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染色体不平衡易位的产前诊断与遗传学研究
目的 分析染色体不平衡易位的病例,为总结遗传特点提供科学依据.方法 选取2015年8月至2017年6月,杭州市妇产科医院产前诊断中心确诊的染色体不平衡易位5例病例,对5个家系中胎儿抽取羊水行染色体核型及单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphisms array,SNP array)检测,父母行染色体核型检测.结果 子代存在不平衡易位,染色体存在部分单体合并部分三体.平衡易位携带者的配子存在共同特征,均为减数分裂2∶2分离中的邻位-1分离所形成.由胎儿染色体核型及SNP array结果推测父母一方为平衡易位携带者.结论 染色体不平衡易位患者表型多样且轻重不一,产前诊断可明确胎儿异常病因.夫妻双方行染色体核型检测可确诊异常染色体的来源,指导生育.
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染色体微阵列分析在产前诊断中的应用
染色体微缺失、微重复等基因组结构的畸变是导致胎儿发育迟缓、畸形、流产、死胎和儿童先天性缺陷的内在因素,也是导致围产儿出生缺陷的主要原因.应用染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis,CMA)进行产前、产后遗传病诊断是提高染色体疾病检出率、查明病因并指导家庭下一胎生育的一个有效措施.CMA以外周血、羊水、绒毛或流产物等组织中提取的DNA作为样本,检查全基因组染色体的变化,可以有效检测到常规染色体核型分析难以查出的染色体微缺失、微重复、单亲二倍体和杂合性缺失等基因组失衡现象,是目前国际上先进的细胞分子遗传学诊断手段.2010年美国细胞遗传学会推荐将染色体芯片代替核型分析作为不明原因智力低下、多发畸形和孤独症疾病的首选诊断手段.
关键词： 染色体微阵列分析 微阵列比较基因组杂交 单核苷酸多态性微阵列 产前诊断 -
一对双方染色体异常夫妇的遗传学分析与产前诊断
目的 对一对有不良孕产史且双方染色体异常的夫妇进行染色体遗传学分析和产前诊断并提供遗传咨询.方法 2016年1月抽取夫妻双方的外周血及2016年4月孕妇的羊水标本进行常规细胞培养和染色体制备,并综合应用染色体核型分析(G显带)﹑荧光原位杂交;单核苷酸多态性微阵列进行染色体遗传学分析.结果 孕妇染色体核型:46,XX,del(X)(p22.2-pter),为Xp部分缺失携带者,其染色体在Xp22.33p22.2区段存在16.57 Mb片段的缺失;丈夫染色体核型:46,XY,inv(9)(p11q13)为染色体9号臂间易位携带者;胎儿染色体核型为:46,XX.结论 夫妻可生育正常后代,如再次怀孕仍需行产前诊断.
关键词： 染色体核型分析 产前诊断 荧光原位杂交 单核苷酸多态性微阵列 -
多种染色体鉴定技术在产前诊断中的应用探讨
目的 探讨多种染色体鉴定技术在产前诊断中的应用情况.方法 抽取3名孕妇的羊水标本行常规细胞培养和染色体制备,用常规G显带(320条带)对染色体核型进行鉴定;根据核型鉴定结果,选择相应的技术(荧光原位杂交和/或单核苷酸多态性微阵列)进一步分析.结果 3个羊水标本的染色体核型分别为:47,XX,+18,46,XY,t(5;13)(p15.2;q32)和arr[hg19]17p12(14,094,634-15,427,478)x3.结论 产前诊断需要应用多种技术组合进行染色体鉴定.
关键词： 产前诊断 染色体鉴定 荧光原位杂交 单核苷酸多态性微阵列 -
单核苷酸多态性微阵列在染色体易位植入前遗传学诊断中的应用
染色体易位是不孕不育的重要原因之一,也是植入前遗传学诊断(PGD)的主要适应证之一.单核苷酸多态性微阵列(SNP array)是近年用来于PGD诊断的新技术.与传统的单细胞诊断方法相比较,SNP微阵列具有更多的优点.文章从SNP array原理、SNP array PGD国内外现状及适应证、优缺点及SNP array在PGD中的应用和展望等方面进行阐述.
