呼吸和血压密切相关/高水平锻炼或能让人长寿/新型抗体药物能有效阻止肿瘤生长

医药生物技术及生物技术药物(三)——工程化抗体药物的现状及发展趋势

抗体药物始于免疫血清疗法,经历了多克隆抗体、单克隆抗体、工程化抗体等100多年的发展历程,现已步入成熟.目前已批准的30多种抗体药物取得了显著的临床疗效,其销售额已占全部生物药销售额的40%.全球正在进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验的抗体药物有270多种,抗体全人化、抗体高效化、抗体小型化、抗体融合蛋白等成为发展趋势.

细胞程序性死亡受体1信号通路在肿瘤免疫疗法中的应用

肿瘤免疫疗法研究在肿瘤治疗领域取得了突破性的进展.程序性死亡受体1(programmed cell death receptor 1,PD-1)主要表达于T淋巴细胞表面,是一种重要的免疫调节蛋白.PD-1及其配体PD-L1相互作用参与肿瘤诱导的免疫抑制效应.针对PD-1/PD-L1信号通路的抗体药物在临床应用中呈现出显著性的疗效.

用于抗体药物生产的动物细胞培养基研究进展

近年来，具有靶向明确，副作用小等优势的抗体药物受到国内外药企的广泛关注。2012年，抗体药物全球销售额已达650亿美元左右，并占据全球十大畅销药物的半壁江山[1]。
　　动物细胞大规模培养和抗体质量分析已然成为我国抗体药物产业化的主要限制因素[2]。培养基优化作为动物细胞大规模培养的关键环节，长期被国外生物技术公司（如Thermo Fisher 公司、Sigma 公司等）、医药巨头所垄断。尽管目前国内抗体药物的表达水平有显著提高（1~2 g/L），但仍以使用商业培养基为主，缺乏自主知识产权的产品。由于对所使用的培养基成分未知，一旦出现抗体质量问题便无从优化，特别对于生物仿制药开发而言，抗体质量的一致性显得尤为重要。与此同时，使用商业化培养基还需承担较高的开发成本，往往是自主开发培养基成本的5~10倍。

单克隆抗体电荷异构体分离方法优化

单克隆抗体是复杂的四聚体糖蛋白，常呈现微观不均一性，即“异质性”，包括电荷、疏水、形态等相关的异构体[1]。这些异构体可能来自于抗体分子复杂的生物合成途径，如细胞系及培养工艺[2]，也可能来自于纯化、制剂等制造过程以及贮存过程的任何阶段[1]。其中由于抗体分子所带电荷差异造成的异质性称为电荷异构体，一般分为酸性异构体和碱性异构体，产生原因主要与翻译后修饰有关。电荷异构体宏观表现为在等电聚焦电泳图上出现弥散或多个条带；离子交换色谱图主峰前后出现小峰。由于这些异构体可能会影响抗体的稳定性、药效、免疫原性或药代动力学，特征性地识别和分离电荷异构体是至关重要的。基因泰克公司曾对上市抗体及临床前抗体药物关于电荷变化产生的药效、药代等方面的影响做过一个总结，结果表明：①当电荷变异超过一个 pH单位时，会影响药物的组织分布及药代动力学；②增加正电荷，会提高药物的组织停滞，降低血液清除；③降低正电荷，会减少药物的组织停滞，提高药物的全身清除[3]。因而分离电荷异构体，得到均一性质的抗体是一个关键的挑战，尤其在生物类似物开发过程中应尽可能控制异构体含量与原研药保持一致。

抗体生产用反应器放大中的问题及对策

由于具有靶向明确、副作用小等优势，抗体药物近年来发展迅速。2012年，抗体药物全球销售额已达650亿美元[1]。放眼国内，一方面国家通过“新药创制”科技重大专项为生物医药产业发展提供强有力的科技支撑，同时越来越多的抗体药物面临“专利悬崖”，在国内也形成了抗体药物的开发热潮。

基于抗体的中国生物制药产业化前景

抗体药物是近年来复合增长率快的一类生物技术药物,占现有生物技术药物研发总数的30%～35%.截至2006年,美国FDA已批准35个抗体药物,其中治疗肿瘤抗体药物占32%,免疫性疾病37%,器官移植11%,感染性疾病8%,心血管疾病4%,其他8%;按照抗体类型分析,鼠源20%(其中约70%用于肿瘤的治疗),人源化60%,全人抗体20%.在肿瘤治疗方面,应用利妥昔单抗(Rituxanab,美罗华)治疗B细胞性非霍奇金淋巴瘤已达30多万例病人,单药治疗总有效率为50%,其疗效与化学药物相同,但更安全,几乎无副作用,抗体联合化疗有效率高达80%以上.

