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神经管畸形与还原叶酸载体基因多态性及可疑危险因素的流行病学研究
母亲妊娠前后增补叶酸可以有效降低胎儿神经管畸形(neural tube defects,NTDs)的初发和再发.然而,目前对叶酸预防NTDs效果的作用机制尚不清楚.叶酸代谢过程中有几个关键的酶,如5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、蛋氨酸合酶还原酶(M T R R)、胱硫醚β合酶(CBS)等,其基因缺陷均可导致高同型半胱氨酸(Hcy)血症.大量研究证实,Hcy与NTDs发生有关,MTHFR是NTDs发生的遗传易感基因.因此,从研究影响细胞对叶酸吸收、转运、代谢的遗传变异着手来寻找候选基因,可以了解叶酸预防作用的机制.机体在利用叶酸过程中,除上述与叶酸代谢有关的酶外,尚有叶酸转运过程中涉及到的受体及载体,如叶酸受体(folate receptor,FR)和还原叶酸载体(reduced folate carrier,RFC),它们在叶酸吸收转运进入细胞过程中发挥着关键作用.本研究的目的是探索RFC1A80G多态性及其它可疑危险因素对NTDs的影响,为NTDs病因研究提供流行病学依据.
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亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性、叶酸、同型半胱氨酸与神经管缺陷的关系
神经管缺陷(neural tube defects,NTDs)是常见的新生儿先天畸形,主要类型有无脑儿、脊柱裂、脑膨出等,是由于新生儿在胚胎神经发育期神经管未能完全闭合引起的.NTDs是造成胎儿、婴儿死亡和残疾的主要原因之一,在出生缺陷中占一定比例,是世界范围内公共卫生的重要课题,全世界每年约有30万～40万NTDs患儿出生.中国出生缺陷监测网资料显示,1996～2000年中国人NTDs总发生率为12.95/万,与1986～1987年的27.40/万相比已大幅度下降,但发病率仍比较高[1].NTDs是多因子遗传病,是遗传因素和环境因素的相互作用导致胚胎和组织异常发育引起的,其发病机理和确切病因至今尚未明了.本文就5-10-亚甲基四氢叶酸还原酶(N5,N10-methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)基因多态性与叶酸代谢和同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)蓄积之间的关系,以及它们之间的相互作用与NTDs发生的相关研究综述如下.
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叶酸代谢相关基因与神经管畸形发生关系的研究进展
神经管畸形是在胚胎发育过程中,由于神经管闭合不全所引起的一组缺陷,包括无脑畸形、脑膨出、脊柱裂、脑脊膜膨出等.世界范围内神经管畸形发病率为0.05%～0.2%[1].我国是神经管畸形的高发国家,每年大约有8万～10万例神经管畸形患儿出生,其中山西省发生率高可达1.02%[2].因此,神经管畸形是常见的人类出生缺陷之一,其危害极大,严重影响患儿的生理发育和生活质量,也给家庭和社会带来沉重的精神压力和经济负担.
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叶酸代谢相关基因与唐氏综合征关系的研究进展
唐氏综合征(down syndrome,DS),又称先天愚型,是常见的一种常染色体三体综合征,是人类智力低下常见的遗传学原因,在活产儿中,发病率为1/600～1/1000,在胎儿中发生率为1/150,其中80%为早期流产[1].其发生原因,约95%是由于母亲的生殖细胞减数分裂时第21号染色体不分离[2-4],但其细胞和分子机制仍不十分明确,有研究表明与遗传及营养因素有关,现对其研究进展综述如下.
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成纤维细胞生长因子受体-1、2在维甲酸致大鼠神经管畸形发生中的作用
神经管畸形(neural tube defect,NTD)是人类出生缺陷中常见和为严重的一组畸形,由神经管的发生和分化异常而引起.许多文献报道神经管的关闭过程受多种基因形成的网络调控及环境因素的影响,成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors,FGF)信号途径及叶酸代谢与NTD关系密切.
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叶酸代谢相关酶基因多态性与先天性心脏病
先天性心脏病(congenital heart disease,CHD)指胎儿在宫内发生心脏或大血管结构异常,所造成的心血管畸形[1],是先天畸形中常见的一种.
