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酮洛芬传递体的制备及质量评价
目的:研究酮洛芬(KPF)传递体的处方,并对其质量进行评价.方法:采用薄膜分散法制备KPF传递体,以包封率和粒径为指标,运用正交设计法进行处方优化,并对其质量进行评价.结果:制备的KPF传递体为圆形,包封率和粒径分别为84.7%和82.3 nm;4℃下可稳定存放30 d,KPF传递体变形性高且皮肤刺激性小.结论:传递体适合作为KPF经皮给药载体,正交设计法可用于KPF传递体的处方优化.
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酮洛芬凝胶联合白芍总苷治疗膝骨关节炎疗效观察
目的:观察酮洛芬联合白芍总苷治疗膝骨关节炎(OA)的临床效果,探讨膝骨关节炎治疗的新方法、新思路.方法:采用酮洛芬凝胶联合白芍总苷治疗膝骨关节炎患者78例,疗程4周.观察78例患者治疗前、治疗4周后膝骨关节疼痛程度、关节压痛度、下肢日常活动能力及医生和患者双方对疗效的评价等5项指标进行评定.结果:治疗4周后,患者的症状及下肢功能有明显的减轻和改善(P＜0.01),起效时间短,无明显不良反应.结论:酮洛芬联合白芍总苷可以明显减轻膝骨关节炎症状、改善关节功能,是一种安全有效比较合理的治疗策略.
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酮洛芬凝胶配合手法治疗膝骨关节炎的临床研究
目的 观察酮洛芬凝胶配合手法治疗膝关节骨关节炎的临床疗效.方法 98例膝关节骨关节炎患者随机分为手法加酮洛芬凝胶组和手法加扶他林组进行治疗,疗程20d.观察治疗前后两组患者病情指标变化、临床疗效.结果 两组患者治疗后均获得满意的临床疗效,治疗组显效率为81.63％,有效率为87.76％；对照组显效率为75.51％,有效率为79.59％.2组对比(P＜0.05)有统计学意义.结论 酮洛芬凝胶配合手法治疗膝骨关节炎疗效确切,不良反应少.
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HPLC万古霉素手性柱和手性流动相添加剂法分离酮洛芬对映体
目的以万古霉素为手性选择子,建立酮洛芬对映体以手性柱法和流动相添加剂法进行手性分析的方法.方法考察万古霉素用量、有机改性剂用量及缓冲液pH值对酮洛芬对映体手性拆分的影响,并进行了定量分析的方法验证.结果两种拆分方法都使酮洛芬对映体达到了基线分离,都适合于酮洛芬对映体的定性和定量分析.结论所建立的两种方法均可用于S-(+)-酮洛芬的光学纯度检测.
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酮洛芬缓释片与常释片在健康受试者的药代动力学及生物利用度
目的:酮洛芬缓释片与常释片单次给药的生物利用度和多次给药的峰谷浓度波动大小.方法:采用以萘普生(naproxen)为内标的HPLC测定方法,测定健康男性受试者按交叉试验单剂量和多剂量服用酮洛芬缓释片和常释片后的血中酮洛芬浓度.结果:单剂量服用酮洛芬缓释片和常释片后,常释片的Cmax显著高于缓释片(P<0.01),缓释片给药后的Tmax延迟,t1/2ke显著延长,相对生物利用度为97.13%.缓释片在稳态时的Cmin为0.401 μg·mL-1,而常释片为0.190 μg·mL-1(P<0.01).在稳态时缓释片的峰谷浓度波动度(DF)、峰谷比(PTR)都显著小于常释片,说明缓释片的峰谷浓度波动程度优于常释片.结论:经统计学检验表明这两种制剂具有生物等效性,该缓释片具有峰谷浓度差异小,波动幅度小的特点,显示出缓释特征.
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血液微渗析技术研究酮洛芬在大鼠体内的药代动力学
目的考察酮洛芬微渗析体内外回收率及影响因素,研究酮洛芬静脉给药后非结合型药物在大鼠体内的药代动力学.方法大鼠颈静脉插入探针后,依次用不同浓度的灌注液对探针进行灌注,测定酮洛芬体内回收率及非结合型酮洛芬在大鼠体内的药代动力学.以高效液相色谱法测定微渗析液中药物浓度.体外回收率的测定采用浓差法.结果增量法及减量法测定的回收率一致.以浓差法测定的体外回收率为28.75%;反渗析法测定体内回收率为(40.3±2.7)%.酮洛芬静脉给药后非结合型药物的T1/2,AUC和CL分别为(181±16)min,(112±27)μg·min·mL-1和(0.22±0.05)min-1.结论血液微渗析技术可用于研究非结合型酮洛芬在大鼠体内的药代动力学.
