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肾小管上皮细胞-间充质细胞转分化与肾间质纤维化的关系研究
肾脏疾病发展到一定阶段会引起患者肾间质纤维化,肾间质纤维化与患者病情的严重程度有着密切的联系,而肾小管上皮细胞-间充质细胞转分化(EMT)与肾间质纤维化具有一定的关系,研究表明肾小管上皮细胞-间充质细胞转分化受转化生长因子诱导.
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新纤维化相关因子SFTPA2与UUO模型大鼠肾间质纤维化关系的研究
目的：观察单侧输尿管梗阻(UUO)模型大鼠肾小管间质纤维化动态进展，研究新纤维化因子SFTPA2与大鼠肾间质纤维化之间的关系。方法：将64只SD大鼠随机分为单侧输尿管梗阻模型组(UUO)、假手术组(NC)、siRNA组(基因沉默组)、阴性对照组。评价肾小管间质纤维化程度，检测梗阻性肾病肾组织中 SFTPA2的表达；检测大鼠血SFTPA2、TGF-β1的含量；分析SFTPA2与梗阻肾间质纤维化之间的关系。结果：与假手术组相比，随着大鼠输尿管梗阻时间的延长，其肾小管间质纤维化程度逐步加重，肾间质中SFTPA2的表达和血清中SFTPA2、TGF-β1的含量也增多，而阻断SFTPA2后，SFTPA2和TGF-β1的表达也有所减少。结论：肾间质纤维化相关因子SFTPA2可能参与了UUO模型大鼠肾间质纤维化过程。
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阿魏酸钠联合前列腺素E1治疗慢性肾衰竭临床观察
如何防治肾小球硬化、肾小管萎缩和肾间质纤维化,延缓肾功能进行性下降一直是临床工作追求的目标.笔者应用阿魏酸钠联合前列腺素E1治疗慢性肾衰竭患者,观察其临床疗效.现总结报告如下.
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苯那普利对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质u-PA/PAI-1蛋白表达的影响
目的:探讨u-PA/PAI-1/纤溶酶系统在大鼠肾间质纤维化模型病变中的变化及意义,以及苯那普利对大鼠肾内u-PA/PAI-1蛋白表达的影响和可能机制.方法:利用单侧输尿管梗阻的方法建立大鼠肾间质纤维化模型,并用苯那普利对其治疗7天.采用常规HE染色,病理图像分析系统计算肾小管间质损害面积的百分率.采用免疫组化技术进行PAI-1、u-PA、α-SMA、Col-Ⅳ免疫染色,并应用图像分析系统对其阳性表达结果进行定量分析,并在它们之间作相关分析.结果:苯那普利与模型组比较能明显减轻大鼠肾小管间质损伤,减少炎症细胞浸润(P＜0.05)、免疫组化显示:苯那普利组大鼠肾小管间质中u-PA蛋白的表达明显高于模型组(P＜0.01),而PAI-1蛋白的表达明显低于模型组(P＜0.01);苯那普利组大鼠肾小管间质中α-SMA、Col-Ⅳ的沉积明显少于模型组(P＜0.01).经等级相关分析,模型组大鼠肾小管间质中PAI-1蛋白的表达与Col-Ⅳ、α-SMA的表达呈正相关(r=0.870,r=0.914,P＜0.01);苯那普利组大鼠肾小管间质中的u-PA蛋白的表达与Co1-Ⅳ、α-SMA的表达呈正相关(r=0.872,r=0.757,P＜0.05).结论:苯那普利可能通过减轻或阻止PAI-1在肾间质中的异常表达而使PAI-1在肾间皮质中的异常表达而使u-PA的表达相应提高,并能减少大鼠肾间质中α-SMA、Col-IV蛋白的沉积,明显减轻肾间质纤维化的损伤程度.
