏层上皮细胞足细胞损伤是导致糖尿病肾病(DN)持续性进展的关键细胞,足细胞裂孔隔膜上的nephrin和podocin是肾小球滤过屏障选择性功能的关键.目前血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)已经作为控制DN蛋白尿的主要手段,且多项研究均揭示了ARB通过其非血流动力学效应而具有独立于降压之外的肾脏保护作用,但确切的机制目前仍不清楚.本实验通过建立DN大鼠模型,观察nephrin和podocin在DN大鼠肾小球足细胞中表达的变化,探讨ARB制剂氯沙坦钾对DN大鼠肾脏的保护作用.
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肾小体的发生和发育
肾小体(renal corpuscle)似球形,故又称肾小球,由血管球和肾小囊组成.肾小体有两个极,微动脉出入的一端称血管极(vascular pole),与近端小管相连接的一端称尿极(urinary pole).血管球是入球微动脉与出球微动脉之间蟠曲成球的毛细血管袢.血管极处有少量结缔组织细胞,随血管进入血管球,分布于毛细血管袢之间,构成血管系膜(mesangium),血管系膜又叫球内系膜,由系膜细胞和系膜基质组成.肾小囊(Bowman capsule)有壁、脏两层,脏层上皮细胞又称足细胞,足细胞与毛细血管内皮细胞之间或足细胞突起与血管系膜之间存有较厚而完整的基膜.肾小体的功能是超微滤过.滤过屏障由毛细血管内皮、血管球基膜以及足细胞的裂孔膜构成.
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蛋白尿发生机制的研究进展
肾小球的滤过膜是肾小球选择性滤过功能的结构基础,在保持体内的水、电解质和酸碱平衡中发挥重要的作用.滤过膜从内向外由肾小球内皮细胞(EC)、基膜(GBM)和脏层上皮细胞(足细胞)三层结构组成.这三层物质构成肾小球滤过的机械和电荷屏障,使相对分子质量较大或相对分子质量虽较小但带有负电荷的物质(如白蛋白)不能滤出至肾小囊,使滤过膜具有分子和电荷的选择性.一旦肾小球滤过膜结构受损,蛋白等大分子物质将透过滤过膜,形成蛋白尿.滤过膜结构的损伤破坏是各种以蛋白尿为主要表现的肾小球疾病的共同机制.因此,研究滤过膜的生理功能与损伤机制,对更深地了解肾脏疾病的发生、发展及判断预后尤为重要.滤过膜的三层物质是共同发挥作用的,任何一部分损伤都会导致滤过屏障的完整性受到破坏,产生蛋白尿.本文将探讨足细胞和内皮细胞在蛋白尿形成中的作用.
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足细胞损伤与肾小球疾病的研究进展
足细胞义称肾小球脏层上皮细胞,位于肾小球基底膜(GBM)外侧,与GBM、内皮细胞共同组成了肾小球滤过膜,是肾小球中体积大、功能复杂的肾小球固有细胞.由于足细胞的特殊结构与特性,使它在多种肾小球疾病的发生与发展中起着关键的作用.目前多项研究已证明,肾小球微小病变(MCD)、膜性肾病(MN)、局灶节段性肾小球硬化(FSCS)、IgA肾病(IgAN)及糖尿病肾病(DN)时均与足细胞损伤有密切相关性.现将近年来关于足细胞损伤与肾小球疾病的研究进展作一综述.