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酮洛芬的合成
目的:合成酮洛芬.方法:以3-氰甲基苯甲酸为起始原料,经过Friedel-Crafts、单甲基化、水解3步得酮洛芬.结果:总收率为73.8％,目标产物纯度为99.8％.结论:本合成路线成本低、收率高,适合工业化生产.
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卵磷脂/果胶钙凝胶球的制备及性能研究
目的:本研究旨在探讨卵磷脂对载药果胶钙凝胶球的改性作用.方法:采用单因素法分析了果胶与卵磷脂比例、交联剂浓度和果胶与药物比例等因素对卵磷脂/果胶钙凝胶球载药释药性能的影响.本研究选择Ca2+为交联剂,卵磷脂为改性剂,制备卵磷脂/果胶钙凝胶球,作为结肠定位给药载体;选择吲哚美辛、酮洛芬和姜黄素3种模型药物,考察配方及工艺参数对小球的形态、载药量、包封率和在模拟胃肠道中释药性能的影响,并比较了卵磷脂改性果胶钙体系和果胶锌体系的性能.结果:果胶凝胶球基本成球形,平均粒径1.2～1.6rm,平均粒重1.3 ～2.9 mg,包封率范围37％ ～92％,载药量范围5％ ～27％.果胶与卵磷脂比例、交联剂浓度和果胶与药物比例对复合凝胶球的形态、载药、包封率及释药性能均有影响.在分别载荷吲哚美辛、酮洛芬和姜黄素的果胶钙凝胶球中,卵磷脂改性对果胶钙凝胶球载药量的影响不明显,对药物包封率有明显提高.吲哚美辛的包封率从61.77％提高到91.83％;酮洛芬的包封率从61.15％提高到75.97％;姜黄素的包封率从64.21％提高到77.76％.卵磷脂/果胶钙凝胶球对酮洛芬和姜黄素的释药性能影响较小,但明显降低了吲哚美辛的释药速率,吲哚美辛在模拟胃肠道中10h的累积释药率由62.78％降低到3.40％.结论:通过果胶与卵磷脂复合,可以改变药物的释放速率.但是,卵磷脂对载荷不同模型药物体系的影响不同,卵磷脂/果胶钙凝胶球对吲哚美辛的释药性能有明显的改善作用,而对酮洛芬和姜黄素的释药影响较小.相对于果胶钙体系,卵磷脂对果胶锌体系的释药性能影响较大.
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右旋酮洛芬氨丁三醇和酮洛芬双盲对照治疗类风湿关节炎
目的:比较右旋酮洛芬氨丁三醇和酮洛芬治疗类风湿关节炎的疗效和安全性.方法:采用随机、双盲、平行对照的方法治疗类风湿关节炎120例.试验组61例予右旋酮洛芬氨丁三醇25mg,po,tid;对照组59例予酮洛芬50mg,po,tid,疗程均为4周.结果:右旋酮洛芬氨丁三醇能明显改善患者的临床症状和体征,治疗有效率63.9%,与对照组(55.9%)相比无显著差异.右旋酮洛芬氨丁三醇的不良反应少且轻微,其中胃不适症状发生率两药相比有显著差异(分别为4.9%和18.6%).结论:右旋酮洛芬治疗类风湿关节炎疗效与酮洛芬相近,耐受性优于酮洛芬.