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姜黄素对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的影响
目的 观察姜黄素对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾组织内转化生长因子β1(TGF-β1)、结缔组织生长因子(CTGF)介导的肾间质纤维化的作用.方法 采用 UUO 致肾间质纤维化大鼠模型.将大鼠随机分为假手术组、模型组、姜黄素组.从造模后第2天起,姜黄素组给予 100 mg·kg-1·d-1 姜黄素腹腔注射.术后第 4 周,处死各组大鼠,用 HE、Masson 染色评定肾小管间质纤维化程度; 用免疫组化方法 检测肾组织内 TGF-β1、CTGF 及Ⅰ型胶原(ColⅠ)的表达部位及蛋白表达水平.结果 与假手术组相比,模型组大鼠 BUN 水平显著增加(P＜0.01),肾间质纤维组织相对面积显著扩大(P＜0.01), 肾组织内 TGF-β1、CTGF 及 ColⅠ蛋白质表达均显著上调(P＜0.01 或 P＜0.05).姜黄素干预后,上述上调指标都被显著抑制(P＜0.01 或 P＜0.05).结论 姜黄素具有抗肾纤维化的作用,其机制可能与下调肾组织 TGF-β1 和 CTGF 表达有关.
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益气活血中药对肾间质纤维化大鼠肾组织中Ⅰ、Ⅲ型胶原,MMP-1和TIMP-1表达的影响
目的 探讨益气活血中药抗肾间质纤维化的作用机制.方法 采用单侧输尿管结扎致肾间质纤维化大鼠模型.应用免疫组化等技术,通过医学病理图像分析系统检测Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白,基质金属蛋白酶1(MMP-1),金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP-1)在肾间质纤维化大鼠肾组织中的表达.结果 模型组Ⅲ型胶原蛋白的表达较假手术组显著增强;MMP-1在模型组表达较假手术组显著减弱且分布面积减少,同时模型组TIMP-1的表达与假手术组比较显著增强;中药治疗组与西药蒙诺治疗组都能逆转Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白,MMP-1和TIMP-1的表达,但两组间无显著差异,中药大剂量的治疗效果明显优于中、小剂量.结论 益气活血中药与血管紧张素转换酶抑制剂的治疗效果和机制较为一致,可能通过恢复MMP/TIMP间的网络平衡来减少细胞外基质中胶原蛋白的合成,增加其降解,从而达到减轻或抑制肾小管间质纤维化进程的目的.
关键词： 益气活血法 肾间质纤维化 胶原蛋白 基质金属蛋白酶1 金属蛋白酶组织抑制因子1 -
益气活血降浊方对TGF-β1诱导人近端肾小管上皮细胞HGF、BMP-7表达的影响
目的 探讨益气活血降浊方对TGF- β 1诱导人近端肾小管上皮细胞肝细胞生长因子(HGF)、骨形成蛋白-7( BMP-7)表达的影响,为防治肾间质纤维化提供有效的途径.方法 人近曲小管上皮细胞株(HKC-2),予TGF-β 1(8ng/mL)连续刺激48h,同时给予用益气活血降浊方通法？灌胃的大鼠含药血清大、中、小不同剂量进行干预,大、中、小剂量的含药血清百分比分别为4％、7％、10％,采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测HGF、BMP-7的表达.结果 与对照组比较,TGF-β 1能明显抑制HGF的表达(P＜0.01),益气活血降浊方可促进TGF-β 1介导的HGF、BMP-7上调(P＜0.01),中剂量浓度时效应大.结论 益气活血降浊方能促进TGF-β1诱导的人近端肾小管上皮HGF、BMP-7的表达,起到防治肾间质纤维化的作用.
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肾间质纤维化的中医药防治机制研究进展
肾间质纤维化(renal interstitial fbrosis,RIF)作为独立危险因素比肾小球病变对肾脏病预后的影响更大,RIF几乎是各种慢性肾脏疾病进展至终末期肾衰(ESRD)的共同表现和主要病理基础.目前认为其形成机制是各种原因造成细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)在间质的大量堆积,现代医学治疗的效果尚不理想,而现代药理研究表明中医药在防治RIF方面显示出良好的前景.现将有关中医药防治RIF的进展作一综述.
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中药抗肾间质纤维化的研究进展
肾纤维化是各种原因引起的肾脏损害后阶段的主要病理基础,其发生机制,主要与细胞外基质的增殖和活化、血管活性物质、细胞因子以及细胞外基质转换失衡有关,针对其发生机制,对中药单味药、复方进行研究,充分发挥传统中医药学的优势,探讨有效的阻止或延缓肾纤维化进展的治疗方法有重要的理论和实际意义.
