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肿瘤免疫疗法的突破与展望
肿瘤免疫疗法是一种通过外源性的调节手段调控免疫系统的活性以达到杀伤癌细胞,控制肿瘤大小的一种新兴肿瘤治疗方式.随着近年来对人体肿瘤免疫机制的深入研究,肿瘤免疫疗法不断取得重大突破,并在与常规疗法的联合使用中起到了十分优异的疗效.本文就肿瘤免疫疗法的基本机理与CTLA-4、PD-1及其他疗法目前的研究情况与进展展开论述.
关键词： 肿瘤免疫 免疫系统 CTLA-4 PD-1/PD-L1 -
化疗对肿瘤免疫功能的影响
WHO报道,全世界每年约有超过1000万人死于恶性肿瘤.肿瘤的发生、发展及转归与机体免疫功能密切相关.转移和复发是影响肿瘤患者预后的主要原因之一.化疗作为广泛应用治疗肿瘤的常规方法,可有效延长大部分患者的生存时间,但同时化疗的不良反应使患者的免疫功能收到不同程度的影响,如果免疫功能持续下降,可促进肿瘤的复发和转移,降低患者的生活质量和生存率.
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髓系抑制性细胞特点及在抗肿瘤治疗中研究进展
髓系抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)作为一群具有免疫抑制功能的异质性细胞,与肿瘤免疫逃逸密切相关,可以通过多种途径促进肿瘤的发生发展及转移.当前研究提示MDSCs还在抗肿瘤治疗中发挥负性调控作用,降低临床治疗措施的效能并可能协助肿瘤细胞产生耐药,但具体机制尚不很明确.本文就MDSCs的一般生物学特征,以及MDSCs在肿瘤免疫治疗、分子靶向治疗与化疗中所发挥作用及相应机制作一综述,以期为打破肿瘤内科治疗的局限性提供参考.
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CD4+T细胞在肿瘤免疫治疗中的应用进展
本文主要是为了研究 CD4+T 细胞在肿瘤免疫治疗中的应用进展，为肿瘤治疗提供可续依据。现如今， CD4+T细胞在肿瘤免疫治疗越来越受到人们的关注， CD4+T 细胞可以通过 IFN-y 直接杀死肿瘤细胞，在此基础上能够激活CD8+T 细胞以及 CD4+T 细胞；除此之外， CD4+T 细胞可能被肿瘤表达的自身抗原所诱导，这可能与抗肿瘤应答的下调和肿瘤免疫耐受的维持有关，从而导致免疫治疗失败。本文对 CD4+T 细胞在肿瘤治疗中的重要性、具体作用和应用效果展开深入探讨，期望能有效提升肿瘤疫苗的临床效果。
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谁的医保?全民的医保!
典型案例2006年7月9日上午,山东省干佛山医院肿瘤免疫科的医护人员发现,3天前入院的晚期癌症患者王美容的儿子和丈夫突然消失了,空荡荡的病房里只有王美容一人蜷缩在床上.
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全民医保:等待还原的梦想
2006年7月9日,山东省千佛山医院肿瘤免疫科的医护人员发现,3天前入院的晚期癌症患者王美容的儿子和丈夫突然消失了,空荡荡的病房里只有王美容一人蜷缩在床上.不辞而别的儿子给病中的母亲留下了一封信,"母亲,儿子我身体也不好,治疗几年花了不少钱.这三年加上给你治病花光了我所有的积蓄,能借到钱的地方都借了,你知道我快四十了都结不了婚.我父亲也为你欠了不少外债……"
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关键技术引导抗体药物生产走向规模化——访中国人民解放军医大学肿瘤研究所所长郭亚军教授
"哑铃式"人才培养模式,为我国成功地培养了一批从事治疗性抗体开发研究的优秀人才.中国人民解放军第二军医大学肿瘤研究所所长郭亚军教授,长期从事肿瘤免疫和抗体生物治疗研究.
