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支气管哮喘的药物治疗
支气管哮喘(简称哮喘)防治的常用药物有β2肾上腺素受体激动剂、M胆碱受体阻滞剂、磷酸二酯酶抑制剂、肾上腺皮质激素、抗白三烯等,防治工作更趋于哮喘发病的起始阶段,老药合理运用在减轻不良反应、增进疗效方面也不断取得进展,而新的药物不断试用于临床,极大地提升了治疗支气管哮喘的药物疗效.
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磷酸二酯酶4抑制剂药效团模型的构建
目的 构建磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂药效团模型,为中草药的相关虚拟筛选研究提供新的方法.方法 以22个具有PDE4抑制活性的化合物作为训练集化合物,其半数抑制浓度(IC50)范围在0.042～23000 nmol·L-1.利用Catalyst/HypoGen 系统,对训练集化合物进行构象分析,通过对训练集化合物多个构象进行叠合,提取药效团特征及三维空间限制构建药效团模型.结合数据库搜索命中率筛选优药效团.结果 优药效团模型包含2个氢键受体、1个脂性疏水基团和1个芳香环特征,排除体积数为6个.模型相关系数、Total cost值、Fixed cost值、Null cost值、△cost值和 Configuration cost值分别为0.9047、117.7、90.84、180.4、62.7和15.71.利用所得较优模型对MDL药物数据报道数据库进行搜索,该模型的命中已知活性化合物数与命中已知活性化合物总数比值为58.95%.结论 利用Catalyst系统构建的PDE4抑制剂药效团具有较好的预测能力,可作为提问结构用于数据库的搜索,有助于中草药中具有抑制PDE4活性的化合物的虚拟筛选研究.
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磷酸二酯酶抑制剂Rolipram对NOD小鼠免疫应答的影响
目的探讨磷酸二酯酶Ⅳ型抑制剂Rolipram对非肥胖糖尿病(NOD)小鼠免疫应答的影响机制,为临床通过免疫干预治疗糖尿病提供理论依据. 方法动物模型分为Rolipram干预组和磷酸盐缓冲液(PBS)对照组,分别经DNA ladder、免疫组化检测T细胞凋亡;流式细胞、RT-PCR测定T细胞亚群的漂移. 结果与PBS对照组比较,Rolipram干预组外周T淋巴细胞凋亡率增加(Bcl-2表达减少:0.3439±0.0739 vs 0.7361±0.0839,t＝2.682,P＜0.01;Bax表达增加:0.7380±0.1372 vs 0.3227±0.0428,t＝2.679,P＜0.01;同时DNA ladder也呈典型的200 bp及其倍数大小的条带);CD4+ TH1型淋巴细胞减少(IL-2 A260/β-actin A260:0.033±0.001 vs 0.287±0.006,t＝2.701,P＜0.01)而CD4+ TH2型细胞增加(IL-10 A260/β-actin A260:0.323±0.004 vs 0.072±0.003,t＝2.135,P＜0.05);胰岛炎症积分明显减少(Z=-1.882,P＜0.01). 结论磷酸二酯酶Ⅳ型抑制剂Rolipram能引起T细胞功能抑制,减轻NOD小鼠自身免疫反应程度,保护胰岛β细胞功能,其机制可能是通过T细胞亚群由TH1型向TH2型定向漂移实现的.
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西地那非治疗小儿肺动脉高压疗效观察
西地那非是一种具有高度选择性的磷酸二酯酶抑制剂,通过抑制第二信使cGMP的代谢,发挥其治疗作用.研究表明西地那非口服对多种类型的肺动脉高压具有较高疗效,且价格相对便宜,因此其治疗前景是令人鼓舞的.但对原发性心肌病及未根治的先天性心脏病效果不十分理想.