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氟比洛芬酯脂微球载体制剂与注射用酮洛芬对照治疗术后及癌性疼痛
目的:观察氟比洛芬酯与酮洛芬对照治疗术后及癌性疼痛患者的有效性.方法:日本36家医院共入选腹部术后患者224例,癌性疼痛患者163例,随机分为氟比洛芬酯组192例与酮洛芬组195例,分别用氟比洛芬酯与酮洛芬安慰剂和酮洛芬与氟比洛芬酯安慰剂.氟比洛芬酯及其安慰剂5mL静脉内注射,酮洛芬及其安慰剂每瓶用2.5mL溶液溶解臀部肌内注射.结果:可评价病例氟比洛芬酯组对术后疼痛111例患者改善率为73.9%,高于酮洛芬组(n=109)的66.1%,但2组差异无显著性(P>0.05);药效持续时间氟比洛芬酯组比酮洛芬组延长(P<0.05).氟比洛芬酯组癌性疼痛(n=77)改善率为77%,高于酮洛芬组(n=81)的59.3% (P>0.05),药效持续时间氟比洛芬酯组比酮洛芬组延长(P<0.05).结论:在治疗术后疼痛和癌性疼痛时,氟比洛芬酯的疗效与酮洛芬相近,但镇痛时间明显延长.
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急性实验性肝损伤对大鼠酮洛芬Ⅱ相代谢和胆排泄的影响
目的 探讨通过酮洛芬(KP)代谢参数的变化分析肝脏功能的可能性.方法 以KP为工具药,用四氯化碳 (CCl4)和α-萘异硫氰酸酯(ANIT)建立急性肝损伤大鼠模型.体内实验,KP 20 mg·kg-1 iv后,测定大鼠血浆、胆汁中KP及其Ⅱ相代谢物酮洛芬葡萄糖醛酸结合物(S-KPG和R-KPG).体外微粒体孵育实验,测定KP葡萄糖醛酸化反应vmax和Km.结果 体内实验结果显示,与对照组相比,CCl4肝损伤模型大鼠KPG累计胆排泄率降低[(54±18)% vs (90±7)%],ANIT肝损伤模型大鼠的KPG胆排泄几乎完全被抑制[(4.9±2.0)%].与对照组比,CCl4和ANIT肝损伤模型组KP药动学参数lgAUC(0～∞)增加[(5.26±0.19),(5.05±0.10) vs (4.67±0.07)]、t1/2β延长[(284.2±150.0),(129.0±37.0)min vs (67.8±21.7)min ]、清除率降低[(0.046±0.019),( 0.080±0.011) mL·min-1 vs (0.169±0.026) mL·min-1],血浆KPG浓度明显升高.与对照组比较,ANIT肝损伤模型组血浆S-KPG的AUC(0～∞)增高了约10倍.微粒体孵育试验表明,与对照组比,CCl4和ANIT肝损伤模型组大鼠肝脏葡萄糖醛酸转移酶活性有轻至中度降低,vmax: (0.9±0.5),(1.1±0.6) mmol · g-1·min-1 vs (2.9±0.9) mmol·g-1·min-1;Km: (6.8±1.6),(5.4±1.5) mmol·L-1 vs (13.6±1.2) mmol·L-1.结论 急性肝损伤时KP药代动力学参数发生改变,说明可以通过考察KP的动力学参数的变化,尤其是lgAUC(0～∞),t1/2β,清除率和 KPGs累计胆排泄率,来反映肝功能情况.
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HPLC法测定酮洛芬原料药中10个特定杂质的含量
目的:建立高效液相色谱法对酮洛芬的有关物质进行分析.方法:采用苯基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱AgilentZORBAX SB-Phenyl (4.6mm×250 mm,5μm);流动相A为0.15％三氟乙酸乙腈溶液,流动相B为0.15％三氟乙酸溶液,梯度洗脱,流量为1.3 mL·min-1;柱温为30℃;检测波长为255 nm.结果:酮洛芬与各已知杂质及强降解产生杂质均可达到完全分离.结论:首次采用苯基柱分离分析了酮洛芬及其10个已知杂质,所建方法专属性高,简便易操作,适用于酮洛芬原料药有关物质的检查.
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右酮洛芬胶囊用于镇痛的随机双盲对照临床试验
目的:评价右酮洛芬(dexketoprofen)胶囊的临床镇痛效果和不良反应.方法:采用多中心随机双盲平行对照的方法,以酮洛芬(ketoprofen)胶囊为对照药,用于治疗轻、中度疼痛;1 d给药用于治疗痛经,一周给药用于治疗骨科慢性疼痛.以疼痛强度差(PID)、疼痛缓解率(PAR)、有效率等作为镇痛效果判定指标.结果:治疗痛经时,试验组与对照组PID值的差异无统计学意义.用于骨科慢性疼痛时,用药后PID增加,用药4 d后PID值基本稳定,试验组与对照组PID值的差异无统计学意义.1 d给药和一周给药试验组与对照组的完全缓解率、明显缓解率组间差异均无统计学意义.1 d给药和一周给药的试验组与对照组的总有效率都在90%以上;两组总有效率差值的95%置信区间在(-15.0%,15%)等效界值内,表明试验药与对照药等效.不良反应主要有胃不适、恶心等.结论:右酮洛芬为治疗轻、中度疼痛的镇痛药.其不良反应较轻.25 mg的右酮洛芬与50 mg酮洛芬镇痛效果等效.