关键词： 植入前遗传学诊断 单核苷酸多态性微阵列 -
应用单核苷酸多态性微阵列技术诊断Rubinstein-Taybi综合征1例报告
目的：探讨Rubinstein-Taybi综合征的诊断策略。方法对1例临床表现符合Rubinstein-Taybi综合征诊断的患儿应用SNP-array技术进行全基因组拷贝数的变异分析。结果患儿男，2个月，发现16号染色体短臂13.3存在1.8 Mb的缺失变异，位于chr 16：2903942-4748851，该区段包含致病基因CREBBP。结论 SNP-array等染色体微阵列分析（CMA）技术可应用于Rubenstein-Taybi综合征的分子诊断。
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单核苷酸多态性微阵列技术在颅脑异常胎儿产前诊断中的应用
目的 探讨单核苷酸多态性微阵列(SNP-array)技术在颅脑异常胎儿产前诊断中的价值.方法 采用G显带核型分析6例胎儿染色体核型,应用SNP-array技术检测6例胎儿全基因组拷贝数变异(CNVs),分析芯片检出的所有CNVs.结果 G显带核型分析提示3例胎儿核型异常.SNP-array技术检测出4例胎儿存在基因片段异常,包括Xp22.33p22.2区域、7q35q36.3区域的微缺失和18p11.32q23、Yq11.221q11.23、9p24.3p21.1片段的增加. 结论 胎儿的颅脑异常可能与基因CNVs相关.SNP-array可精确定位胎儿基因异常,为产前遗传学诊断提供依据.
关键词： 单核苷酸多态性微阵列 颅脑异常 拷贝数变异 -
272例中、晚孕期超声异常胎儿脐血染色体核型及微阵列结果分析
目的 探讨脐带血染色体核型及单核苷酸多态性微阵列(SNP array)异常与中、晚孕期超声异常的相关性,为临床遗传咨询和产前诊断提供依据.方法 对272例产前超声筛查异常改变胎儿脐带血2 ml培养及G显带后进行核型分析,同时行SNP array分析.结果 在272例产前诊断的病例中,成功培养271例,成功率为99.63％.发现胎儿染色体核型异常20例,检出率为7.38％.其中数目异常14例,结构异常6例,多发畸形胎儿染色体核型异常率高(13.13％).SNP array分析共检出52例异常,检出率为19.12％,其中20例异常与核型异常相符;32例核型显示正常,但基因芯片有微缺失或微重复改变,包括10例已知致病性综合征和1例致病基因单倍剂量不足;21例为意义未明拷贝数变异.结论 产前超声筛查异常改变的胎儿行SNP array分析可以明显提高异常检出率,是更加可靠的产前诊断方式.
关键词： 超声异常 产前诊断 脐血染色体核型 单核苷酸多态性微阵列 -
一个手足裂畸形家系致病基因位点的鉴定
目的 对1个中国手足裂畸形家系进行致病基因突变分析.方法 应用单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array,SNP array)技术对手足裂畸形家系行全基因组拷贝数扫描分析,并对检测到的突变位点应用实时荧光定量PCR进行验证.结果 该家系3代成员中共3例患者,均为典型的手足裂畸形,符合常染色体显性遗传.SNP array检测提示患者10q24.31-q24.32(102993649～103333271,0.34 Mb)区域微小重复,包含BTCR和DPCD基因.实时荧光定量PCR对致病基因的拷贝数进行验证,结果显示BTRC基因重复,重复在此家系中与疾病共分离.结论 10q24.31-q24.32区域微小重复突变可能是该家系的致病原因,基因组微小重复可能致常染色体显性遗传病.
关键词： 手足裂畸形 单核苷酸多态性微阵列 BTRC基因 -
应用单核苷酸多态性微阵列芯片分析胎儿圆锥动脉干畸形基因组拷贝数的变异
目的 探讨单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array,SNP array)技术对超声心动图检查提示为圆锥动脉干畸形(conotruncal defects,CTD)的胎儿进行遗传学诊断的价值.方法 收集75例超声心动图检查提示为CTD,而染色体核型分析结果未见明显异常的胎儿,采用SNP array技术进行全基因组拷贝数变异(copy number variation,CNV)检测,用ChAS等软件进行生物信息学分析.结果 75例CTD胎儿中致病性CNV的检出率为9.3％(7/75),临床意义不明确的拷贝数变异检出率为2.7％(2/75),良性CNV的检出率为25.3％(19/75).结论 SNP array技术可以显著提高CTD遗传学病因的检出率,对于常规染色体核型分析未见异常的CTD患者,建议进一步行SNP array分析.SNP array在CTD胎儿的遗传病因学诊断中具有较高的临床应用价值.