基于抗体等重组蛋白表达产品的哺乳动物细胞大规模发酵技术

抗体等重组蛋白产品是以基因工程和细胞工程为关键技术的生物技术产品,其特异性高、均一性好、靶点明确,广泛应用于各类重大疾病、尤其是对肿瘤治疗[1-2].目前,在FDA批准的32种抗体药物治疗疾病的分类中,肿瘤类疾病占32%、免疫性疾病占37%、器官移植疾病占11%、感染性疾病占8%、心血管疾病占4%、其他疾病占6%.

抗肿瘤抗体药物的研究趋势

抗体药物是发展快的生物药物之一，为创新药物市场带来了巨大的利益，其中抗肿瘤抗体药物占主导地位[1]。自1979年第一个治疗癌症的抗体药物利妥昔单抗被美国FDA 批准上市以来，已有17个抗体药物被批准用于癌症治疗，但是其中的吉妥单抗撤出了市场[2-3]。2013年的统计显示，目前处于临床研究的抗体药物大约有350个，其中大部分都处在早期评估阶段[4]。处在 III 期临床研究的治疗性抗体包括28个单抗药物和1个单抗混合物，主要用于癌症、炎症或免疫疾病、高胆固醇、骨质疏松症、阿尔茨海默病和传染病，其中肿瘤治疗抗体10个，非肿瘤治疗抗体19个。还有许多抗体药物处在临床前研究，其研究趋势主要集中在以下几个方面，包括：抗体新靶点的发现与确认，降低抗体免疫原性的新策略，抗体与药物的偶联物，双特异性抗体以及其他新型抗体药物的研究[5-9]。

抗体药物偶联物研究进展

近年来抗肿瘤抗体药物在基础研发、临床应用等方面都得到了快速发展。但现有抗体药物单独使用抗肿瘤疗效有限，临床上多与化疗药物联合应用，且多数初始接受抗体治疗有效的患者易产生耐药。抗体药物偶联物（antibody drug conjugates，ADCs）在提高抗体药物的治疗效果、克服耐药和充分利用抗体靶向性方面具有独特优势。目前，ADCs 俨然已成为新型抗肿瘤抗体药物研发的重点。本文拟对现有ADCs 研究现状作一简要概述。

双功能抗体药物研究进展

抗体类药物近20年来蓬勃发展，目前全球上市的抗体药物已经有40多个品种，其治疗领域也从传统的癌症、自身免疫性疾病逐步扩展到抗感染和代谢性疾病等。2013年全球10大畅销药物中有6个是抗体类药物，包括3个自身免疫病治疗性药物和3个抗肿瘤抗体。单克隆抗体发展的同时也开启了对新结构、新功能抗体药物的探索，以期进一步优化抗体药物功能活性。抗体糖基化改造（afucosylation）、抗体-药物偶联（antibody drug conjugate， ADC）、双功能抗体（bispecific antibodies，BsAb）等都是当前抗体药物研发的热点领域。单克隆抗体能够特异性结合靶抗原上特定的表位，其优势在于亲和力高、专一性强。但传统抗体仅结合单一靶点的单一表位，因此其疗效受到一定限制。药理学研究揭示，多数复杂疾病都涉及多种与疾病相关的信号通路，例如肿瘤坏死因子 TNF、白介素6等多种促炎症细胞因子同时介导免疫炎性疾病，而肿瘤细胞的增殖往往是由多个生长因子受体的异常上调造成的。单一信号通路的阻断通常疗效有限，而且容易形成耐药性。因此，开发能够同时结合两个不同靶点的双功能抗体及其类似物，长期以来成为新结构抗体研发的重要领域。早期在免疫原性、结构稳定性以及抗体质量控制等方面的不足，限制了双功能抗体的进一步的发展。近年来，上游基因工程抗体和下游生产工艺技术的改进，克服了传统双功能抗体的缺陷，从而推动了多类新型双功能抗体进入临床开发阶段。目前主要在研的双功能抗体从作用机制上可分为双重信号阻断型和抗CD3+T 细胞介导的双功能抗体；从结构上可分为由单链抗体或 Fab 区组成的小型抗体和全抗体；从生产工艺上可分为原核或真核表达、单细胞内表达和双细胞系表达结合体外装配等方式。本文就双功能抗体的新进展进行简要综述。

走自主创新之路提高我国细胞工程疫苗生产技术水平

利用细胞工程生产的药品主要包括疫苗、基因工程药物、基因治疗药物、抗体药物以及动物疫苗等生物制品,随着生物技术的发展,利用细胞工程表达、分泌生产的生物制品越来越多.