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新型pH敏感性壳聚糖-酮洛芬药物的制备表征及控释性能研究
目的 设计智能控释药物合成路线,制备新型药物壳聚糖-酮洛芬(CTS-KPF),并对其进行结构表征和体外释药性能考察.方法 利用液相均相法将酮洛芬(ketoprofen,KPF)接枝至线性聚合物壳聚糖(chitosan,CTS)的分子链上,得到壳聚糖-酮洛芬.傅里叶变换红外光谱(FT-IR)、核磁共振波谱(CP/MAS13 C-NMR、1H-NMR)表征壳聚糖-酮洛芬的结构,扫描电镜(SEM)观察壳聚糖-酮洛芬的表观形貌,X-射线衍射(XRD)法考察壳聚糖-酮洛芬的结晶性能变化;紫外-可见分光光度法(UV-Vis)分析壳聚糖-酮洛芬在不同pH条件下的释放性能,建立壳聚糖-酮洛芬体外释药模型.结果 设计的合成路线合理,成功合成了壳聚糖-酮洛芬;傅里叶变换红外光谱、核磁共振波谱13C-NMR、1H-NMR和扫描电镜以及X-射线衍射验证了壳聚糖-酮洛芬的合成反应机制及其分子结构;壳聚糖-酮洛芬在模拟体液中的释药具有预期的pH敏感性,倾向于较低pH的模拟胃液中释放.结论 壳聚糖-酮洛芬是一种pH-敏感性高分子药物,相关结果可为壳聚糖基pH-敏感性高分子智能药物的研究提供参考.
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酮洛芬微乳经皮给药制剂的研究
目的 选择适宜比例的油、表面活性剂、助表面活性剂和水制备酮洛芬微乳制剂,以增加药物的溶解度和经皮渗透量.方法 以伪三元相图为基础,依据微乳区域大小,初步筛选微乳处方,用改进的Franz扩散池研究酮洛芬微乳的透皮速率,进一步优化处方.结果 油相、表面活性剂以及表面活性剂和助表面活性剂的质量比均对微乳的形成有一定的影响,酮洛芬微乳制剂处方为含药1.25%,油相(IPM)3%,混合表面活性剂(Labrasol(R)/Plurol Oleique(R))30%和水,其稳态渗透速率为(46.47±2.1)μg·cm-2·h-1.结论 所制备的微乳具有很好的透皮速率,有望成为酮洛芬的新型经皮给药制剂.
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酮洛芬与血浆蛋白非共价结合的电喷雾质谱研究
目的应用电喷雾离子阱质谱(ESI-MS)研究酮洛芬与人血清白蛋白、α1-酸性糖蛋白的非共价结合.方法应用ESI-MS分别测定酮洛芬、人血清白蛋白、α1-酸性糖蛋白以及酮洛芬与该两种蛋白形成的复合物的相对分子质量,通过结合前后的相对分子质量变化计算复合物化学计量比.考察了反应体系pH值以及质谱仪毛细管温度、锥孔电压等对药物与蛋白非共价结合的影响.结果酮洛芬(ketoprofen,KP)与人血清白蛋白(human serum albumin,HSA)和α1-酸性糖蛋白(α1-acid glycoprotein,AAG)形成非共价结合复合物的表观化学计量比分别为5:1和4:1.结论 ESI-MS是研究药物与蛋白间非共价结合的一种新方法,具有灵敏、快速和准确的特点.