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肾小管上皮细胞凋亡在肾间质纤维化中作用的研究进展
肾小管上皮细胞凋亡是指肾小管受到缺氧、中毒、细胞/炎性反应因子、血浆蛋白或葡萄糖等因素作用后,小管上皮细胞活化、增生,小管扩张、管型形成,终导致细胞凋亡,小管萎缩或间质纤维化.本文总结了近年来国内外对肾小管上皮细胞凋亡主要机制的探讨及中药对肾间质纤维化的防治研究进展.
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姜黄素对血管紧张素Ⅱ刺激大鼠肾小管上皮细胞TGF-β1及smad7表达的影响
目的：观察姜黄素对血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ, AngⅡ)刺激大鼠肾小管上皮细胞TGF-β1及smad7表达的影响，探讨姜黄素改善肾间质纤维化的作用机制。方法培养大鼠肾小管上皮细胞，按随机数字表法分为空白组，AngⅡ对照组，姜黄素低、中、高剂量组。除空白组外，于其余各组细胞培养液中加入10-8mol/L的AngⅡ溶液进行干预；姜黄素低、中、高剂量组分别加入2.5、5.0、10.0μmol/L姜黄素溶液进行干预。干预48 h后，采用Western blot检测各组肾小管上皮细胞TGF-β1、smad7蛋白表达，采用RT-PCR检测肾小管上皮细胞TGF-β1、smad7 mRNA表达。结果与空白组比较，AngⅡ对照组肾小管上皮细胞TGF-β1蛋白[(0.23±0.03)比(0.16±0.01)]、TGF-β1 mRNA[(1.89±0.20)比(1.00±0.00)]表达升高(P＜0.05)，smad7蛋白[(0.19±0.03)比(0.24±0.02)]、smad7 mRNA[(0.48±0.05)比(1.00±0.00)]表达降低(P＜0.05)；与 AngⅡ对照组比较，姜黄素低、中、高剂量组 TGF-β1蛋白[(0.18±0.02)、(0.17±0.02)、(0.16±0.03)比(0.23±0.03)]、TGF-β1 mRNA[(1.58±0.11)、(1.34±0.16)、(0.97±0.19)比(1.89±0.20)]表达下降(P＜0.05)，smad7蛋白[(0.28±0.04)、(0.31±0.03)、(0.34±0.04)比(0.19±0.03)]、smad7 mRNA[(0.68±0.07)、(0.80±0.06)、(0.98±0.09)比(0.48±0.05)]表达升高(P＜0.05)。结论姜黄素可对抗AngⅡ介导的肾间质纤维化从而发挥肾脏保护作用，其作用机制可能与降低TGF-β1蛋白及其mRNA表达、上调smad7蛋白及其mRNA表达有关。
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六味地黄汤对5/6肾切除大鼠肾间质纤维化的影响
目的 观察六味地黄汤对5/6肾切除大鼠肾间质纤维化的拮抗作用和对肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)及其特异性受体c-Met表达的影响.方法 SD大鼠分为假手术组、模型组和六味地黄汤组,采用5/6肾切除法复制慢性肾间质纤维化模型.造模1周后,灌胃干预8周.观察残肾病理改变,采用免疫组化检测肾组织中HGF和c-Met蛋白的表达.结果 模型组和六味地黄汤组残肾均出现肾间质纤维化,模型组更为严重;与假手术组相比,模型组HGF表达升高(P＜0.05),六味地黄汤组表达也升高(P＜0.01),六味地黄汤组HGF表达强于模型组(P＜0.05);与假手术组相比,模型组和六味地黄汤组c-Met表达均升高(P＜0.01),六味地黄汤组表达强于模型组(P＜0.01).结论 六味地黄汤可能通过促进5/6肾切除大鼠肾组织HGF及其受体c-Met的表达,减轻肾间质纤维化程度.