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八宝丹对结肠癌荷瘤小鼠的血、脾和骨髓中的髓系抑制性细胞的影响
目的:探讨中药八宝丹的抑瘤作用和肿瘤免疫学机制.方法:建立C26荷瘤小鼠模型,分别给予吉西他滨和八宝丹进行治疗.治疗后,计算各组抑瘤率,用流式细胞仪分别检测小鼠外周血、脾脏细胞悬液、骨髓细胞悬液中髓系抑制性细胞(MDSC)比例.结果:C26荷瘤小鼠血液、脾脏及骨髓中MDSC比例明显增高,与空白对照组小鼠比较有显著性差异(P＜0.01).吉西他滨和八宝丹都可以抑制肿瘤的生长,抑瘤率分别为51.21％和30.43％.与模型组相比,吉西他滨组能降低荷瘤小鼠外周血和脾脏中MDSC含量(P＜0.01),而八宝丹能降低荷瘤小鼠外周血、脾脏和骨髓细胞中MDSC比例(P＜0.05,P＜0.01).结论:八宝丹对荷瘤小鼠外周血、脾脏及骨髓中的MDSC比例有明显的降低作用,这可能是其抗肿瘤,改善肿瘤免疫的机制之一.
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从肿瘤与髓系抑制性细胞相关性探讨肿瘤虚证发生机制和中医治则
现代医学对恶性肿瘤确切的病因和病理机制尚未完全清楚，目前尚无理想的治疗措施。而中医将扶正药运用于恶性肿瘤的治疗中已成为共识，但其具体应用时间和用法仍然存在争议。为此，本文以肿瘤诱导产生的髓系抑制性细胞为例，对肿瘤与中医虚证的发生、发展、共存和互相影响关系进行深入阐述，以期为中医扶正药在肿瘤临床治疗中的应用提供理论依据。
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苦参碱对TIM2转基因小鼠肝癌细胞的作用研究
目的:观察苦参碱对TIM2转基因修饰小鼠H22肝癌细胞瘤苗的体内作用.方法:构建小鼠TIM2基因真核表达载体并用以转染H22细胞,经体外稳定筛选后获得TIM2转基因H22肝癌细胞全细胞瘤苗(H22-TIM2),用以建立小鼠肝癌移植瘤模型,观察该瘤苗在小鼠体内的成瘤性和免疫原性;加用药物苦参碱(matrine,M)治疗后,观察苦参碱对其体内抗癌活性的影响.结果:筛选得到的TIM2转基因H22肝癌细胞瘤苗有TIM2 mR-NA及EGFP的稳定表达,此瘤苗接种后,在小鼠体内的成瘤率为41%,远低于H22对照组和H22-EGFP空载体组(H22-EGFP)(后两者成瘤率在92%以上),对小鼠肿瘤的抑制率为69.2%,明显高于苦参碱治疗组(67.5%)和其他各组.同时苦参碱可进一步增强H22-TIM2瘤苗的肿瘤抑制率.H22-TIM2组小鼠的脾指数,CD4+T细胞亚群和CD4/CD8较其他实验组明显增高.结论:TIM2基因修饰H22细胞瘤苗可显著降低H22肝癌细胞在小鼠体内的致瘤性,在体内具有一定的免疫原性,苦参碱可明显改善其体内抗癌活性,为进一步研究TIM2基因在肿瘤免疫中的作用及苦参碱的抗癌机制奠定了基础.
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口服中药多糖调节肿瘤免疫应答研究思路
肿瘤免疫疗法是当前重大的科学进展之一,从“阴阳平衡”的角度来治疗疾病的中医理论与恢复机体免疫功能的肿瘤免疫疗法异曲同工.研究表明应用“阴阳平衡”的思路指导中药多糖免疫抗肿瘤可以更好的为肿瘤治疗服务,但是目前中药多糖抗肿瘤免疫应答的研究主要集中在提高机体的免疫功能,缺少对免疫抑制因素的探索.同时,中药多糖在组成、结构方面的分析检测复杂性加大了研究其口服吸收代谢以及体内作用机制的难度.因此该文在对中药多糖的构效关系、吸收代谢过程、肿瘤免疫分子机制等诸多方面的研究进行总结的基础上提出中药多糖调节肿瘤免疫应答的发展思路,为更好的开发肿瘤免疫治疗的新型口服中药多糖药物奠定基础.