关键词： 单核苷酸多态性微阵列 圆锥动脉干畸形 拷贝数变异 产前诊断 -
两例Dandy-Walker畸形胎儿的遗传学分析
目的 探讨两例Dandy-Walker畸形胎儿的遗传学病因以及单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism microarray,SNP-array)检测在其产前诊断中的应用价值.方法 应用常规G显带分析胎儿及其父母的染色体核型,SNP-array对胎儿进行全基因组扫描.结果 两例胎儿父母的染色体核型均未见异常,1例胎儿为46,X,？i(X) (q10),另1例羊水细胞培养失败.SNP-array检测提示1例胎儿具有染色体6p25.3p25.2微缺失、1例具有Xp22.33p22.2缺失,同时携带Yq11.221q11区的序列,异常片段包含与Dandy-Walker畸形相关的FOXC1、SHOX、STS等基因.结论 染色体6p25.3p25.2、Xp22.33p22.2区的DNA拷贝数异常可能是2例Dandy-Walker综合征患儿的遗传学病因,可能与FOXC1、SHOX、STS基因的表达异常有关.作为染色体核型分析的重要补充,SNP-array对于胎儿的产前诊断与遗传咨询具有重要的意义.
关键词： Dandy-Walker综合征 染色体 单核苷酸多态性微阵列 产前诊断 -
一例孤独症患儿的全基因组拷贝数变异分析
目的 应用单核苷酸多态性微阵列技术对一例不明原因的孤独症患儿进行全基因组拷贝数变异分析.方法 对患儿及其父母进行拷贝数变异分析,用定量PCR进行验证,并分析缺失片段所包含的基因的功能与临床表型的关系.结果 微阵列检测发现患儿18号染色体长臂末端(18q22.3q23区)存在7.1 Mb的缺失(hg39:70 650 318-78 014 582),涉及FBXO15、ZNF407、ZADH2、TSHZ1、MBP、ADNP2等26个基因,其父母未见同样的异常.将患儿与文献报道的其他有孤独症表型的18q缺失的病例进行比较,提示ZNF407可能是引起孤独症表型的关键基因.结论 本例患儿的孤独症表型与18号染色体微缺失有关,该区域内的ZNF407可能是导致孤独症表型的关键基因.全基因组拷贝数变异分析对明确孤独症的遗传学病因具有重要的价值.
关键词： 孤独症 全基因组拷贝数变异 单核苷酸多态性微阵列 18号染色体微缺失 -
染色体微阵列分析诊断平衡易位致复发性胚胎停育一例
目的 明确1对因不易识别的平衡易位所致复发性胎儿丢失夫妇的遗传学因素,评估其怀孕再发风险,并进行生育指导.方法 应用单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array,SNP array)对流产物进行全基因组高分辨率扫描分析,对夫妇双方行染色体核型分析和SNP array检测,并根据流产物的SNP array结果设计特异性探针,对异常染色体进行荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization,FISH)验证.结果 SNP array检测结果提示流产物染色体11q23.3q25区存在约16.6Mh的杂合性重复,在15q26.1q26.3区存在约11 Mb的杂合性缺失.结合高分辨率G显带核型分析,终确定女方核型为46,XX,t(11;15)(q24;q26.2).采用11 pter/11qter和15qter探针行FISH检测,证实女方为ii号和15号染色体长臂易位的携带者.胚胎携带1条由母亲ii号染色体长臂和15号染色体长臂相互易位形成的衍生15号染色体.结论 SNP array可对传统核型不易识别的平衡易位所致流产物的进行分析,且无需进行组织或细胞培养,可作为复发性胎儿丢失夫妇遗传学因素的检测方法,为诊断明确的家庭提供再发风险评估和生育指导.