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星型硅微针阵列对化学药物的经皮促透作用
目的 研究星型硅微针阵列对于不同油水分配系数化学药物的体外透皮传递的影响.方法 采用深反应离子刻蚀技术(deep reactive ion ething, DRIE)制备硅微针阵列;选择吲哚美辛(indomethacin, IMC)、酮洛芬(ketoprofen, KTP)、美索巴莫(methocarbamol, MCM)、更昔洛韦(ganciclovir, GCV)为模型药物,对4种化学药物经微针穿刺小鼠腹部皮肤后的体外透皮特性进行比较研究.结果 星型微针阵列为0.5cm×0.5cm,100根微针,针长200μtm,成五角星型柱状结构;IMC, KTP, MCM, GCV经微针处理皮肤5min较未处理皮肤的渗透速率分别增加4.05, 4.77, 6.06, 12.49倍,表明硅微针对4种模型药物有明显的促透作用;实验结果显示,药物透皮传递随微针穿刺皮肤时间的延长而增强;随药物logP值降低,经微针处理皮肤的促透效果更加显著,但微针阵列经皮促透作用低于皮肤去角质处理的促透效果.结论 星型硅微针阵列对水溶性药物的促透效果较脂溶性药物更加显著.将微针与其他透皮技术相结合,具有广阔的研究前景.
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熔融法制备酮洛芬缓释微丸研究
目的采用熔融法制备酮洛芬缓释微丸.方法选用聚乙二醇、硬脂酸为固体黏合剂,羟丙基甲基纤维素、乳糖、淀粉为填充剂,制备酮洛芬缓释微丸.通过相似因子法对体外溶出实验数据进行分析,比较不同释放曲线的相似性.结果选择适宜的搅拌速度、温度和处方中硬脂酸、聚乙二醇、乳糖、羟丙基甲基纤维素的用量等,可得到体外具有较为理想的释药行为的酮洛芬缓释微丸.结论用两种黏合剂制备的缓释微丸,体外释放均可达到10 h以上.
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柱前手性衍生化反相高效液相色谱分离酮洛芬对映体
目的:建立柱前手性衍生化反相高效液相色谱法分离酮洛芬对映体的方法.方法:分别以二氯亚砜和1,1′-羰基二咪唑为酰化剂,R-(+)-α-甲基苄胺作为柱前手性衍生化试剂,甲醇-0.025 mol.L-1磷酸二氢钾溶液(70∶30)作流动相,在Shim-Pack CLC-ODS柱上反相色谱分离酮洛芬对映体衍生物,柱温,室温.结果:在选定的条件下,酮洛芬的对映体衍生物得到分离,并确认了R-(-)-和S-(+)-两个衍生物的色谱峰.结论:通过酰化,再以R-(+)-α-甲基苄胺为柱前手性衍生化试剂,用反相色谱法,实现了对酮洛芬对映体的分离.
关键词： 反相高效液相色谱法 酮洛芬 对映体 R-(+)-α-甲基苄胺 -
酮洛芬异丙酯在HaCaT细胞中的代谢
目的研究酮洛芬异丙酯在HaCaT细胞中的代谢作用,为探讨HaCaT细胞作为研究酯类前体药物的皮肤代谢模型提供实验依据.方法采用含不同浓度酮洛芬异丙酯的人角质形成细胞无血清培养基进行HaCaT细胞培养,或将不同量酮洛芬异丙酯加入HaCaT细胞的PBS匀浆中进行37℃温孵实验,通过高效液相色谱法分别在不同时间测定细胞培养液和细胞匀浆中酮洛芬异丙酯及酮洛芬的浓度.结果酮洛芬异丙酯在HaCaT细胞培养和匀浆中能被水解成酮洛芬.酮洛芬的形成速率与酮洛芬异丙酯初始浓度的大小有关,在低浓度时随酮洛芬异丙酯初始浓度增大而增加.细胞培养中,加入1.478 9,4.735 3,9.034 1,11.851 1 μmol@L-1的酮洛芬异丙酯对细胞活性影响不大,酮洛芬的形成速率分别是0.069 6,0.272 2,0.886 0,0.675 l μmol@L-1@h-1.细胞匀浆中,酮洛芬异丙酯的初始浓度是7.457 3,12.678 7,24.784 5,44.694 3 μmol@L,相应的酮洛芬形成速率分别为0.134 7,0.278 2,0.473 5,0.608 9μmol@L-1@h-1.结论HaCaT细胞作为一种常用的角质形成细胞系细胞,可用于研究酯类前体药物的皮肤代谢.