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中药多糖抗肿瘤免疫药理研究的新思路--对树突状细胞的影响
机体内存在多种免疫监视机制发挥着抗肿瘤作用,而免疫活性细胞致敏、激活和扩增又依赖于抗原提呈细胞(antigen-presenting cell, APC)提呈相应的抗原多肽以及共刺激信号.树突状细胞(dentritic cell, DC)被确认为是目前发现的功能强的APC,它能摄取各类抗原,在机体细胞免疫和体液免疫调控中均起着重要作用.
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调节DC抗原递呈功能--中西医结合抗肿瘤免疫治疗思路研究
细胞免疫应答是机体抗肿瘤主动免疫应答反应的主要途径.抗原递呈细胞(antigen presenting cell, APC)尤其是分化成熟的树突状细胞(dendritic cell, DC)向T细胞(包括CD4+、CD8+细胞)有效地递呈肿瘤抗原,是机体抗肿瘤免疫应答的关键.
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放射免疫分子探针131I-PD-L1mAb的制备及体内显像实验
目的 研制新型放射免疫分子探针131I-PD-L1mAb,在探索分子探针理化性质及体内安全性的基础上,开展荷瘤裸鼠在体靶向显像研究.方法 优化放射性核素碘-131[131I]标记抗人PD-L1单克隆抗体(mAb)的标记条件,测定分子探针131I-PD-L1 mAb在不同环境下的稳定性,并观察其急性毒性反应与致热原.静脉单次给药后,按不同时间点抽血测放射性计数,根据非房室统计矩模型进行曲线拟合并计算药动学参数.建立荷U87裸鼠模型,进行体内肿瘤靶向性显像研究.结果 分子探针131I-PD-L1 mAb的标记率为(80.21 ±2.98)％,放射化学纯度达(96.51±1.10)％.131I-PD-L1 mAb的放化纯在72h内均大于92％,放射稳定性良好,且亲水性较强(LgP=-2.51±0.39).该探针无急性毒性反应及致热原.半衰期T1/2与血药浓度-时间曲线下面积AUC0-inf分别为15.53 h与814.16 kbq/mL×h.荷瘤裸鼠体内显像结果显示:荷U87实验组的肿瘤部位可见清晰显影,144h时肿瘤/非肿瘤(T/NT)比值达10.32±0.78(n =3);而阻断组的肿瘤部位未见明显放射性浓聚,T/NT比值分别为1.14±0.20(n =3).结论 131I-PD-L1 mAb标记简单,放化纯高,稳定性良好,特异性显像效果良好,体内应用安全,有望进一步应用于肿瘤的放射免疫显像与治疗研究.
关键词： PD-L1 碘-131[131I] 分子探针 分子影像 肿瘤免疫 -
肾细胞癌患者肿瘤免疫状况的监测
研究肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)患者的肿瘤免疫状况,为RCC的早期诊断、预后判断及免疫治疗打下良好的理论基础.取40例RCC癌患者及20例正常对照,利用酶联免疫吸附试验方法分别测定所有研究对象外周血IFN-γ/IL-10水平.结果显示:①RCC患者组外周血IFN-γ为(74.62±9.43)pg/ml,明显低于对照组(96.88±40.27)pg/ml,P＜0.01;而IL-10为(95.88±32.87)pg/ml,明显高于对照组(71.19±14.10)pg/ml,P＜0.01;②40例RCC患者外周血IFN-γ随RCC分期升高不断降低;而IL-10随分期升高而不断升高.结果表明:RCC患者血浆IFN-γ水平降低、IL-10水平升高,RCC患者Th2类细胞因子呈强势表达状态,说明了RCC患者处于肿瘤免疫抑制状态.随着RCC的进展,RCC患者肿瘤免疫抑制加强.
