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  • 青海地区汉族苯丙酮尿症患者苯丙氨酸羟化酶基因突变分析

    作者:何江;徐发亮;王惠珍;杨曦;王瑞;邹红云;余伍忠

    目的:明确青海地区汉族苯丙酮尿症(PKU)患者苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因的突变特征,为该地区 PKU 的产前诊断和遗传咨询提供理论依据。方法应用 PCR 产物直接测序法对32例汉族 PKU 患儿及其父母的 PAH 基因启动子、第1~13外显子及其旁侧内含子区域进行基因突变分析。结果(1)在64个 PAH 等位基因中检测出22种不同的突变等位基因共55个,总检测率为85.9%,其中,错义突变13种(59.1%)、无义突变5种(22.7%)、缺失突变3种(13.6%)、剪切位点突变1种(4.5%),大部分突变集中在第3、6、7、5、11外显子及两侧内含子区域,常见的4种突变是 p.R243Q(23.4%)、IVS4-1 G >A(10.9%)、p.Y356X(9.4%)、p.EX6-96A >G (7.8%),较常见的突变为 p.N93fsX5(3.1%)、p.R111 X(3.1%)、p.R400K(3.1%)和 p.Q232X (3.1%)。(2) p.R243Q 是青海地区汉族 PAH 基因常见的突变种类,青海地区检出的 p.N93fsX5和 p.G171 E 是国际上汉族人群中首次报道的新的 PAH 基因突变,p.H64fsX9突变为国内第二次报道。结论青海地区汉族 PAH 基因的突变构成与国内北方某些地区相似,但部分突变基因比例存在明显差异,p.R243Q、IVS4-1 G >A、p.Y356X 和 p.EX6-96A>G 可能属于青海汉族人群中 PAH 基因突变的热点,p.N93fsX5、p.G171 E 和 p.H64fsX9可能是青海汉族特有的PAH 基因突变类型。

  • 新生儿筛查诊断的223例高苯丙氨酸血症的诊治及随访

    作者:叶军;邱文娟;韩连书;张拥军;周建德;张雅芬;乌玉丽;顾学范

    目的 了解我国各种病因所致的高苯丙氨酸血症(HPA)的发生率,探讨新生儿早期诊治患者血苯丙氨酸(Phe)控制与智能发育关系.方法 对新生儿筛查发现的223例HPA患儿,采用四氢生物蝶呤(BH4)负荷试验、尿蝶呤谱分析、二氢蝶啶还原酶活性测定进行病因诊断,对治疗者进行生长和智能发育评价,相关基因突变分析.结果 223例中苯丙氨酸羟化酶缺乏症(PAHD)129例(57.8%),BH4反应性PAHD64例(28.7%),6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症(PTSD)30例(13.5%).149例接受随访(年龄4个月至22岁),其中136例生后1.6个月(0.5~3.5个月)根据病因接受相应治疗,13例不需治疗随访.136例治疗者中108例(79.4%)智能发育正常,对58例患者进行智商(IQ)与血Phe浓度相关分析显示两者成负相关(r=-0.439,P<0.01).9例PTSD者携带9种PTS基因突变,286G→A及259C→T占45%,13例BH4反应性PAHD者携带7种PAH基因突变,R241C多见(43.8%).结论 新生儿筛查发现的HPA需快速进行病因鉴别诊断,早期治疗者近80%智能发育正常,血Phe浓度控制是智能发育的重要因素.

  • 高分辨率熔解曲线分析技术检测苯丙酮尿症患者的苯丙氨酸羟化酶基因突变

    作者:陈斌;严伟;张琼;邹晓;明凯华;江剑辉;周小棉

    目的 应用高分辨率熔解曲线(HRM)分析技术检测苯丙酮尿症患者苯丙氨酸羟化酶基因突变.方法 利用PCR扩增13例苯丙酮尿症(PKU)患者的苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因第6、7、11及12外显子,然后对PCR产物进行HRM分析,通过DNA测序对HRM结果进行验证.结果 在13例PKU患者的26个PAH等位基因中共检测出5种不同突变基因,总检出率为38.5%.常见的突变类型是R243Q和A434D.检测出两种多态性位点为Q232Q和V245V.HRM分析结果与测序结果完全一致.结论 HRM技术具有简单、快速、易操作、准确等优点,可用于PKU患者PAH基因突变筛查.