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复方鳖甲软肝方对脂多糖诱导的肾小管上皮细胞增殖的影响
目的:探讨复方鳖甲软肝方对LPS诱导的人近端肾小管上皮细胞增殖的影响.方法:由UUO大鼠制备含药血清作为药源加入离体反应系统,MTT比色法检测各组血清对LPS诱导的肾小管上皮细胞增殖的影响.结果:于24h、48h及60h,阳性药物组及复方鳖甲软肝方各组OD值均低于模型组,而阳性药物组OD值与复方鳖甲软肝方各组相比无显著差异.结论:复方鳖甲软肝方可抑制LPS诱导的肾小管上皮细胞增殖,从而延缓肾间质纤维化进程.
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三七总皂苷防治大鼠腺嘌呤肾间质纤维化作用的实验研究
目的:观察三七总皂苷对大鼠腺嘌呤性肾间质纤维化的防治作用.方法:将Wister大鼠58只,随机分为5组,正常组、假手术组、模型组、尿毒清组和三七总皂苷组.模型组、尿毒清组和三七总皂苷组大鼠,手术切除左侧肾脏,而假手术组手术取出左侧肾脏,剥离深包膜但不切除肾脏.模型组、尿毒清组、三七总皂苷组以腺嘌呤180mg/kg灌胃,并同时给予尿毒清和三七总皂苷治疗,实验在第2周和第4周时称重,并留取24h尿液.第4周末处死大鼠,留尿、取血测定尿、血Ca2+、P3-及Scr、BUN,取肾组织称重、福尔马林固定,并进行肾组织染色.用SPSS11.0进行统计学处理.结果:三七总皂苷组与模型组比较,可以明显改善肾间质纤维化大鼠的血Ca2+、P3+(P<0.05),提高血RBC、Hb水平,降低血清Scr、BUN(P<0.05),减少肾组织中腺嘌呤结晶的沉积,减轻肾脏病理损害.结论:三七总皂苷通过减少腺嘌呤性大鼠肾组织中腺嘌呤结晶的沉积、降低P3-,提高Ca2+、RBC、Hb水平,改善肾功能,从而对腺嘌呤性大鼠肾间质纤维化有明显的防治作用.
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复方鳖甲软肝方防治大鼠肾间质纤维化作用机理的实验研究
目的:采用单侧输尿管结扎(UUO)肾间质纤维化模型,探讨复方鳖甲软肝方对肾间质纤维化大鼠血生化及肾组织病理形态学的影响.方法:将大鼠随机分为7组,正常组、假手术组、模型组、苯那普利组和复方鳖甲软肝方低、中、高剂量组.UUO术后4周处死大鼠,并应用HE、六胺银染色及Mallory染色,观察肾组织病理学改变.结果:模型组肾小管结构严重破坏,管腔塌陷,上皮细胞大量坏死;有些部位肾小管和间质的结构基本消失,间质中出现弥漫性细胞增殖,并广泛间质纤维化.复片鳖甲软肝方组和苯那普利组纤维化病理改变明显减轻,其中以复片鳖甲软肝方中剂量组作用明显.结论:复方鳖甲软肝方可减少炎细胞的浸润、减轻肾小管的损伤,进而延缓肾间质纤维化的病程进展.