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慢性阻塞性肺疾病治疗新研究进展
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球重要的健康问题。其特点为慢性炎症，进而导致进行性发展的、不完全可逆的气流受限。目前的治疗措施主要为控制慢性炎症，然而目前的抗炎疗法不能抑制疾病的进展。因此多个研究开始致力于寻找炎症关键调节蛋白并进行靶向治疗，如CXCR2拮抗剂可有效抑制中性粒细胞性炎症，PDE-4、p38MAPK、JAK-STAT和IL-6抑制剂同样对COPD具有潜在的治疗作用，本文就上述药物对COPD的保护作用做一综述，以期为COPD的临床治疗提供新的理论依据。
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磷酸二酯酶5抑制剂促进大鼠脑缺血再灌注后神经及血管再生的研究
目的 探讨磷酸二酯酶5抑制剂西地那非对大鼠脑缺血再灌注后海马神经前体细胞标记物微管相关蛋白增殖及血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达的影响.方法 雄性SD大鼠75只,随机分为假手术组5只,局灶性脑缺血再灌注组(单纯缺血组)35只及局灶性脑缺血+西地那非组(西地那非组)35只.西地那非组在大脑中动脉局灶缺血模型再灌注后2h喂服西地那非3d.单纯缺血组和西地那非组在术后2h、1d、3d、5d、7d、10d和14d检测神经功能缺损评分.免疫组织化学方法检测各时间点海马神经前体细胞标记物微管相关蛋白阳性细胞及梗死灶周围VEGF的吸光度值.结果 假手术组几乎无微管相关蛋白表达.与单纯缺血组比较,西地那非组7d、10 d、14 d神经功能缺损评分明显升高,差异有统计学意义(P＜0.05);西地那非组5d、7d、10d、14 d微管相关蛋白明显高于单纯缺血组,差异有统计学意义(P＜0.05,P＜0.01);西地那非组3d、5d、7d、10d VEGF明显高于单纯缺血组,差异有统计学意义(P＜0.05,P＜0.01).结论 西地那非能够促进大鼠脑缺血再灌注后急性期神经及血管再生,改善神经功能.
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左西孟旦在心血管疾病中的多效性研究进展
目前,传统的抗心力衰竭药物,如利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂及洋地黄类等,疗效不佳,并且需要在急性心力衰竭失代偿期增加促进心肌收缩力的短期治疗[1].在急性心力衰竭及其他心源性疾病需要使用强心药物时,左西孟旦作为新一类的强心药物,已发展成理想的选择.基于左西孟旦的分子机制,近几年相关的动物研究或临床研究证实,左西孟旦在心血管系统疾病中的作用已超出仅用于失代偿心力衰竭患者中.另外,左西孟旦能够增加心脏收缩功能并不增加心脏耗能,改善心室-血管耦合,促进外周血管舒张,增加组织灌注,并且有抗心肌顿抑及抗炎性反应作用[2].
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心力衰竭的治疗进展
心力衰竭(heart failure,HF)是一种由于心脏结构及功能异常导致的表现为体循环和(或)肺循环淤血症状,终出现泵衰竭等典型征象的一种综合征.是各种心脏疾病发展的严重和终末阶段,其致死、致残率均高,医疗花费非常巨大,预后与很多恶性肿瘤相似.HF发病和流行情况与年龄明显相关,Framingham研究发现,在45～94岁,每增加10岁,HF发病率增加1倍[1].我国处于快速老龄化阶段,随着主要心血管疾病治疗效果的改善,患者生存时间延长,发生HF数量越来越多.但很多HF患者得不到规范的治疗,HF已成为我国乃至全球重大的公共卫生问题之一.自2014年我国HF指南制定以来,欧洲HF年会推出2016年度ESC急性与慢性HF诊断与治疗指南[2-3].
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持续小剂量西地那非对良性前列腺增生患者组织内皮素-1及其受体的影响
目的 观察持续口服小剂量西地那非对良性前列腺增生(BPH)患者前列腺组织中内皮素-1(ET-1)及其受体A、B ETAR/ETBR基因表达的影响.方法 32例BPH患者随机归入治疗组及对照组,每组各16例.治疗组每日口服西地那非25 mg,为期12周.对照组未服用药物.应用免疫组化、酶联免疫吸附法及RT-PCR方法检测并比较两组前列腺组织FT-1及其ETAR的表达.结果 ET-1、ETAR mRNA及ETBR mRNA在前列腺组织中的表达治疗组明显低于对照组[(53.31±18.56)ng/kg比(83.34±31.38) ng/kg、0.356±0.056比0.624±0.083、0.721±0.083比0.933±0.905,t=-3.295、10.715、6.937,均P＜0.001].结论 持续口服小剂量西地那非能降低BPH组织中ET-1及其受体ETA/B基因的表达量.
