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QSAR方法预测中草药重要成分毒性的初步评价
本研究初步评价Toxtree、T.E.S.T.、TOPKAT和Derek等QSAR平台,对中草药重要成分实验数据子库的预测可靠性.对数值型数据评价计算外部验证的相关系数Q2,对分类型数据计算Cooper统计量.实验数据子库中,共83种成分有大鼠经口LD50实验数据,计算T.E.S.T.的Q2 =0.76,TOPKAT的Q2=0.39.共28种成分有致癌性实验数据,其中致癌性阳性16种,致癌性阴性10种,致癌性不确定2种,实验阳性物比例=16/28 =57.1％.Toxtree预测准确性为57.1％,TOPKAT预测准确性为53.6％,Derek预测准确性为50.0％;共46种成分有Ames试验数据,试验阳性14种,阴性32种,实验阳性物比例14/46=30.4％,Toxtree预测准准确性为67.4％,T.E.S.T.预测准确性为76％,TOPKAT预测准确性为71.1％,Derek预测准确性为73.9％.由于不同的原因,对发育毒性、骨髓微核试验、及其他终点难以进行评价.本文提出(Q) SAR预测模型应按OECD验证5项原则进行全面的和标准化的评价.强调要定义明确毒性终点和模型应用域.毒性是复杂的生物现象,不要满足于过于简单的数值.而且,生物毒性数据均具有不确定性.
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应用Toxtree平台预测中草药重要成分的致癌性和遗传毒性
应用Toxtree平台预测研究人员建立的中草药重要成分数据库中984种中草药重要成分的致癌性和遗传毒性.结果发现:在984种中草药重要成分中,共有255种具有遗传毒致癌性结构预警(SA),141种有非遗传毒致癌性SA,284种有Ames试验SA,761种有啮齿类体内微核试验SA.本文给出了各结构分类的预测结果,并给出了120种黄酮类化学物的致癌性和遗传毒性预测结果.中草药重要成分的Toxtree QSAR预测结果,可用于识别潜在的健康危害,筛选、评价实验的优先性.但预测结果提示,尚有一些问题有待于解释、进一步优化SA和模型的评价.
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应用TOPKAT和Derek平台预测中草药重要成分的毒性
应用TOPKAT和Derek平台预测已建立的984种中草药重要成分的毒性,用TOPKAT平台预测中草药重要成分的大鼠经口LD50大鼠经口慢性LOAEL、致癌性(啮齿类)、致突变性(Ames试验)和大鼠经口发育毒性;Derek预测中草药重要成分的致癌性、致突变性和染色体损伤.TOPKAT预测的毒性数据报告为连续数据和分类数据,分类数据用0.0～1.0的数值表示.LD50和慢性LOAEL根据GHS进行分类.TOPKAT预测结果:有866种(88％)中草药重要成分的大鼠经口LD50属GHS急性经口毒性3类、4类和5类;分别有214(21.7％)和253种(25.7％)中草药重要成分的慢性LOAEL属GHS慢性毒性1类和2类;有361种(36.7％)预测具有致癌性阳性,有206种(21％)预测具有Ames试验阳性,549种(55.8％)预测具有发育毒性.Derek使用9种术语由低到高定性描述预测结果的不确定性.Derek预测结果:有57.8％的中草药成分无结果,有131种(13.3％)中草药重要成分有致癌性结构预警,有82种(0.08％)有Ames试验结构预警,有245种(24.9％)有染色体损伤结构预警,对上述预测阳性结果描述不确定性的术语90％以上为肯定、很可能和合理的.TOPKAT和Derek是较好的商业QSAR平台,但对毒性终点的定义不完全相同,应用域也不一致,有待于进一步评价和优化.
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应用T.E.S.T.平台预测中草药重要成分的LD50、致突变性和发育毒性
应用T.E.S.T.平台预测已建立的中草药重要成分数据库中984种中草药重要成分的大鼠经口LD50、发育毒性和致突变性(Ames试验).LD50以mg/kg表示,而发育毒性和Ames试验结果以有/无表示.结果发现:有710种(72％)中草药重要成分的大鼠经口LD50属GHS急性经口毒性4类和5类.有154种(15.7％)预测具有Ames试验阳性,677种(68.8％)预测具有发育毒性.本文给出了各结构分类的预测结果,并给出了120种黄酮类化学物的预测结果.本文还讨论了毒理学关注阈值(TTC)在预测发育毒性阳性化学物的应用.