  • 低苯丙氨酸饮食对苯丙酮尿症儿童体格生长及营养素状况的影响

    作者:张丽晋;孔元原

    苯丙酮尿症(phenylketonuria)是一种氨基酸遗传代谢病,由于肝脏中苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase,PAH)活性降低或四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin)缺失,不能将苯丙氨酸(phenylalanine,phe)转化为酪氨酸(tyrosine,tyr),导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出[1].

  • 宁夏地区回族苯丙酮尿症患儿苯丙氨酸羟化酶基因突变分析

    作者:毛新梅;何江;刘媛;马晓燕;余伍忠

    目的 了解宁夏地区回族苯丙酮尿症患儿苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因的突变构成及特点.方法 采用PCR产物直接测序的方法,测定18例回族苯丙酮尿症患儿PAH基因全部外显子及其启动子区域序列.结果 在36个PAH等位基因中共检出24个突变等位基因,突变检出率为66.67%(24/36),包括14种突变类型,其中错义突变7种、无义突变4种、缺失突变2种、剪切位点突变1种.较为常见的突变类型有R243Q、R241C、S16fsX10、R111X、L430P,其余突变类型均为散在发生.查阅国外文献、专业网站及数据库发现S16fsX10、Y414X、S303fsX38是世界未见报道的新的PAH基因突变类型,L430P和D222G突变是国内未见报道的新突变.结论 研究结果显示宁夏地区回族苯丙酮尿症患儿PAH基因突变表现出多样性、复杂性和特殊性,具有显著的民族特色.

  • 新生儿苯丙酮尿症筛查十年结果分析

    作者:穆雪;霍晶;马海玲;张爱君;陈晓梅

    苯丙酮尿症(PKU)是因机体苯丙氨酸羟化酶缺陷导致苯丙氨酸代谢障碍所致的常染色体隐性遗传性疾病.患儿出生时大都正常,无特异临床表现,出生3 个月后开始出现智能发育迟缓,并随年龄增大而加重,如不及时诊断和治疗将导致患儿脑组织不可逆的损伤及智力障碍.而新生儿疾病筛查是目前早期诊断治疗PKU 患儿有效的措施.大庆市人民医院作为黑龙江省新筛中心所属分中心--大庆新筛中心,自1999 年10 月开展新生儿疾病筛查工作,现将筛查结果分析如下.

  • PCR限制性内切酶法在苯丙酮尿症突变基因诊断中的应用

    作者:王红;金煜炜;宋昉

    苯丙酮尿症(PKU)是一种常染色体隐性遗传病,由苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变导致肝脏PAH酶活性降低或丧失所致.临床表现为不可逆的智力发育迟滞、癫痫等症状.新生儿筛查显示,PKU在中国人群中发病率为1/11 000[1].在中国人pah基因的已知突变中,一些突变改变了基因序列中限制性内切酶的酶切位点.为此,我们应用PCR限制性内切酶法(PCR-RFLP)直接检测一些改变了限制性内切酶酶切位点的突变基因.

  • 新疆少数民族苯丙酮尿症患者的突变基因分析

    作者:余伍忠;仇东辉;宋昉;刘丽;刘绍明;何新建;金煜炜;张燕铃;邹红云;何江;雷权;刘兴文

    目的 探讨新疆少数民族苯丙酮尿症(PKU)患者的基因突变特征,为有针对性的防治策略提供科学依据.方法 采用单链构象多态性分析技术和PCR产物直接测序方法 ,检测12例少数民族PKU患者的苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变.结果 从12例维吾尔族、回族和哈萨克族PKU患者(24个PAH等位基因)中,检出13种基因突变,包括错义突变8种、无义突变1种、剪切位点突变3种,其中突变频率高的是EX6-96A>G和P281L,EX6-96A>G常见于国内和亚洲地区,P281L多见于欧洲各地.突变频率较高的R243Q、R111X、R176X和F161S 4种突变中,其中R243Q是我国北方地区居首位的突变,R111X处于第3位.而R176X和F161S在世界范围内都极为少见,尤其F161S是具有中国特色的基因突变,是第2次在中国人中发现.结论 新疆少数民族中的PAH突变基因不仅与亚洲黄种人和欧洲及拉美人种表现出密切的联系,而且也存在着明显的差异,形成了自身独立的遗传规律和特点,是我国一个十分特殊的PAH突变基因分布区域.