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扎普司特对急性脑缺血大鼠局部脑血流量的影响
目的 探讨磷酸二酯酶5抑制剂扎普司特对急性脑缺血大鼠脑血流量的影响.方法 选择雄性Wistar大鼠28只,随机分为磷酸盐缓冲剂(PBS)组和扎普司特组,每组14只.参照改良的Koizumi等线栓法,制作大鼠大脑中动脉局部缺血模型.经静脉分别注入PBS及扎普司特(10 mg/kg)1 ml,用激光多普勒流量仪连续测定缺血侧及对侧皮质局部脑血流量的变化;用免疫荧光法测定皮质环磷酸鸟苷(cGMP)的含量;用2,3,5-三苯基氯化四氮唑染色后测定脑梗死体积.结果 扎普司特组缺血侧皮质的局部脑血流量较PBS组升高了30%±11%,而对侧没有升高;cGMP为(160±46)fmol/mg蛋白,与对侧皮质的(131±30)fmol/mg蛋白及PBS组的(106±29)fmol/mg蛋白相比,差异均有显著性(P＜0.05).扎普司特组和PBS组大鼠的皮质梗死体积分别为(135±16)、(202±64)mm3,差异有显著性(P＜0.05).结论 扎普司特通过提高脑缺血侧大脑皮质的cGMP而提高了局部脑血流量.
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认知促进药物的研发现状及思考
认知促进药物是一类可以增强和改善认知能力的药物.该类药物目前除应用于改善疾病导致的认知损害(如阿尔茨海默病、儿童注意力缺陷多动障碍症及睡眠障碍性疾病等)之外,部分健康成年人因职业需要(如战争状态的军人、夜班工作者等)对该类药物的需求也日趋增加.本文将就该类药物目前的临床应用资料进行总结,并对处于临床前研究阶段针对不同靶点的新型认知促进药物进行分类介绍.
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几类非甾体抗炎药物的研究进展(二)
磷酸二酯酶抑制剂、趋化因子拮抗剂、粘附分子拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、速激肽受体拮抗剂、NO合酶抑制剂和腺苷受体拮抗剂均具有抗炎作用,其中不少对哮喘的发病有预防和治疗作用,.本文综述了它们近年的研究进展.
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西地那非治疗肺动脉高压的疗效及安全性研究
目的：评价不同剂量西地那非治疗肺动脉高压临床疗效及耐受性。方法72例肺动脉高压者随机分为25，50，75 mg 组，分别为30，24，18例，口服西地那非至目标剂量，每日3次，疗程12周。比较3组治疗前后6分钟步行实验、Borg 呼吸困难指数、纽约心脏协会（NYHA）分级及血流动力学改变，同时记录药物不良反应。结果用药12周后，3组的6分钟步行试验均较治疗前增加（P ＜0．05）；中、高剂量组6分钟步行试验改善率比低剂量组高（P ＜0．05）。3组间肺动脉压及右室舒张末压治疗前后变化有统计学意义（P ＜0．05）；而3组 Borg 呼吸困难指数、NYHA 分级改善≥1的患者比例比较差异无统计学意义（ P ＞0．05）。3组面红、头晕及胃肠道反应差异无统计学意义（P ＞0．05）。结论肺动脉高压者口服西地那非可降低肺动脉压力，推荐剂量为25 mg，每日3次。
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白三烯受体阻滞剂和磷酸二酯酶抑制剂异丁司特
本文综述了新型白三烯受体阻滞剂及磷酸二酯酶抑制剂异丁司特的药理作用、药动学、临床应用、药物相互作用、不良反应的研究进展.异丁司特具有抗哮喘、抑制血小板聚集、保护中枢等作用.药动学研究显示其吸收迅速,容易代谢排出,耐受性较好,是抗哮喘及治疗脑血管疾病的一种新型药物.
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爱地那非对阴茎勃起功能的影响
目的研究开发新型阴茎勃起功能障碍防治药物.方法采用阿扑吗啡刺激中枢兴奋引起清醒雄性大鼠勃起模型,通过记录海绵体内压,观察爱地那非对勃起潜伏期(TFR)、30 min内勃起次数(PP30)、勃起强度(AUC)、勃起持续时间(D)的影响;采用去势大鼠模型,观察柠檬酸爱地那非灌胃给药对电刺激大鼠阴茎TFR的影响;采用小鼠去势模型,观察小鼠捕捉潜伏期及捕捉次数影响.结果大鼠给予爱地那非1 h后,可使阿扑吗啡诱导的TFR缩短,PP30,D,AUC增加, 3,10 mg·kg-1爱地那非使TFR分别缩短28.1%,43.0%;24 h后爱地那非10 mg·kg-1仍可缩短TFR,较对照组比较缩短27.7%.3,10 mg·kg-1爱地那非使PP30分别增加42.3%,42.3%,可使D分别增加89.3%,91.5%,AUC分别增加30.3%,74.9%,10 mg·kg-1仍可使24 h后AUC明显延长.爱地那非6,20 mg·kg-1可使去势大鼠延长的TFR分别缩短47.9%,78.8%,使延长的TFR缩短一半所需的剂量为6.4 mg·kg-1;爱地那非4.5及15 mg·kg-1可使去势小鼠捕捉潜伏期分别缩短125.8%,153.0%,其延长的潜伏期恢复到正常所需的剂量为3.3 mg·kg-1.爱地那非1.5,4.5和15 mg·kg-1可使去势小鼠爬背次数分别增加1.7, 1.9和3.3倍,其爬背次数恢复到正常所需剂量为11.4 mg·kg-1.结论爱地那非对性功能具有明显的改善作用,有望成为治疗起勃功能障碍药物.