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急性淋巴细胞白血病患儿亚甲基四氢叶酸还原酶多态性与氨甲蝶呤毒副反应的研究
氨甲蝶呤(MTX)是治疗儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的常用药物,在ALL维持治疗及髓外白血病的防治中有重要的作用.不同个体对MTX的敏感性及耐受性有很大差异.MTX是抗叶酸代谢药物,推测细胞内叶酸代谢状态的改变可能影响机体对MTX的敏感性.亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahytrofolate reductase,MTHFR)是叶酸代谢的关键酶,其基因中第677位C→T突变可降低酶活性,改变细胞内活性叶酸成分的分布[1] ,可能与机体对MTX的敏感性有关.我们以ALL患儿为研究对象,探寻其在大剂量MTX(HD-MTX)化疗期间的毒副反应与MTHFR677位基因型间的关系.
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甲氨喋呤的不良反应
1药理作用甲氨喋呤(MTX),为叶酸类似物,单独或联合治疗用于白血病和实体瘤,如乳腺癌、头颈部癌、小细胞肺癌、膀胱癌等.该药是二氢叶酸还原酶(DHFR)的特异性抑制剂,而DHFR在细胞叶酸代谢中起关键作用,从而使用细胞阻断在S期,导致嘌呤及胸腺嘧啶核苷酸合成的障碍,使DNA、RNA及蛋白质合成感受到抑制[1].
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叶酸代谢酶的基因多态性与神经管畸形的关系
高同型半胱氨酸血症与神经管畸形(NTDs)的发生密切相关.导致同型半胱氨酸在体内蓄积的因素较多,其中与叶酸代谢有关的酶主要是5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、胱硫脒合酶(CBS)及蛋氨酸合酶(MS).研究表明,MTHFR的热敏感多态性和CBS的基因多态性均可引起高同型半胱氨酸血症.本研究利用采集的外周血标本,检测mthfr第677位和cbs第833位核苷酸的多态性,初步探讨MTHFR和CBS的基因突变与NTDs之间的潜在关联.
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脊髓脊膜膨出对周围神经影响的实验研究
脊髓脊膜膨出(myelomeningocele,MMC)是神经管缺陷中的一种畸形,是在椎管闭合不全的基础上,椎管内容物通过椎管缺损处向外膨出.其病因可能与早期胚胎发育中发生在神经系统的细胞凋亡、机体叶酸缺乏、叶酸代谢相关酶异常或机体抗氧化酶代谢失调等因素有关[1].
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甲氨蝶呤致口腔Ⅲ度溃疡1例
甲氨蝶呤是常用的抗肿瘤药物之一,是一种抗叶酸代谢药,结构与二氢叶酸相似,因而可与二氢叶酸竞争二氢叶酸的还原酶,以抑制四氢叶酸的合成,从而使脱氧核苷酸不能转变为脱氧嘧啶核苷酸阻止DNA合成,亦于干扰RNA及蛋白质合成.