关键词： 复发性胎儿丢失 单核苷酸多态性微阵列 平衡易位 荧光原位杂交技术 -
应用BACs-on-BeadsTM和SNP-array技术产前诊断18p四体综合征一例
目的 应用产前BACs-on-BeadsTM(BoBs)和单核苷酸多态性微阵列技术(single nucleotide polymorphism array,SNP-array)鉴定1例胎儿标记染色体.方法 对1例产前BoBs检测提示存在18号染色体部分重复、羊水核型分析证实其携带额外标记染色体的胎儿进行SNP-array分析.结果 BoBs检测提示胎儿染色体18p11.32和18p11.21区存在扩增,染色体分析证实其核型为47,XX,+mar.SNP-array检测提示其在18p11.32q11.1区存在18.3 Mb的拷贝数增加.结论 明确该胎儿核型为47,XX,+der18(18p11.32→18q11.1∷18q11.1→18p11.32),其4倍重复涉及SMCHD1、LPIN2、TGIF1等重要基因,可能导致严重的胎儿畸形.
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一例Wolf-Hirschhorn综合征合并Edward综合征胎儿的遗传学分析
目的 对1例无创产前检测18三体高风险、孕28周超声发现心脏畸形、宫内发育迟缓的胎儿进行遗传学分析.方法 常规G显带分析胎儿及双亲的染色体核型,应用SNP-array技术对胎儿进行全基因组拷贝数变异(copy number variations,CNVs)筛查,分析芯片检出的所有CNVs,并用荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization,FISH)进行验证.结果 G显带分析提示胎儿核型为47,XX,+mar,其父亲染色体核型为46,XY,t(4;18)(p15.2q11.2),母亲核型正常.SNP-array检测胎儿为4p16.3p15.2重复24.7 Mb,18p11.32q11.2重复20.5 Mb,提示胎儿的标记染色体来源于4p16.3-p15.2和18p11.32-q11.2,FISH检测证实其标记染色体遗传自平衡易位的父亲.结论 该胎儿被检测出染色体4p16.3p15.2微重复和18p11.32q11.2微重复,因此被诊断为Wolf-Hirschhorn综合征合并Edward综合征.SNP-array可精确定位胎儿标记染色体来源,为产前诊断提供依据.
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应用单核苷酸多态性微阵列芯片检出一例DMD基因缺失突变胎儿
目的 探讨应用单核苷酸多态性微阵列芯片(single nucleotide polymorphism array,SNP array)检测胎儿DMD基因新发突变的价值.方法 对1例发育异常、无Duchenne/Becker肌营养不良症(Duchenne/Becker muscular dystrophy,DMD/BMD)家族史的胎儿的羊水样本进行染色体核型分析及SNP array检测,之后用多重连接探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)检测胎儿及其母亲DMD基因的缺失或重复突变.结果 胎儿的羊水染色体核型为46,XY,SNP array结果为arr hg19]Xp21.1(32 455 741-32 571 504)×1,缺失范围为116 kb,其断裂点分别位于DMD基因的第16及第30内含子,范围覆盖了第17～29外显子.MLPA检测提示胎儿DMD基因存在第17～29外显子的缺失突变,但胎儿母亲DMD基因未见异常.结论 胎儿DMD基因存在新发的第17～29外显子缺失突变,可能导致胎儿患BMD或DMD.对于致病基因不明、无家族病史及表型非特异的胎儿,应用SNP array检测可在一定程度上提高对于疾病的诊断效率.
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一例18q部分缺失综合征患儿的基因型与表型分析
目的 对1例18q部分缺失的患儿进行基因型与表型的关联分析.方法 对1例发育异常患儿行染色体核型分析、单核苷酸多态性微阵列分析(single nucleotide polymorphism array,SNP array)及荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)检测.对18q缺失断裂点进行定位,分析基因型与表型的关系.父母行SNP array分析以明确胎儿基因组变异的来源.结果 患儿外周血染色体核型为46,XY,del(18)(q23).外周血基因组DNA的SNP array结果为arr[hg19] 18q22.2q23(68 158 880-78 014 123)×1,即18q22.2q23末端缺失,大小为9.855 Mb.基因组定位分析明确该缺失为18q远端缺失,覆盖多个18q部分缺失综合征的表型关键区域.父母外周血DNA的SNP array结果均未见18q22.2q23微缺失,表明患儿所携带的微缺失为新发变异.患儿外周血中期分裂相FISH结果提示18q末端缺失,验证了SNP array的结果.结论 18q22.2q23末端缺失位于18q远端缺失综合征区域,覆盖多个关键致病区域,可能是导致患儿异常表型的主要原因.