  • 内蒙古地区苯丙酮尿症苯丙氨酸羟化酶基因突变的检测

    作者:张军力;孟峻;翟晓萍;方根;高建钢;史珉;王永祥

    目的了解内蒙古地区苯丙酮尿症(PKU)病人苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变类型和频率.方法采用聚合酶链反应(PCR)扩增,单链构象多态性分析(SSCP)、DNA直接测序的方法,对内蒙古地区22个PKU家系PAH基因外显子3、5、6、7、10、11、12,进行检测分析.结果检出10种苯丙氨酸羟化酶基因的点突变.R243Q(8/44)、R252Q(1/44)、R261Q(1/44)、G239D(1/44)、IVS7nt(2)(1/44)、Y204C(5/44)、Y356X(6/44)、R413P(1/44)、R111X(1/44)、Y161S(1/44),经检索国际PAH基因突变数据统计库,确认G239D(G→A)为首次发现的新突变. 结论 R243Q、Y356X、Y204C是内蒙地区人群中PAH基因的主要突变位点.以Y356X的突变率明显高于、R413P低于北方人群为特征.

  • 聚合酶链反应-变性梯度凝胶电泳在苯丙酮尿症产前基因诊断中的应用

    作者:林长坤;姜莉;金春莲;魏雷震;鲁阳;孙开来

    苯丙酮尿症(PKU)是常染色体隐性遗传病,因苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变致酶活性降低或丧失而造成高苯丙氨酸血症和智力低下.为进一步提高PKU产前基因诊断率,我们用s聚合酶链反应-变性梯度凝胶电泳(PCR-DGGE)对PCR短串联重复序列(PCR-STR)连锁分析,对家系的PAH基因的相对突变热点区域外显子6(e6)、e7和e12作突变检测,以探讨其在PKU产前基因诊断的应用价值.

  • 苯丙酮尿症患儿四种苯丙氨酸羟化酶基因新突变分析

    作者:余伍忠;仇东辉;何江;邹红云;王瑞;杨柳

    目的 了解新疆地区PKU患儿中PAH基因突变的分子分布情况,为该地区PKU基因诊断和产前诊断提供参考.方法 应用PCR结合测序技术对在兰州军区乌鲁木齐总医院就诊的新疆地区15例Phe浓度大于700 μmol/L,且年龄为2~10岁的PKU患儿进行PAH基因启动子区和13个外显子及其旁侧内含子区域的全序列分析.结果 用PCR分别扩增15例PKU患者PAH基因序列,然后对PCR产物直接测序,发现5′-Flanking -626G>A基因突变、5′-Flanking -480DelACT基因突变、S196fsX4基因突变和IVS8+1G>C 基因突变各1例,这4种PAH基因突变经逆向测序予以确认,证实其分别在调控区第626位核苷酸发生了G>A突变、在调控区第480位发生了ACT 3个核苷酸的缺失突变、在编码区第584位发生了核苷酸A的插入突变及在外显子8与内含子8交界处发生了核苷酸G>C突变.经查询PAH专业网站和国际PAH数据库(www.pahdb.mcgill.ca),确认这4种基因突变为PAH基因新突变.此外,携带这4种基因突变的4例患儿年龄在3~5岁,其Phe浓度在1 572~1 782 μmol/L之间,且均表现出智力低下、头发发黄、全身鼠臭味等典型的PKU临床症状.结论 5′-Flanking -626G>A、5′-Flanking -480DelACT、S196fsX4和IVS8+1G>C为典型PKU患儿中的4种PAH基因新突变,这4种PAH基因突变可改变PAH酶蛋白的三维结构,影响酶的催化活性,或限制酶蛋白翻译及表达.这些新突变基因的发现将对今后PKU基因诊断及科学研究积累有价值的资料.