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"固邪"的免疫机制初探——"固邪"与自身免疫性疾病发病机制之间的比照
"固邪"即体内固有的邪气,此邪气既可来源于先天遗传,亦可以后天获得,此邪一旦形成,既可深伏于机体的某一部位.联系自身免疫性疾病的发病机制.抗原一抗体免疫复合物即为一种有形之"固邪",以肾小球肾炎为例,免疫复合物(IC)既可来源于循环免疫复合物沉积,又可是原位免疫复合物的形成.前者为某些外源性抗原(如致肾炎链球菌的某些成分)或内源性抗原(如天然DNA)可刺激机体产生相应抗体,在血循环中形成循环免疫复合物(CIC),CIC在某些情况下沉积或为肾小球所捕获,并激活炎症介质后导致肾炎产生.多个抗原,抗体分子交叉连结所构成的网络样IC,单核一吞噬细胞系统吞噬功能和(或)肾小球系膜清除功能降低及补体成分或功能缺陷等原因使CIC易沉积于肾小球而致病.一般认为,肾小球系膜区和内皮下IC常为CIC的发病机制.而原位免疫复合物系指血循环中游离抗体与肾小球固有抗原(如肾小球基底膜抗原或脏层上皮细胞糖蛋)或已种植于肾小球的外源性抗原(或抗体)相结合,在肾脏局部形成IC,并导致肾炎,一般认为肾小球基底膜上皮细胞侧IC主要是原位IC的发病机制.
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幽门螺杆菌抗原与膜性肾病关系的探讨
不少人认为膜性肾病(MN)成因与肾小球基底膜或肾小球脏层上皮细胞细胞膜上抗原成分所介导的自身免疫反应性肾小球损害有关.但该抗原本质尚未完全阐明.近有研究提示部分原发性MN(IMN)患者肾小球毛细血管壁有幽门螺杆菌(Hp)抗原,亦有研究发现肾小管存在Hp抗原.我们旨在进一步探讨Hp感染、Hp抗原或类似抗原与MN的关系.
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足细胞内吞的研究进展
足细胞是终末分化的肾小球脏层上皮细胞，膜蛋白、细胞骨架等细胞组分是其结构和功能的基础。这些组分的改变均可以导致足细胞损伤，早期的膜表面蛋白改变，可导致后期足细胞足突融合、脱落，以及亚细胞结构的消失[1]。目前分子病理研究认为，足细胞损伤的机制主要分为4大类：裂孔隔膜（SD）分子的表达异常、细胞骨架肌动蛋白（actin）的异常、足细胞与肾小球基底膜之间正常黏附受损和足细胞表面的负电荷屏障破坏[2]。内吞作用作为细胞转运大分子蛋白的主要方式，参与膜蛋白的更新和细胞信号的转导，其异常可导致足细胞损伤[3]。
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足细胞骨架成分I型肌球蛋白参与足细胞细胞抗原递呈功能的研究进展
足细胞即肾小球脏层上皮细胞，属于终末分化细胞，位于肾小球滤过膜外层。近十几年来随着研究技术的迅猛发展，永生化足细胞株的建立，以及足突Nephrin、Podocin等重要分子的相继发现，足细胞的研究取得了突破性进展。真核细胞结构的维持、形态变化等往往与细胞内骨架系统存在密切关系，近年来有研究表明足细胞可能是肾小球局部重要的抗原递呈细胞，因此足细胞内的细胞骨架及其相关蛋白可能也参与了足细胞的抗原递呈功能，但其具体机制远未阐明。本综述将阐述足细胞内细胞骨架及其相关蛋白I型肌球蛋白的研究进展，重点介绍其与足细胞抗原递呈的联系，为进一步研究自身免疫性肾小球肾炎靶向治疗提供方向。
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足细胞骨架蛋白相关分子网络在足细胞损伤和蛋白尿发生中的作用
足细胞,即肾小球脏层上皮细胞,具有复杂的细胞形态和结构,包括胞体以及从胞体依次伸出的主足突和次级足突(foot process)[1]".毗邻足细胞的足突之间形成的裂孔隔膜(slit diaphragm,SD)构成肾小球滤过的后一道屏障.近来SD组成分子如nepbrin、podocin和CD2AP以及离子通道蛋白TRPC6的发现进一步证实足细胞足突及其SD结构和功能异常是蛋白尿发生的重要原因[2].
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足细胞损伤的分子机制与干预策略
足细胞即肾小球脏层上皮细胞,是一种高度特异、终末分化、位于基底膜外层的上皮细胞,与基底膜、肾小球内皮细胞共同构成肾小球滤过屏障.