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中草药重要成分的QSAR预测毒性数据库的建立
研究建立的中草药重要成分的QSAR预测毒性数据库,共包括984个中草药重要成分.数据库分为4个子库:基本化学信息子库,化学结构式图子库,毒性实验数据子库和毒性QSAR预测数据子库.研究利用多种公开的和商业QSAR预测软件,预测多个终点:经口急性毒性、慢性毒性、致癌性(遗传毒性和非遗传毒性)、致突变性(Ames试验和骨髓微核试验)、发育毒性及毒理学关注阈值(TTC).研究将对中草药成分的毒性QSAR预测进行可靠性评价.研究将对中草药成分的毒性预测方法进行探索,以促进中草药的毒性识别和中药现代化.
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(Q)SAR方法在毒性预测中的应用和进展
1 基本概念定量结构活性关系(QSAR)模型是研究化学物的分子结构特性与对人类健康和生态系统生物效应的定量相关性.结构-活性关系(SAR)是研究化学物分子结构与有/无生物活性的定性关系(即关联).通常使用(Q) SAR表达这两种情况.当对性质建模时,即定量结构-性质关系,用QSPR表示.
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5-FU相关的药物疗效及毒性预测分子研究进展
5-氟尿嘧啶(5-FU)作为一种抗代谢药物,已广泛应用于各种实体肿瘤的治疗.但是,由于肿瘤及个体异质性的影响,仍有部分患者对该药不敏感或出现严重致死性毒性反应.药物基因组学和药物遗传学分别以mRNA的表达和DNA基因型的分析为参数,从DNA/RNA水平上对药物的有效性、毒副作用以及患者的预后进行预测,针对不同个体选择药物,使真正意义上的化疗成为可能.本文着重论述了几个5-FU的疗效及毒性预测分子的药物基因组学和药物遗传学研究进展,初步探讨了他们在指导化疗药物选择方面的重要作用.
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毒理芯片技术在药物毒理学中的应用
近年来,生物芯片技术在生物学领域中得到了飞速的发展,并已开始用于药物毒理学领域:包括基因芯片技术在药物毒理机制研究中的应用;发现毒理学中药物毒性的预测;化学物代谢特性分析与评价;化学致癌物筛选和识别,以及药物临床前安全性评价等.本文重点介绍了毒理芯片技术及其在药物毒理机制和药物毒性预测中的应用,并简单阐述了其在药物毒理上应用的局限性.
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UFLC-MS/MS法研究利奈唑胺片强制降解杂质
采用UFLC-MS/MS技术对利奈唑胺片剂的杂质进行了研究,测定了利奈唑胺片剂的有关物质,推断了其在酸、碱、氧化、水解等降解条件下的降解杂质结构,并对杂质的质谱裂解规律与途径进行了分析与归纳.本文共推定了4个杂质,分别为杂质1(S)-1-氨基-3-[(3-氟-4-吗啉基苯基)氨基]-2-丙醇、杂质2(S)-5-(乙酰胺甲基)-3-(3-氟-4-氧代吗啉基苯基)噁唑烷酮、杂质3(S)-5-(氨甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)噁唑烷酮和杂质4(R)-Ⅳ-[3-[(3-氟-4-吗啉基苯基)氨基]-2-羟基丙基]乙酰胺.其中酸降解产生杂质3和杂质4,碱降解产生杂质1和杂质4,氧化降解产生杂质2,水解降解产生杂质4;同时测定了杂质1～4的校正因子,分别为1.3、1.4、0.9和1.1,并采用计算机辅助化合物毒性预测系统对4个降解杂质进行了毒性预测.该研究结果可为利奈唑胺片的质量控制与评价提供参考.
关键词： 利奈唑胺 UFLC-MS/MS 强制降解 校正因子 毒性预测 -
新药毒性机制研究进展
新药毒性机制研究是准确预测新药临床毒性的重要手段之一,必须及早且完整深入地进行,并贯穿新药研发的各个时期,结合药理学、化学、药动学、毒代动力学、毒理学及危险因素评估等诸多学科共同进行.现代科研技术为毒性机制研究提供了强有力的保证.