  • 高分辨熔解曲线检测苯丙氨酸羟化酶基因突变的临床价值

    作者:何超;李茹;江剑辉;廖灿

    目的 研究用HRM分析技术检测经典型PKU患者PAH基因突变的临床应用价值。方法采用HRM分析技术对17例经典型PKU患者PAH基因的13个外显子及外显子-内含子交界区域进行检测,并采用DNA测序验证HRM检测结果。同时评价HRM诊断PKU的敏感度和特异度。另外,对其中2个家系的风险胎儿进行产前诊断。结果采用HRM分析技术从17例经典型PKU患者中检出有2个致病突变的患者16例,检出有3个致病突变患者l例。同时检出194V(c.280A>G)、IVS4nt-1G>A(c.442-1G>A)、R158Q(c.473G> A)、Q160X(c.478C> T)、W187X(c.561G> A)、E6nt-96A> G(c.611A> G)、G239D(c.716G> A)、R241C(c.721C> T)、R243Q(c.728G> A)、G247R (c.739C-> C)、G247V(c.740G> T)、R261X(c.781C >T)、R261Q(c.782G> A)、H264R(c.791A >G)、F302 fsX39(c.904delT)、E305K(c.913G> A)、G312V(c.935G> T)、Y356X(c.1068C>A)、V399V (c.1197A >T)、R408Q(c.1223G> A)、T418P(c.1252A >C)、A434D(c.1301C> A) 22种致病突变;Q232Q(c.696G>A)、V245V(c.735G> A)、L385L(c.1155C>G)3种沉默突变;1种单核苷酸多态点rs2280615(c.402A> C)。其中194V(c.280A> G)、Q160X(c.478C> T)、H264R(c.791A >G)、G312V (c.935G>T)和E305K(c.913G> A)为PAH基因新发现的突变。2例风险胎儿经产前诊断,1例未发现致病突变,1例诊断为携带者。HRM突变筛查经典型PKU的敏感度和特异度均为100%,其检测结果与DNA测序结果完全一致。结论HRM分析技术是一种简单、准确、快速、高通量、低成本的遗传学分析方法,可用于经典型PKU的PAH基因突变筛查,并可用于已知父母突变的经典型PKU家系快速产前诊断。

  • 新疆地区苯丙氨酸羟化酶基因外显子7的突变研究

    作者:余伍忠;仇东辉;宋昉;刘丽;金煜炜;何江;桂俊豪;王瑞;邹红云;王铮;周郁;雷权;张占平;刘兴文

    目的 研究分析新疆地区苯丙酮尿症(PKU)患者中苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因外显子7的突变特征.方法 用PCR及单链构象多态性(SSCP)分析技术结合基因序列测定法,对37例PKU患者进行PAH基因外显子7突变筛查和鉴定.结果 从37例PKU患者(共74条染色体)中,发现20条染色体等位基因异常,经测序鉴定共检出5种错义突变,即R243Q、L255S、E280G、E280K和P281L,等位基因突变检出率为27%.其中R243Q频率高(18.9%),L255S次之(4.1%),而E280G、E280K和P281L仅为1.4%.在5种基因突变中,E280G为在国际上第2次发现,L255S、E280K和P281L为在国内第2次检出.维吾尔族群体也检出了2例突变,分别是P281L和R243Q,均为在本地区维吾尔族中首次报道.查阅国内外研究结果结合本结果分析后发现,R243Q是亚洲黄种人常见的突变体,P281L和E280K是欧洲及拉美等国较为普遍存在的突变型,而E280G与L255S则是具有中国特色的基因突变.结论 新疆PKU基因突变类型及频率具有明显的地区特点,是我国与欧亚地区之间相互区别、又相互联系的一个较为特殊的PAH突变基因分布带,也是研究基因突变多样性、PAH基因异质性特点以及人类起源、迁徙等的理想资源地.