关键词： 18q部分缺失综合征 基因型 表型 单核苷酸多态性微阵列 -
一例5p15.33微缺失胎儿的产前诊断
目的 应用单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array,SNP-array)技术对1名生育过Prader-Willi综合征患儿的孕妇进行产前诊断.方法 应用SNP-array技术对染色体核型正常的胎儿及其父母进行全基因组拷贝数变异(copy number variants,CNVs)筛查,分析芯片检出的所有CNVs,并与其他研究中芯片检出的染色体5p微缺失情况进行对比分析.结果 SNP-array检测显示胎儿染色体5p15.33(113 576-457 213)缺失344 kb,缺失片段临床意义不明确;母亲染色体5p15.33相同位置缺失344 kb,父亲的芯片检测结果正常,表明胎儿的5p15.33微缺失遗传自表型正常的母亲;孕妇选择继续妊娠,足月顺产一表型正常男婴,随访未发现异常.结论 通过该病例基本排除了染色体5p15.33(113 576-457 213)缺失344 kb与猫叫综合征的关系;本研究通过比较分析不同研究中芯片检出的5p微缺失大小、位置及患者表型,为建立5p微缺失表型与基因型的关联性提供了一定的依据.
关键词： 单核苷酸多态性微阵列 5p微缺失 拷贝数变异 表型 基因型 -
一例累及CRKL基因的中间缺失型22q11.2微缺失胎儿的基因型与表型分析
目的 分析22q11.2微缺失综合征的表型效应,探讨22q11.2区域CRKL基因与心脏畸形的关系.方法 对1例产前超声提示为法洛四联症的胎儿行染色体核型分析、单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array,SNP array)及荧光原位杂交(fluorescence锄situ hybridization,FISH)检测.对22q11.2缺失断裂点进行基因组定位,分析基因型与表型的关系.父母行SNP array分析以明确胎儿基因组变异的来源.结果 胎儿脐血染色体核型为46,XY.脐血SNP array结果为arr[hg19]22q11.21(20 716 876-21 465 659)×1,即22q11.21存在749 kb缺失,该区域覆盖CRKL基因,未覆盖TBX1、HIRA、COMT及MAPK1基因.基因组定位分析明确该缺失属于中间缺失型22q11.2微缺失.父母外周血SNP array结果均未见22q11.21微缺失,表明胎儿22q11.21微缺失为新发变异.胎儿脐血中期分裂相FISH结果提示22q11.21区域缺失,验证了SNP array的结果.结论 中间缺失型22q11.2微缺失是导致本例胎儿心脏畸形的分子病因,其中CRKL基因的缺失可能是导致胎儿心脏畸形的关键原因.
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两例Miller-Dieker综合征胎儿的产前遗传学分析
目的 对两例畸形胎儿进行细胞与分子遗传学研究,分析其基因型与表型的关系.方法 对两例产前超声提示异常的胎儿的羊水细胞及其双亲的外周血细胞进行G显带染色体核型分析、单核苷酸多态性微阵列检测(single nucleotide polymorphism array,SNP array)和荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)检测,对SNP array的结果进行生物信息学分析.结果 两例胎儿的羊水染色体核型均为46,XY,其父母外周血核型均未见异常.病例1的SNP array结果为arr[hg19] 17p13.3(83 035～2 567 405)×1,即17p13.3区存在2.484 Mb的末端缺失;病例2的SNP array结果为arr[hg19] 17p13.3p13.2(83 035～3 377 560)×1,即17p13.3区存在3.295 Mb的末端缺失.17p13.3及17p13.3p13.2微缺失区均覆盖了Miller-Dieker综合征(Miller-Dieker syndrome,MDS)的关键区域,包含PAFA H1B1、YWHAE和CRK等MDS的候选致病基因.两例胎儿的羊水细胞中期分裂相FISH结果均提示17p13.3区缺失,验证了SNP array的结果,而胎儿父母外周血中期分裂相FISH结果均未见异常,可排除其父母存在涉及17pter区的微小重排.结论 MDS胎儿的超声特征主要为中枢神经系统畸形.SNP array分析可以有效地诊断MDS并明确17p13.3缺失的断裂点和基因内容,有助于对其基因型与表型对应关系的分析.