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脐带血来源的树突细胞增强LAK细胞的增殖和杀伤活性
目的探讨脐带血来源的树突细胞(CBDC)在体外对LAK(lymphokine activated killer)细胞增殖活性和杀伤活性的影响.方法采用GM-CSF和IL-4联合刺激诱导脐带血单个核细胞分化为CBDC,再将CBDC与同源LAK细胞混合培养,用MTT法测定不同细胞密度的CBDC刺激LAK细胞增殖和杀伤的能力.结果体外诱导出形态典型的CBDC,其具有明显刺激LAK细胞增殖的能力.LAK细胞的增殖和杀伤活性在2种细胞混合比为1:10时强.结论CBDC能增强LAK的增殖活性和杀伤活性.
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肿瘤热疗与肿瘤免疫在转化医学中的研究进展
肿瘤热疗成为继手术、放疗、化疗和生物治疗后又一重要的肿瘤治疗手段.热休克蛋白及树突状细胞受热疗影响较大并与肿瘤免疫密切相关,逐渐受到基础研究及临床应用的重视.通过这些研究,热疗联合肿瘤免疫治疗逐渐成为转化医学中的研究重点,这一新的概念有希望改变现有的肿瘤治疗策略.
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树突状细胞-肿瘤细胞之融合细胞在抗肿瘤免疫中的研究进展
树突状细胞(dendritic cells, DCs)是体内的专职抗原呈递细胞,具有活跃地摄取、处理抗原的能力,并表达高水平的MHC-Ⅰ、Ⅱ类抗原和CD80、CD86等共刺激分子,因而能有效地向T细胞呈递抗原、激发初次细胞免疫应答[1].肿瘤融合细胞可用于免疫治疗,早由Cohen[2]报道,他发现某些弱免疫原性肿瘤的肿瘤相关抗原(tumourassociated antigen,TAA)在融合的肿瘤细胞中免疫原性显著提高.随着对肿瘤细胞融合特性研究的深入以及树突状细胞的发现,使肿瘤学家逐渐将研究重点转向利用抗原呈递细胞(尤其是DC)和肿瘤细胞的融合细胞疫苗来诱导抗肿瘤免疫.1994年Guo[3]等报道,将大鼠B细胞和大鼠肝癌细胞融合,用获得的融合细胞免疫荷瘤大鼠,可以使大鼠体内大部分肿瘤消退,并能抵抗再次注射同型肿瘤的攻击.该研究为肿瘤疫苗研究提供了全新视角.我们仅就DC-肿瘤细胞之融合细胞的制备方法、纯化方法以及近几年的抗肿瘤研究进展作一综述.
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肿瘤免疫疗法中免疫检查点的研究进展
免疫检查点(immune chenkpoint)是存在于免疫系统中的抑制性信号通路,对外周组织中免疫反应强度、持续性予以调节,防止组织损伤,并在维持自身抗原耐受性的过程中发挥作用.T细胞识别、清除肿瘤的过程受到诸多信号通路、配体/受体的严密调控.免疫检查点疗法就是一类通过调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法.目前,通过抑制免疫检查点阻断信号以调节T细胞活性增强其抗肿瘤效应是肿瘤治疗热点,例如利用CTLA-4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4)、PD-1(programmed cell death1)、PD-L1(programmed cell death 1 ligand)的拮抗剂以及其它药物干扰免疫检查点,可直接刺激细胞毒性T细胞的活化进而启动抗肿瘤免疫,介导持续的肿瘤抑制过程.而联合使用免疫检查点阻断剂加强肿瘤抑制效果也在进行深入研究.免疫检查点信号通路的生物学机制目前获得诸多进展,本文就一些已应用于临床的免疫检查点及其它新型免疫检查点的研究进展加以综述.
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树突状细胞与肿瘤免疫及其在肿瘤免疫治疗中应用
DC是功能强的专职抗原呈递细胞,其首要的功能是诱导机体产生初次免疫应答.近年来由于在细胞活化中共刺激机制的阐明,免疫细胞与肿瘤细胞之间的信号转导及抗原呈递过程研究的深入,使得DC在肿瘤的生物治疗方面的研究取得了较大的进展.本文综述了DC与肿瘤预后的关系,DC抗肿瘤机制,DC疫苗的制备以及DC疫苗的临床试验等方面.