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特发性膜性肾病发病机制的研究进展
膜性肾病（MN）是引起成人肾病综合征常见的原因之一。其病理表现以肾小球基底膜外脏层上皮细胞下免疫复合物（IC）形成伴肾小球基底膜（GBM）弥漫性增厚为特点。病因未明者称为特发性膜性肾病（IMN），约占80％，另有20％是由感染、肿瘤、药物、自身免疫性疾病等因素引起，称继发性膜性肾病（SMN）。近年来，国内外关于IMN发病机制的研究取得了重大进展。从鼠Heymann肾炎模型制备成功开始，先后发现了中性肽链内切酶（NEP）、M型磷脂酶A2受体（PLA2R）、醛糖还原酶（AR）、超氧化物歧化酶（SOD2）、α－烯醇化酶及阳离子化牛血清白蛋白等靶抗原。诸多文献均提出致病靶抗原、循环抗体、补体激活等在IMN发病中的重要作用。可能的机制为IgG与肾小球足细胞和（或）基底膜的抗原结合形成免疫复合物从而激活补体，导致滤过屏障受损引起蛋白尿等症状［1］，现将其做一综述如下。
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特发性膜性肾病发病机制研究进展
特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)是成人肾病综合征常见的病理类型之一,约占成人肾病综合征的三分之一,属难治性肾病.其病理特征主要为肾小球脏层上皮细胞(glomerular epithelial cell,GEC)下免疫复合物(immune complex,IC)沉积,后期伴肾小球基底膜(glomerular basement membrane,GBM)弥漫增厚.该病发病缓慢,临床表现轻重不一,约70%～85%患者表现肾病性蛋白尿,部分病例可自发缓解,但相当数量的患者对治疗的反应不佳,心血管事件或肾脏疾病的进展的风险仍然很高.10%～40%的病例10～15年或更长的时间可发展为终末期肾脏病(end stage renal disease,ESRD).明确目标抗原无疑对确定高危人群及早期的干预有重要意义.
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足细胞与膜性肾病
膜件肾病(membranous nephropathy,MN)是一种原发性肾小球疾病的病理学诊断名称.以肾小球基底膜(GBM)上皮细胞下弥漫的免疫复合物沉积,伴GBM弥漫增厚为特点,临床芏肾病综合征或大量蛋白尿,是成人肾病综合征的主要病因.足细胞即肾小球脏层上皮细胞,是高度特异且终未分化的细胞,具有维持正常肾小球蛋白滤过,合成GBM,支撑肾小球毛细血管襻结构等重要的生理功能.
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足细胞损伤与糖尿病肾病的关系
糖尿病（DM）是一组多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。近年来，其患病率、发病率均急剧上升，进一步的发生发展，可导致眼、肾脏、神经、心脏、血管等组织器官的慢性进行性病变、功能减退及衰竭。糖尿病肾病（DN）是糖尿病常见的微血管并发症之一，约1/3的糖尿病患者会发展为DN[1]。
既往研究认为，DN的主要病理特征是肾小球细胞外基质堆积、系膜增宽、基底膜增厚，肾小球硬化、肾间质纤维化及K-W结节的形成。然而，这些因素仅能解释30%~50%的尿蛋白排泄率和肾小球滤过率的变化[2]。随着人们对肾小球脏层上皮细胞（足细胞）的研究认识不断深入，发现足细胞的损伤参与DN蛋白尿发生，并认为足细胞是糖尿病蛋白尿发生与进展的中心靶点[3]。 -
足细胞损伤的研究进展
足细胞(podocyte)是位于肾小球毛细血管基底膜外侧的脏层上皮细胞,因其胞浆在基底膜表面形成伪足样突起而得名,足突之间的裂孔膜是肾小球滤过的后一道屏障,因此足细胞的损伤将导致蛋白尿的出现.足细胞是一种高度分化的细胞,分裂增殖能力有限,因此一旦损伤丢失,就很难再生.过去足细胞的体外研究工作开展很少,直到上世纪90 年代中期Mundel 等用转基因方法建立了永生代小鼠足细胞系,才使得对足细胞结构、功能的认识和其在肾小球疾病中作用及机理的研究取得了突破性进展.近年来,大量研究提示足细胞损伤与蛋白尿,肾小球硬化关系密切,现就近年来有关足细胞损伤的病因、机制等有关研究综述如下.