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同型半胱氨酸与冠心病的关系研究进展
冠心病是全世界范围内增长排名第一的疾病［1］。在我国该病患病率也呈逐年增长趋势，成为严重危害国人健康的常见病，已经引起了众人的广泛关注。该病发病率增高的原因有饮食结构的变化、工作节奏的逐渐加快、生活质量的提高及平均寿命的延长。积极消除冠心病危险因素，可以有效防止冠心病的发生、进展。除了高血脂、糖尿病、高血压、肥胖、吸烟等常见的冠心病易患因素外，新近的研究提示高同型半胱氨酸（HHcy）血症是冠心病的一个独立危险因素，此种含硫氨基酸同时也是炎症反应的标志物［2］，同心血管疾病的炎症反应有密切关系，另外也参与叶酸代谢，检测血清同型半胱氨酸（Hcy）水平对冠心病预防、诊疗以及病情严重程度的判断具有重要意义［3］。现就血浆 Hcy 与冠心病的关系综述如下。
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MTHFR多态性对晚期胃肠癌患者5-氟尿嘧啶为基础化疗作用的研究
胃肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，研究表明，化疗可以延长患者的生存期，提高患者的生存质量，因此化疗对晚期胃肠癌患者的治疗有着重要意义。5-氟尿嘧啶（5-Fu）是治疗胃肠癌常用的化疗药物之一。5-Fu进入体内后，经胸苷激酶转变成5-氟-2′-脱氧尿苷-5′单磷酸盐（5-FdUMP），后者与5，10-亚甲基四氢叶酸（5，10-MTHF）和胸苷酸合成酶（TS）形成稳定的共价络合物，从而干扰DNA的合成和修复。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是叶酸代谢的限速酶，它不可逆地催化5，10-MTHF，使其转变为5-甲基四氢叶酸，后者作为甲基供体经蛋氨酸合成酶的催化，使同型半胱氨酸转化为蛋氨酸，进而转化为S-腺苷蛋氨酸，在DNA甲基化中起重要作用。研究发现，MTHFR存在基因多态性，尤以C667T为常见，即在667位点发生C-T改变，导致Ala222Val氨基酸替换，使酶活性显著降低，使体内5，10-MTHF水平升高，增强了5-Fu的抗肿瘤活性。近年来，MTHFR C677T多态与恶性肿瘤5-Fu化疗预后的相关性研究受到广泛关注，因此，本研究选择320例晚期胃肠癌患者，对MTHFRC667T基因多态性与5-Fu为基础的化疗方案治疗晚期胃肠癌的疗效间的关系进行了初步研究。
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甲氨蝶呤保守治疗胎盘植入后血清药物浓度监测
胎盘植入是指胎盘绒毛穿入子宫壁肌层[1],是产科较危重病症,可引起严重产后出血、子宫穿孔和继发感染,甚至威胁产妇的生命.目前针对胎盘植入的治疗,可采用药物保守治疗、手术保守治疗或子宫切除术.近年来用甲氨蝶呤(MTX)治疗部分性胎盘植入取得较好疗效,它是一种抗叶酸代谢的抗肿瘤药,因其具有黏膜炎、骨髓抑制和肝肾功能损害等不良反应,故保守治疗后何时哺乳现没有统一标准,且产妇用药后用高效液相色谱法(HPLC)监测MTX的药物浓度的鲜有报道.为此,我们采用HPLC测定MTX血清药物浓度,为临床选择哺乳时间提供理论依据.
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大剂量甲氨蝶呤致白血病患儿严重毒副反应的护理
甲氨蝶呤(MTX)是一种细胞毒抗叶酸代谢药,广泛用于治疗小儿白血病、淋巴瘤、类风湿病等[1].我科于1992年以来应用大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)冲击化疗及甲酰四氢叶酸钙(CF)解救防治髓外白血病达200余例次,绝大部分毒副反应轻微.近2例急性淋巴细胞性白血病(ALL)在HDMTX-CF冲击治疗结束后出现皮肤粘膜、胃肠道、骨髓等一系列严重毒副反应和肝、肾、肺多脏器一过性改变,病情危重.经医护人员的科学诊治及精心护理后,病情逐渐平稳,相继恢复出院.现将护理经验报告如下.
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叶酸受体功能变异对叶酸代谢的影响及其在肿瘤治疗中的应用
叶酸为体内DNA合成、修复及甲基化所必需的微营养素,其缺乏可诱发DNA单双链断裂、染色体畸变等基因组稳定性下降事件及DNA甲基化异常、改变基因表达.叶酸受体是一类高亲和力叶酸结合蛋白,其在正常组织和恶性组织中的表达范围、表达量及功能存在很大差异,常被用于肿瘤靶向治疗.细胞表面叶酸受体的数量和类型影响叶酸的摄取效率,同时,叶酸-药物复合物靶向叶酸受体的作用也受到循环过程中叶酸含量的干扰.据此,该文将对叶酸代谢与叶酸受体表达之间的关系及其在肿瘤治疗中的应用现状作一概述.