  • L-[1-13C]苯丙氨酸呼气试验与肝脏苯丙氨酸羟化酶活性

    作者:严惟力;蒋义斌;林祥通;孙旭;戎兰;梁棋;孙大裕

    目的:研究L-[1-13C]苯丙氨酸呼气试验(PheBT)结果与大鼠肝脏苯丙氨酸羟化酶(PAH)活性的关系.方法:CCl4诱导急性肝损伤SD大鼠10只,正常对照组10只;尾静脉给予13C标记L-苯丙氨酸(13C-phe)20 mg/kg,收集给药前和给药后60 min内间断时间点的气样;采用气体同位素比值质谱仪测量气样中13CO2丰度;计算呼气气中13C清除速率常数;采用酶偶联法测量肝脏组织中PAH活度.结果:绝大部分正常(9/10)和CCl4急性肝损伤(8/10)大鼠尾静脉给予13C-phe以后,呼出气中13C排除在2 min达到峰值;呼出气中13C排除分为快、慢两个时相;CCl4肝损伤大鼠PheBT参数13C排除速率常数PheBT-k显著小于正常对照组(P=0.00,P<0.01),其值分别为(2.45±0.25)×10-2/min和(2.98±0.19)×10-2/min而快时相13C处置常数在肝损伤和正常组大鼠之间没有差异(P>0.05),其值分别为(9.46±3.27)×10-2/min和(10.17±2.10)×10-2/min;CCl4急性肝损伤大鼠呼出气中13C丰度峰值(204.33±35.80)‰却显著高于正常对照组(170.65±22.85)‰(P=0.04,P<0.05);急性肝损伤大鼠全肝脏苯丙氨酸羟化酶活度显著低于正常对照组(P=0.00,P<0.01);大鼠呼气试验参数PheBT-k与大鼠全肝苯丙氨酸羟化酶总活度高度相关(r=0.92,P=0.00,P<0.001).结论:PheBT时全肝PAH总活度降低是急性肝损伤大鼠呼出气中13C排除速率下降的直接原因;呼气试验参数PheBT-k可以定量评价肝脏损伤程度.

  • PKU患者PAH基因突变分析

    作者:李菲;张雪纯;张镱山;宋宝丽

    目的 通过对苯丙酮尿症(Phenylketonuria,PKU)患者苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase,PAH)基因突变的分析,为苯丙酮尿症的产前诊断、遗传咨询、治疗和采取干预措施提供一定的科学依据.方法 应用PCR产物直接测序法对123例PKU患者PAH基因第1~13外显子及其两侧内含子进行序列分析.结果 在123例患者的246个PAH等位基因中检测出了216个PAH基因突变位点,总检出率为87.8%(216/246),其中外显子3、6、7、10、11和12检出率相对较高.共发现59种突变,包括42种错义突变、8种剪接突变、5种无义突变、2种移码突变、2种同义突变.高频突变位点主要是p.R243Q(23.15%),p.R111X(8.33%),EX6-96A>G(7.87%),p.R413P(7.87%)、p.V1399V(6.48%).结论 PKU患者具有明显的突变热点(R243Q、R111X、EX6-96A>G、R413P、V1399V)和突变热点区域(外显子3、6、7、10、11、12).通过PAH基因直接测序可对大部分的PKU家系进行产前诊断.

  • 苯丙酮尿症的基因诊断和产前诊断

    作者:孙云;许争峰

    苯丙酮尿症是一种常染色体隐形遗传病,多由苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase PAH)基因突变引起.未经治疗的患儿可表现严重的智力障碍和癫痫.本文综述了PAH 基因的研究现状,并深入探讨了苯丙酮尿症基因诊断和产前诊断的方案.