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两毒性预测软件应用于中药成分毒性预测的验证分析
目的:计算机预测为中药毒性成分发现提供了简单快速的初步筛选工具.而现有预测软件原理有两类,一类是基于合成药物开发的定量构效关系(QSAR)模型;另一类是基于分子对接预测毒性.而天然产物与合成药物结构上有所不同,因此现有软件是否适用于中药成分预测需要验证.方法:ADMET Predictor与VirtualToxLab分别是基于QSAR与分子对接开发的毒性预测软件.通过查阅PubMed、中国中药成分数据库、Toxnet,收集中药成分毒性数据,验证两软件中肝毒性、急性毒性、雌激素受体作用以及CYP抑制模型.根据文献方法与灵敏度、特异度、约登指数、马修斯相关系数来评价两软件.结果:ADMET Predictor预测急性毒性符合文献中评价QSAR模型的标准;肝毒性的约登指数,马修斯相关系数分别为0.58和0.58;雌激素受体作用灵敏度为67％,对CYP1A2,2C9,2D6,3A4抑制的约登指数分别为0.11,0.42,0.80,0.09,马修斯相关系数分别为0.16,0.57,0.78,0.11.VirtualToxLab预测雌激素受体作用灵敏度为91％,对CYP1A2,2C9,2D6,3A4的约登指数分别为0.61,0.46,0.68,0.55,马修斯相关系数分别为0.62,0.55,0.70,0.57.结论:ADMET Predictor与VirtualToxLab均可应用于中药成分预测,其中雌激素受体作用以及CYP抑制,VirtualToxLab表现优于ADMET Predictor.
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右兰索拉唑N-氧化物杂质测定及毒性分析
目的:建立液相-质谱联用法(Liquid chromatography mass spectrometry,LC-MS)测定右兰索拉唑中N-氧化物的方法并对N-氧化物的毒性进行预测.方法:使用X-Bridge C18 (4.6 mm×250 mm,5μm)柱,流动相A为0.02 mol·L-1醋酸铵溶液,流动相B为乙腈,梯度洗脱,采用电喷雾离子源,选择性正离子检测模式.利用AD-MET Predictor软件对N-氧化物的毒性进行预测.结果:右兰索拉唑N-OX亚砜、N-OX砜、N-OX硫化物各杂质之间的分离度符合要求.线性浓度范围分别为12.92 ～206.68、12.31 ～196.92和13.15～210.40ng·mL-1,检测限分别为0.23、0.14和0.14 ng·mL-1,定量限分别为2.57、1.73和1.25 ng·mL-1.各杂质回收率、精密度以及24h内稳定性均符合要求,可以用于上述杂质的测定.软件预测表明:各N-氧化物均有不同程度的肝毒性和致癌性,N-OX硫化物毒性高.检测结果显示:3批供试品均检出N-OX亚砜,检出量分别为12.75、8.28和9.13 ng·mg-1,均未检出N-OX砜和N-OX硫代物.结论:本文所建立的LC-MS方法方便、快捷、灵敏度高,可用于右兰索拉唑N-氧化物检查.N-氧化物作为潜在毒性杂质在生产过程及质量控制中需要加以关注.
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基于生物信息学分析法探讨丙戊酸钠对肝细胞生物功能网络的干扰作用
目的 利用已发表的丙戊酸钠(VPA)处理的大鼠原代肝细胞的基因芯片原始数据,深入分析VPA对肝细胞生物过程/通路的干扰作用,为VPA毒性机制的深入研究提供参考.方法 将NCBI的GEO(Gene Expression Omnibus)数据库中,VPA处理的大鼠肝原代细胞样本的数据GSE40338取出,采用GCBI在线平台分析,样本数据分为VPA处理组(实验组)和蒸馏水处理组(对照组),进行差异基因分析,功能分析及信号通路分析.结果 基因芯片分析结果显示,不同剂量和不同时间VPA处理,肝细胞的基因调控变化不同,进一步分析提示VPA干扰了的生物过程(biological process)、代谢(metabolism)和发育(development)等过程.与发育相关的通路主要包括血管新生(vasculogenesis)、胚胎发育(embryonic development)、神经发育(neural development)及器官发育(organ development),其中器官发育和神经发育的富集度为高.结论 体外肝细胞基因组学分析表明,除代谢外,VPA可以干扰多种生物学过程,包括干扰发育相关的生物功能网络,提示其可能具有器官发育和神经发育毒性,与体内动物实验的致畸效应和神经管发育毒性相一致.本研究表明对基因芯片数据的生物网络/过程的深入分析对预测药物毒性和理解作用机制具有重要价值.