人抗鼠抗体效应对临床免疫学检测的影响

人抗动物抗体产生的原因为医源性与非医源性因素.医源性因素包括动物源性蛋白、胸腺肽、靶抗体造影剂、靶抗体药物、被动免疫动物血制品(如破伤风针、胰岛素、凝血因子Ⅷ)等;非医源性因素包括母婴传递、偶然或职业性原因与动物蛋白接触史(如兽医、牧区、食品加工人员、宠物饲养)、选择性IgA缺乏症患者食人牛奶及动物蛋白食品等.

治疗肿瘤的抗体靶向药物

近年来抗肿瘤靶向药物的研发与应用受到广泛关注.靶向药物包括小分子药物和抗体药物.抗体药物是以细胞工程技术和基因工程技术为主体的抗体工程技术制备的药物,由于其特异性高,性质均一,可针对特定靶点向制备,抗体药物应用于肿瘤治疗已取得突破性的进展.当前,抗体药物的研究与开发已成为生物技术药物领域的热点.目前处于临床前期、临床Ⅰ期与临床Ⅱ期研究与开发的各类生物技术药物中,抗体药物的品种数量位居前列.

基因和抗体药物将热力四射

全球七大主要药品市场(美国、日本、英国、法国、德国、意大利和西班牙)的统计数据表明,在上市新药的引擎下,市场销售总增长率超过了13%,大大超过国际医药市场7%～8%的年度增长率.在2004年全球畅销药物500强中,抗肿瘤新药已占了不少席位,从而使24家跨国制药业的50个抗肿瘤品牌药物有了长足迈进,其市场份额达到了250亿美元,同比增长了14.73%.

针对HER2靶点的抗体药物研究与肿瘤靶向治疗

人类表皮生长因子受体2(HER2)属于跨膜酪氨酸激酶受体家族的成员,在肿瘤细胞中存在过表达.研究显示在乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、前列腺癌中均存在不同程度的HER2过表达.抗体靶向治疗与传统化疗相比,特异性强,毒副作用小.本文介绍了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的单药治疗效果和与化疗药物、激素治疗、疫苗的联合治疗效果,以及偶联药物策略,阐述了其他新型抗HER2抗体药物,特别是双特异抗体、免疫毒素以及抗体融合蛋白等研究近况,为相应的HER2抗体药物开发和临床应用提供参考.

治疗性抗体:炎性免疫性疾病治疗的新选择

治疗性抗体经历数十年的发展已经成为治疗人类疾病包括炎性免疫性疾病的主要药物.利用人源化或全人化技术制备单克隆抗体,降低了鼠源抗体在人体中的免疫原性,提高了抗体的生物活性及半衰期,并成功获得多种治疗性抗体.目前,使用治疗性抗体治疗的炎性免疫性疾病包括移植排斥、自身免疫病、自身炎症病及过敏性疾病.预期与炎症免疫相关的治疗性抗体将会有广阔的应用前景.治疗性抗体通过阻断配体或受体、调控受体、清除靶细胞或激活受体等机制发挥靶向治疗作用.通过基因工程手段改造抗体的Fc段来优化抗体的生物学功能,以及改造与抗原结合的结构域,能够生成新的疗效更高、副作用更少的抗体药物.

抗体药物在抗感染领域的应用

近年来,抗体药物蓬勃发展,其治疗领域也从传统的癌症、自身免疫性疾病,逐步扩展到代谢性疾病以及抗感染等领域.相对而言,抗感染领域的抗体药物发展缓慢,目前仅有两个品种上市.病毒、细菌等病原体感染机体的机制复杂,而单克隆抗体仅识别单一抗原表位,这些因素极大地限制了抗体药物的抗感染效果.重组多克隆抗体等新型抗体研发及应用技术的发展,将进一步推动抗感染抗体药物的快速发展.本文重点综述了当前抗体药物在抗感染领域的应用及其发展趋势.

微生物药物和抗体药物——发现和研制新药的重要领域

自然界存在的微生物种类繁多,微生物的代谢产物极其复杂多样,是发现与研制新药的丰富来源.

治疗性人源化单克隆抗体研究进展

目前正在研究中的生物技术药物有1/4以上是单克隆抗体药物,临床治疗中人抗鼠抗体反应(HAMA)的出现使鼠源性单克隆抗体的应用受到极大限制.因此,对于疗程长、需反复给药的单克隆抗体药物,人源化是其重要而必然的发展方向.现阶段,已有30余个通过细胞工程和基因工程制备的人源化抗体应用于临床,适应证包括变态反应性疾病、恶性肿瘤、器官移植排斥反应、心血管疾病、病毒感染等难治性疾病.此外尚有近百个人源化抗体药物正处在临床前或临床研究阶段.预计它们将在人类疾病的治疗中发挥重要作用.