  • 江苏省苏州市苯丙酮尿症患儿苯丙氨酸羟化酶基因突变特点

    作者:王本敬;程洪波;戴建荣;李海波;朱芹;毛君;李红;陈瑛

    目的 探讨江苏省苏州市苯丙酮尿症(PKU)患儿苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变特点.方法 选择2008-2011年,于上海新华医院通过串联质朴技术、苯丙氨酸负荷试验及尿蝶呤检测确诊分型的江苏省苏州市内25例PKU患儿及其父母为研究对象,通过SNaPShot基因分型技术和二代测序(NGS)技术,检测25例PKU患儿及其父母的PAH基因的突变.采用Sanger测序验证上述2种测序的结果,并分析苏州市PKU患儿PAH基因突变特点.本研究遵循的程序符合南京医科大学附属苏州医院人体试验委员会所制定的伦理学标准,得到该委员会批准,并与患儿监护人签署临床研究知情同意书.结果 SNaPShot基因分型技术、NGS技术检测本组受试者PAH基因突变结果与Sanger测序结果一致.25例PKU患儿中,运用SNaPShot基因分型技术,共检测出PAH基因的9种突变类型,分别为Exon7-R243Q、Exon6-Y204X、Exon7 R241C、Exon5-IVS4-1、Exon12-R413P、Exon3-R11 1X、Exon7-R261Q、Exon10-W326X及Exon1 1-Y356X,PAH基因突变检出率为58.0% (29/50).其中10例患儿可通过SNaPShot基因分型技术检测到PAH基因纯合突变或复合杂合突变,家系分析可提供100%的基因诊断信息.对另15例不能提供100%基因诊断信息的PKU患儿运用NGS技术进行检测,在其中12例患儿中检测到PAH基因复合杂合突变,家系分析可提供100%的基因诊断信息;其余3例患儿仅检测到PAH基因单位点杂合突变.运用NGS技术发现了PAH基因的另外15种突变,包括突变频率为4%的A434D、V399V和Y325X.上述2种方法对PAH基因总突变的检出率为94% (47/50).结论 江苏省苏州市PKU患儿的PAH基因热点突变包括R243Q、Y204X、R241C、IVS4-1、R413P、R111X、A434D、V399V和Y325X.运用SNaPShot基因分型技术检测PAH基因突变,具有一定临床应用价值.

  • 新疆南疆地区苯丙酮尿症患儿苯丙氨酸羟化酶基因第7,11,12外显子突变研究

    作者:王昌敏;唐承波;王慧琴;依布拉音

    目的:探讨新疆南疆地区苯丙酮尿症(PKU)患儿苯丙氨酸羟化酶(PAH )基因第7,11,12外显子突变特征。方法选择2009年3月至2013年12月在新疆南疆地区,经各级医疗机构确诊的42例 PKU患儿(均于新生儿 PKU 筛查时即被确诊)为研究对象,采集其足跟血或静脉血,采用聚合酶链反应(PCR)产物直接测序法进行 PAH 基因第7,11,12外显子的基因突变分析。本研究遵循的程序符合新疆维吾尔自治区人民医院等各级医疗机构人体试验委员会制定的伦理学标准,得到该委员会批准,征得受试对象或其监护人知情同意,并与监护人签署临床研究知情同意书。结果在42例患儿的42对 PAH 等位基因中,检测出7种PAH 基因突变类型,共计46个 PAH 基因突变位点,其分别为:23个第7外显子 c.735G>A(p.Val245Val)静默突变位点;8个第7外 显 子 c.728G> A(p.Arg243Gln)错义突变位点;2个第7外 显 子 c.781C >T(p.Arg261X)无义突变位点;1个第7外 显 子 c.782G>A(p.Arg261Gln)错义突变位点;6个第11外显子c.1155G>C(p.Leu385Leu)静默突变位点;5个第12外显子 c.1238G>C(p.Arg413Pro)错义突变位点及1个第12外显子 c.1252A>C(p.Thr418Pro)错义突变位点。其中,第7外显子 c.735G>A (p.Val245Val)突变位点占此次检出突变位点比例高,为50.00%(23/46),其突变频率为27.38%(23/84)。PAH 基因的等位基因突变检出率为54.76%(46/84)。结论新疆南疆地区 PKU 患儿 PAH 基因第7,11,12外显子的突变特征为:静默突变和错义突变为主要突变,第7外显子出现的突变类型和数量多。