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TOPKAT和TEST软件在化学物毒性预测中的应用
[目的]归纳TOPKAT、TEST两款毒性预测软件对有毒化学物健康和生态毒性的可预测性和适用范围,探讨高效、简便、快速的毒物检测实用方法.[方法]采用简化分子线性输入规范(SMILES),结合两款毒性预测软件对化学物的毒理学进行预测,并将预测结果与欧洲化学品管理署公布的毒理学数据进行对比,总结两款软件的优缺点.[结果]TOPKAT和TEST软件能预测大多数的常见化学物毒性,TEST软件的化学物预测覆盖率高于TOPKAT软件,能预测多取代苯环类、杂环类和大分子化学物,而TOPKAT无法预测吡啶类、部分苯酚类和苯胺类化学物的毒性.两款毒性预测软件在预测化学物是否具有毒性方面的正确率均在85％左右.TOPKAT软件对于农药类化学物的毒性预测正确率高于TEST软件,TOPKAT预测值与文献值的线性决定系数R2为0.852(健康毒性)(P＜0.01)、0.826(生态毒性)(P＜0.01).而TEST软件对于苯系化学物的毒性预测结果略优于TOPKAT软件,TEST预测值与文献值的线性决定系数R2为0.932(P＜0.01)(健康毒性)、0.787(生态毒性)(P＜0.01).对于酯类和醇类化学物,TOPKAT和TEST软件都显示出良好的预测能力,预测值与文献值的线性决定系数R2为0,854～0.986(健康毒性)(P＜0.01)、0.821～0.981(生态毒性)(P＜0.01).[结论]TOPKAT、TEST软件能高效、正确地预测大部分化学物的健康和生态毒性,可为新化学物的健康和生态毒性评价提供依据,为药物的早期开发提供决策支持.
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简化分子线性输入规范介绍及其化学品毒性预测效果回顾
归纳了简化分子线性输入规范(simplified molecular input line entry specification,SMILES)编码规则,探讨李分子结构输入及转化方法,回顾了SMILES在毒性预测领域的适用性.SMILES规则能覆盖原子、离子、化学键、化合价、化学反应式的表达,还能精准表达支链、环状、四面体、芳香族及手性结构,同时涉及同分异构体和同位素的表达.SMILES能将几乎所有化学物的结构进行转换、输入,并与大多数化学智能软件兼容,结合TOPKAT和TEST软件获得的化学物毒性预测结果非常理想.SMILES是一种应用范围广、兼容性强的信息输入及搜索工具,将会大力推动化学信息程序的发展.
关键词： 简化分子线性输入规范 SMILES 毒性预测 编码规则 化学信息程序 -
吡咯里西啶类生物碱小鼠腹腔注射急性毒性的QSAR研究
吡咯里西啶类生物碱(Pyrrolizidine alkaloids,PAs)是一类分布广泛的天然有毒生物碱,主要分布在菊科、紫草科、豆科、兰科等植物中.采用偏小二乘回归方法(PLS)进行降维,研究了11种吡咯里西啶类化合物的各种量化参数对其小鼠腹腔注射急性毒性的影响,并建立了毒性预测模型.预测模型为:Log(toxi)= -0.184303×LogP+0.02999×SAA+0.0251521×SAG+0.050163×Volume+0.142551×MR+0.108834×Polar+0.00161785×TE-0.137259×BE+0.0103498×IAE-0.0460575×EE+0.0506026×CCI+0.171899×HoF-0.555739×Dipole,结果表明该模型具有较好的毒性预测能力.
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二维超高效液相色谱-QTof质谱联用技术在来氟米特片杂质谱研究中的应用
目的:建立二维超高效液相色谱-QTof质谱联用研究来氟米特片杂质谱的方法.方法:通过二维液相色谱在线脱盐技术,在不改变一维液相色谱条件的基础上,将目标化合物通过阀切换转换至二维液相色谱柱,在二维液相流动相的带动下进质谱,进行结构鉴定.一维色谱柱为Inertsil ODS-3(250 mm×4.6 mm 5μm),流动相为0.025 mol· L-1的磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH至3.0)-乙腈(57∶43),检测波长为210 nm;二维液相色谱柱为Waters BEH C18(50 mm×2.1 mm 1.7 μn),流动相A为0.1％甲酸溶液,流动相B为0.1％甲酸乙腈溶液,梯度洗脱;采用ESI负离子模式进行质谱扫描,离子源温度120℃,雾化气温度500℃,雾化气流速900 L·h-1,采集模式为MSE.结果:对样品中存在的杂质进行分析,解析出可能杂质结构4个,部分结构片段3个;对杂质的毒性预测显示,杂质7具高毒性风险,所有杂质遗传毒性均属5级,没有警示结构.结论:本法建立了二维超高效液相色谱-QTof质谱联用技术测定、分析来氟米特片杂质的方法,可快速实现杂质定性,结合软件解析结构更便捷;国内产品与参比制剂Sanofi产品相比,杂质谱更复杂,建议生产企业优化处方、生产工艺,保证药品的质量稳定性.