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参芪解毒汤联合P311在肾间质纤维化过程中对α-SMA及α-SMA2 mRNA表达的影响
目的：观察参芪解毒汤联合P311在慢肾衰大鼠肾间质纤维化过程中对α-SMA蛋白表达及α-SMAmRNA的影响，从而明确参芪解毒汤联合P311在慢肾衰肾间质纤维化的过程中的作用，为指导临床提供依据。方法健康雄性SD大鼠60只，除正常对照组外，其余均用UU法制备慢肾衰的动物模型。将大鼠随机分为正常对照组、模型组、模型＋中药组、模型＋P311转染组、模型＋P311转染＋中药组、模型＋P311转染＋科素亚组。利用western blot方法检测各组中α-SMA蛋白的变化；采用实时荧光定量PCR法检测α-SMAmRNA的表达。结果与正常对照组比较，α-SMA各组表达均高于正常对照组且差异有统计学意义（ P﹤0.01）；与模型组比较，用药各组差异均有统计学意义（ P﹤0.01）；与模型＋P311＋中药组比较，模型＋P311＋科素亚组与其差异无统计学意义（ P﹥0.05）。与正常对照组比较，模型组及其他各组α-SMAmRNA差异均有统计学意义（P﹤0.01）；与模型＋中药＋P311组比较，模型＋中药组、模型＋P311组差异均有统计学意义（ P﹤0.01），模型＋科素亚＋P311组与其差异无统计学意义（ P﹥0.05）。结论参芪解毒汤联合P311可减轻肾脏纤维化的程度，延缓慢肾衰大鼠模型肾间质纤维化的过程，这可能与降低α-SMA的蛋白以及α-SMAmRNA的表达有关。
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糖肾方颗粒不同制备工艺治疗UUO小鼠肾间质纤维化的药效学研究
目的:利用单侧输尿管梗阻模型小鼠筛选糖肾方颗粒的佳制备工艺.方法:根据大孔树脂富集、醇提、水提方法设计糖肾方制备工艺1、2、3组.选用C57BL/6小鼠,随机分为假手术组,模型组,工艺路线1、2、3组,阳性药福辛普利组,连续给药6 d后,进行单侧输尿管结扎手术.手术后再连续给药7 d,检测小鼠血清肌酐和尿素氮,根据MASSON染色半定量分析各组小鼠的肾间质纤维化,根据HE染色进行肾间质细胞浸润评分.结果:各工艺路线组均对UUO引起的小鼠肾病理损伤有一定的改善作用,均显著改善肾间质纤维化,差异有统计学意义(P＜0.05),其中工艺路线1、3组作用更佳.工艺路线3组能显著改善小鼠UUO后的血肌酐和尿素氮水平,显著减少肾间质细胞浸润,差异有统计学意义(P＜0.05).结论:糖肾方颗粒的制备工艺确定为水提工艺.
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肾衰保肾胶囊改善腺嘌呤诱导大鼠肾间质纤维化的机制初探
目的:研究拟从肾衰保肾胶囊对慢性肾间质纤维化大鼠细胞外基质积聚的影响的角度探讨肾衰保肾胶囊保护肾功能的机制.方法:W istar大鼠60只随机分为空白对照组、模型对照组、肾衰保肾胶囊低剂量组(0.324 g·kg-1·d-1)和肾衰保肾胶囊高剂量组((1.296 g·kg-1·d-1),采用腺嘌呤ig复制慢性肾间质纤维化大鼠模型,各组分别给药8周,检测大鼠肾功能、病理变化,采用免疫组化法检测肾组织中的I型胶原(Col I )、基质金属蛋白酶1(MMP-1)、金属蛋白酶组织抑制物1( TIMP-1 )及纤溶酶原激活物抑制物1 (PAM )的表达.结果:肾衰保肾胶囊能够改善模型大鼠肾脏纤维化程度,降低血肌Iff ( Scr )、血尿素氮(BUN)、血尿酸(UA)水平,降低肾组织中的Col I,TIMP-1及PAI-1蛋白表达,升高M M P-1蛋白表达,与模型组比较有显著性差异(P<0.01,P<0.05).结论:肾衰保肾胶囊可能是通过增加MMP-1表达及减少TIMP-1,PAI-1的表达来减少模型大鼠肾组织中I胶原的积聚,进而发挥减轻肾间质纤维化保护肾功能的作用.