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己酮可可碱和咯利普兰对淀粉样β蛋白诱导脑损伤后学习记忆功能的影响
目的 探讨磷酸二酯酶抑制剂对淀粉样β蛋白(Aβ)诱导的脑损伤大鼠学习记忆功能的改善作用及可能机制.方法 SD大鼠分为假手术对照组、模型组、己酮可可碱(PTX)16.5 mg·kg-1组和咯利普兰1 mg·kg-1组.模型组及给药组大鼠两侧海马内分别注射Aβ25-35 5 μL,术后24 h给药组ip给药,每日1次,连续14 d.给药7 d后进行避暗实验,14 d后进行Morris水迷宫实验观察行为学变化.之后处死大鼠,用放射免疫法测定海马组织cAMP含量.结果 与模型组比较,PTX组和咯利普兰组大鼠在避暗实验中潜伏期明显延长,在水迷宫实验中寻台时间明显缩短,海马组织cAMP水平显著升高.结论 升高脑内cAMP水平可能是磷酸二酯酶抑制剂PTX和咯利普兰增强Aβ脑损伤大鼠学习记忆功能的机制之一.
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小儿肺动脉高压的药物治疗进展
肺动脉高压发病率在小儿相对常见,主要发生在小儿先天性心脏病中.近几年来,随着一些新药的应用,治疗上已有了显著地改善[1].肺动脉高压传统的定义(2003WHO)是海平面标准大气压下(PB=101.3KPa＝760mmHg)、用右心导管测定在静息状态下,平均肺动脉压(mPAP)＞25mmHg;在运动状态下,平均肺动脉压(mPAP)＞30mmHg诊断为肺动脉高压.近的标准,2009欧洲心脏病学会对肺动脉高压诊断不建议将运动状态下右心导管所获得的肺动脉平均压＞30mmHg作为肺动脉高压的诊断标准,不推荐将运动多普勒超声心动图用于肺动脉高压的筛查[2].
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新型血小板聚集抑制剂研究进展
目的 血小板的激活和聚集在心血管疾病形成过程中起到核心作用,大量临床试验表明口服抗血小板药物,在有效性、患者耐受性及药物不良反应方面都存在一定不足,作用将以上诸方面内容及国内外对于新型血小板聚集抑制剂的研究进展做一综述.方法 参阅相关文献,对血小板聚集抑制剂的作用机制及临床试验研究现状和临床应用价值进行归纳和综述.结果与结论 一些新型血小板聚集抑制剂已经批准上市,另一些药物也已进入Ⅲ期临床试验.新型血小板聚集抑制剂有许多潜在优势,有利于急性冠脉综合征的防治.
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阴茎勃起功能障碍合并良性前列腺增生症相关下尿路症状的治疗
50岁以上的男性有4种非肿瘤性疾病常见,包括阴茎勃起功能障碍( erectile dysfunction,ED)、良性前列腺增生(benign prostate hyperplasia,BPH)、心血管疾病和抑郁症[1],且发病率随着年龄的增长而增高.BPH是导致下尿路症状(lower urinary tract symptoms,LUTS)的主要病因,ED和良性前列腺增生相关下尿路症状(lower urinary tract symptoms secondary to benign prostate hyperplasia,BPH/LUTS)两者之间有密切相关性,但目前对ED合并BPH/LUTS的研究较少.
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磷酸二酯酶同工酶——哮喘治疗的新靶点
茶碱,尽管用于临床治疗支气管哮喘已有半个多世纪的历史,目前对其药理作用的机制仍然存有很大争议.它在体外实验中非选择性地抑制磷酸二酯酶(PDE)的所有同工酶,故传统认为茶碱是通过抑制PDE,减少cAMP的水解而起作用.然而近几年研究结果显示,体外实验的茶碱浓度远远高于其有效的血浆浓度,治疗浓度的茶碱对PDE的抑制率仅为5%～20%,而且它在小剂量下也具有抗炎和免疫调节的作用.