  • 2003年至2015年徐州市新生儿高苯丙氨酸血症筛查及治疗效果

    作者:王秀利;褚英;顾茂胜;王传霞;杨丹艳;王仙;武娇

    目的 了解徐州地区新生儿高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)的患病率、临床分型、治疗及预后情况. 方法 选择2003年7月1日至2015年7月1日在徐州地区出生的1 228 289例活产新生儿,于出生后72 h已充分哺乳后采集足跟血,由徐州市妇幼保健所新生儿疾病筛查中心采用荧光定量法测定血苯丙氨酸(phenylalanine,Phe)浓度.对确诊的265例HPA患儿进行尿蝶呤谱分析和红细胞二氢蝶啶还原酶活性测定以鉴别诊断.治疗随访期间定期监测血Phe浓度及智能发育水平,并进行苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase,PAH)基因突变分析.采用Bivariate相关分析法研究血Phe控制浓度与智能发育的关系. 结果 (1)徐州地区新生儿HPA的患病率为1/4 635.确诊的265例HPA患儿中260例(98.11%)诊断为PAH缺乏症,其中90例(33.96%)经典型苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU),84例(31.70%)轻度PKU,86例(32.45%)轻度HPA.5例(1.89%)患儿诊断为四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏症,均为6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(6-pyruvoyl tetrahydropterin synthase,PTPS)缺乏症.(2)265例HPA患儿中26例拒绝治疗,其中5例为PTPS缺乏症,21例为PKU.拒绝治疗的5例PTPS缺乏症患儿中2例已死亡,另外3例目前智能和体格发育正常.拒绝治疗的21例PKU患儿均存在不同程度的智能发育落后.153例接受治疗的PKU患儿中3例已死亡,12例在治疗过程中失访.(3)138例接受饮食治疗并随访的PKU患儿末次随访年龄为2个月~12岁,其中1 16例智能发育正常,22例智能发育落后,并且智能发育水平和血Phe控制浓度呈负相关.(4) 35例患儿接受PAH基因突变分析,共发现22种基因突变. 结论 徐州地区新生儿HPA的患病率显著高于全国平均水平.早期确诊并规范治疗的PKU患儿多智能发育正常,严格控制血Phe浓度对智能发育至关重要.

  • 南京地区新生儿高苯丙氨酸血症筛查27年回顾

    作者:孙云;蒋涛;张菁菁;孙亦骏;陈玉林;杨冰;张瑾;黄美莲;张晓娟

    目的 了解南京地区新生儿高苯丙氨酸血症的发生率、分型、治疗及预后.方法 本研究为回顾性研究.选择1985年9月1日至2012年9月1日共27年在南京地区出生的新生儿,在新生儿出生72h已充分哺乳后采集足跟血,于新生儿出生后20 d内由南京市新生儿疾病筛查中心采用荧光定量法测定血苯丙氨酸浓度.对确诊高苯丙氨酸血症的81例患儿进行四氢生物蝶呤负荷试验、尿蝶呤谱分析和红细胞二氢蝶啶还原酶活性测定以鉴别诊断.治疗随访期间定期监测血苯丙氨酸浓度与智能发育水平,并进行苯丙氨酸羟化酶基因突变分析.采用方差分析、LSD法和Pearson相关性分析等统计学方法研究血苯丙氨酸浓度与智能发育的关系.结果 (1)南京地区新生儿高苯丙氨酸血症的发生率为1/8800(81/712 818),确诊的81例高苯丙氨酸血症患儿中苯丙氨酸羟化酶缺乏症78例(96.3%),其中经典型苯丙酮尿症37例,轻度苯丙酮尿症23例,轻度高苯丙氨酸症18例;四氢生物蝶呤缺乏症3例(3.7%),均为6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症.(2)81例高苯丙氨酸血症患儿中8例放弃治疗,其中2例死亡,6例患儿均存在不同程度的智能发育落后,1例合并癫痫;6例治疗过程中失访;坚持治疗的67例高苯丙氨酸血症患儿末次随访年龄为3个月~26岁.55例接受智能发育评估的患儿中5例患儿智能发育异常(智商<75分).(3)智能发育水平与血苯丙氨酸控制浓度呈负相关(r=-0.53,P<0.05),与血苯丙氨酸初始浓度无相关性(r=-0.39,P>0.05).(4) 20例接受苯丙氨酸羟化酶基因突变分析患儿共携带18种PAH基因突变,其中突变频率高的为EX6-96A>G和R241C(34.28%).结论 南京地区新生儿高苯丙氨酸血症的发生率高于全国平均水平.早期诊断并规范治疗的患儿90%以上智能发育正常.南京地区PAH基因的突变热点为EX6-96A>G和R241C,与其他地区有所不同.

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