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益肾降浊化瘀方及其拆方对肾间质纤维化大鼠TNF-α及IL-8表达的影响
目的:观察益肾降浊化瘀方及其拆方对腺嘌呤致肾间质纤维化模型大鼠肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-8(IL-8)表达的影响,探讨益肾降浊化瘀方对肾间质纤维化的作用机制.方法:将SPF级雄性SD大鼠70只分正常组,模型组,尿毒清组,全方组,拆方1组,拆方2组,拆方3组,除正常组比较,用腺嘌呤ig法制作肾间质纤维化模型.正常组,模型组予生理盐水(10 mL·kg-1·d-1),尿毒清组(2.5 g·kg-1·d-1),全方组(20.2 g·kg-1·d1),拆方1,2,3组(11,8.2,7.9 g·kg-1·d-1).给药4周后,酶联免疫吸附法(Elisa法)检测血清TNF-α,IL-8含量,免疫组织化学法检测肾组织中TNF-α,IL-8蛋白水平.结果:与正常组比较,模型组TNF-α和IL-8在血清和肾组织中含量明显升高(P＜0.05);与模型组比较,全方组、拆方1组、拆方2组、拆方3组血清和肾组织TNF-α,IL-8含量明显降低(P＜0.05),其中全方组肾组织TNF-α,IL-8蛋白表达和血清TNF-α,IL-8含量明显低于各拆方组(P＜0.05).结论:益肾降浊化瘀方全方组及其拆方1组、拆方2组、拆方3组均能下调TNF-α,IL-8的表达,其中以益肾降浊化瘀方全方组作用显著.
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金匮肾气丸对腺嘌呤致肾间质纤维化大鼠的影响
目的:研究金匮肾气丸对腺嘌呤致大鼠肾间质纤维化的保护作用,并探讨其作用机制.方法:96只SD大鼠随机分成正常组、模型组、氯沙坦组(5 mg·kg-1)和金匮肾气丸高、中、低剂量组(2.4,1.2,0.6g·kg-1),采用腺嘌呤灌胃(200 mg·kg-1·d-1)诱导肾间质纤维化大鼠模型,2h后灌胃给予相应药物,造模连续9周;给药连续16周.采用生化法测定血清肌酐(SCr)和尿素氮(BUN)水平;苏木素-伊红(HE)染色观察大鼠肾脏组织病理改变情况;马松(Masson)染色观察大鼠肾脏胶原沉积情况;以实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)测定大鼠肾脏组组转化生长因子-β(TGF-β1),α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA),钙黏蛋白(E-cadherin),Ⅰ型胶原(Col-Ⅰ),Ⅲ型胶原(Col-Ⅲ),Ⅳ型胶原(Col-Ⅳ),基质金属蛋白酶-1(MMP-1),基质金属蛋白酶-2(MMP-2),基质金属蛋白酶-9(MMP-9),基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1),基质金属蛋白酶抑制剂-2 (TIMP-2) mRNA的表达;以免疫组化法测定大鼠肾脏TGF-β1,α-SMA和E-cadherin的表达.结果:与正常组比较,模型组中SCr和BUN显著升高(P＜0.01),给予金匮肾气丸干预后SCr和BUN水平降低(P＜0.05);HE染色和Masson染色结果显示,与正常组比较,模型组肾间质损伤严重且肾间质胶原物质大量沉积,给予金匮肾气丸干预后肾间质小管损伤减轻,肾间质胶原物质沉积减少;Real-time PCR结果显示,与正常组比较,模型组TGF-1,α-SMA,Col-Ⅰ,Col-Ⅲ,Col-Ⅳ,TIMP-1,TIMP-2mRNA表达上调(P＜0.05),模型组E-cadherin,MMP-1,MMP-2,MMP-9 mRNA表达下调(P＜0.05),给予金匮肾气丸干预后E-cadhenn,MMP-1,MMP-2,MMP-9 mRNA的表达上调(P＜0.05),TGF-1,α-SMA,Col-Ⅰ,Col-Ⅲ,Col-Ⅳ,TIMP-1,TIMP-2mRNA的表达明显下调(P＜0.05);免疫组化结果显示,与正常组比较,模型组E-cadherin蛋白表达下调(P＜0.01),TGF-β1和α-SMA蛋白表达上调,金匮肾气丸干预后E-cadherin蛋白表达上调(P＜0.05),TGF-和α-SMA蛋白表达下调(P＜0.05).结论:金匮肾气丸可有效改善肾间质纤维化并对肾脏有一定的保护作用,其改善肾间质纤维化的机制可能与降低基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP-1,TIMP-2)活性,TGF-β1蛋白表达,α-SMA蛋白表达,升高基质金属蛋白酶(MMP-1,MMP-2,MMP-9)活性,E-cadherin蛋白表达,从而减少胶原物质的沉积有关.