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荧光标记探针检测叶酸代谢相关SNP用于多种样本免提取方法的建立
目的 建立叶酸代谢关键酶基因3个SNP位点的荧光标记探针多重检测方法.方法 针对MTHFR基因C677T和A1298C以及MTRR基因A66G 3个SNP位点所在序列设计扩增引物和荧光标记探针.采用探针熔解曲线分析技术,通过熔解曲线Tm值区分特定位点的不同基因型.结果 本研究建立的荧光标记探针多重检测方法,能在单管中同时对3个SNP位点的野生、突变以及杂合基因型进行清晰准确的分型.该方法在抽提DNA样本、口腔拭子以及滤纸血痕样本中均进行了优化和验证.结论 成功的建立起了一种特异性强、灵敏度高、操作简便、检测结果准确稳定、通量较高、结果易判读、适用于多种临床样本类型的叶酸代谢相关SNP检测方法.可以对育龄妇女的叶酸个体化补充进行临床指导,对叶酸代谢异常所引起的多种新生儿疾病、心脑血管疾病的预防具有重要意义.
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伊氏肺孢子菌中二氢叶酸合成酶基因突变与磺胺耐药的研究进展
伊氏肺孢子菌肺炎是由感染伊氏肺孢子菌引起的一种严重威胁免疫抑制患者的机会性肺部感染。目前，治疗伊氏肺孢子菌肺炎的一线药物是复方磺胺甲唑（甲氧苄啶-磺胺甲唑，TMP-SMZ）。磺胺类药物主要通过竞争性结合二氢叶酸合成酶（dihydropteroate synthase，DHPS）影响叶酸代谢进而阻碍病原菌生长，而编码 DHPS 的基因突变与磺胺耐药有关。现主要就伊氏肺孢子菌 DHPS 基因在不同地区的突变情况及其对磺胺耐药及临床预后的影响综述如下。
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甲氨喋呤在治疗幼年型类风湿性关节炎的研究
甲氨喋呤(MTX)是传统的抗肿瘤药物，自从1986年由Truckenbrodt等 首先用来治疗幼年型类风湿性关节炎(JRA)，随后许多研究证实MTX治疗JRA效果良好，但该 药主要在国外应用较广。本文就MTX在治疗JRA中的国内外研究加以论述。抗类风湿疾病的机理 MTX为抗叶酸代谢产 物，阻止嘌呤核苷酸的合成，从而干扰RNA和蛋白质的 合成。故MTX广泛应用于抗肿瘤，但其作为抗风湿的作用机理有待探讨。有实验表明，MTX能 够抑制动物关节炎的炎症发展；对体液和细胞免疫均有抑制作用。此外，MTX还具有强 大的抗炎作用，其抗炎作用与硫唑嘌呤相似。因此初步认为，MTX抗风湿病的机理与其免疫 抑制和抗炎活性有关。药 代动力学 MTX口服吸收良好。学者们认为，小儿口 服MTX后各浓度具有明显个体间及个体内差异，口服MTX1小时后大多数小儿血浆浓度达高峰 ，服药后1小时、2小时、3小时血浆浓度与口服剂量无关。平均口服MTX9 mg/(m2*w)血 药浓度为3.45×10-7 mol/L。MTX在治疗JRA的临床疗效及毒性反应与MTX血药浓度 无关，尤其在“安全”剂量范围内。因此，MTX血药浓度监测临床意义不大。有研究发现MTX 和NSAID(非甾体类抗炎药)合用后，MTX半衰期延长，但其清除率、分布容积及时间浓度曲线 没有改变，小儿对MTX耐受性较成人好。
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中国维生素B12前景展望
维生素B12又称钴胺素(cyanocobalamin),是一种含有钴的咕啉类有机化合物,为深红色结晶或结晶粉末,分子式为C63H88CON14P.维生素B12是人体组织代谢过程中必需的维生素,是人和其它哺乳动物维持生长和促进红细胞生长的重要因子,具有广泛的生理作用,参与体内甲基转换及叶酸代谢,促进神经髓鞘中脂蛋白的形成,保持中枢神经和外周髓鞘神经纤维的功能完整.临床上用于治疗恶性贫血和恢复造血功能,也用于神经系统疾病如多发性神经炎、末梢神经麻痹等.
