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人凝血因子Ⅷ的小鼠急性毒性实验研究
为探究人凝血因子Ⅷ对机体的毒性效应,于2013年6～7月采用完全随机法对小鼠分组,通过剂量摸索性实验、预实验和大耐受剂量实验对人凝血因子Ⅷ在小鼠体内的急性毒性进行了初步研究.结果表明,人凝血因子Ⅷ大浓度64 IU/ml,大体积0.5 ml/20 g鼠次;尾静脉注射,每日2次(相隔6h),剂量为3 200 IU/kg,20只小鼠摄食、饮水、大小便及行为、活动、体重、死亡等指标均未发生异常病变;人凝血因子Ⅷ对小鼠的大耐受量推算为3 200 IU/kg,人凝血因子Ⅷ注射显示的临床剂量安全无毒.
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马钱子超微粉毒性质反应量效关系研究
目的 比较马钱子超微粉与粗粉对小鼠毒性质反应量效关系的差异. 方法 采用急性毒性试验与连续给药7天的重复给药毒性试验,以死亡率为质反应阳性数,以半数致死剂量(LD50)、小致死剂量(MLDLD1)、大耐受剂量(MTDLD0)为考察指标,观察微粉化对制马钱子质反应量效、时效关系的影响.结果 马钱子超微粉致雄鼠的LD50、MLDLD1、MTDLD0依次为194.7、100、85 mg/kg,致雌鼠的依次为163.0、85、70 mg/kg；马钱子粗粉致雄鼠的LD50、MLDLD1、MTDLD0依次为295.7、115、100mg/kg,致雌鼠的依次为271.8、100、85 mg/kg.随着剂量的增加,马钱子超微粉较粗粉致小鼠死亡潜伏期缩短更快. 结论 马钱子超微粉及粗粉对小鼠的毒性反应相似,其急性毒性存在剂量依赖性的时反应量效关系,微粉化后其致死质反应急性毒性与重复给药毒性明显增强.
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转移性实体瘤患者应用健择加泰索帝联合治疗方案的Ⅰ期研究
作者所进行的Ⅰ期研究，其目的是为了确定每月给予固定剂量的泰索帝加健择治疗转移性实体瘤患者时，健择每周给药的大耐受剂量。 第一天始给转移性实体瘤患者泰索帝60mg/m2，每28天一周期；在第1，8，15天给予健择，并对治疗组中3～6名患者进行剂量调整，以及在大耐受剂量组中增加11名患者。 26名患者接受了85个周期的治疗，在第一个剂量水平，计划用健择800mg/m2，在第1，8，15天给药。6名患者中的2人在这种剂量水平治疗时出现了剂量限制性毒性，因此要求每次降低健择的用药量为600mg/m2，并在第8～18天给予氧氟沙星500mg每日2次口服。在第二个剂量水平，前3个患者未出现剂量限制性毒性，且健择的剂量增至700mg/m2。6名患者中的2人，以健择700mg/m2剂量水平治疗时，出现剂量限制性毒性。在健择(600mg/m2)推荐的二期剂量的研究中有11名新患者加入。在这一剂量水平下，出现了Ⅲ度(按照国际抗癌协会的通用毒性标准分度)中性粒细胞减少和血小板减少，这在化疗周期中的发生率分别为12.5%和2.1%，Ⅲ、Ⅳ度的非血液毒性没有普遍性。7名可评价疗效的胰腺癌患者中，3人出现了显著的抗肿瘤疗效(达到部分缓解)。此外，在其它实体瘤中观察到2名患者达到完全缓解(一人患胃癌，另一人患卵巢癌)，一名肝癌患者达到部分缓解。 综上所述，以第一天始给泰索帝60mg/m2，第1，8，15天给健择600mg/m2及第8～18天给氧氟沙星，每28天为一周期的治疗方案，对转移性实体瘤患者的治疗是安全的、能很好耐受的，并且是有效的方案。许建萍摘自Cancer 2000，88:180-185
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β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的目标剂量问题
β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的疗效已经得到肯定.CIBIS Ⅱ、MERIT-HF和COPERNICUS三项大规模随机临床试验证实,在血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和利尿剂等药物治疗的基础上,加用比索洛尔、美托洛尔或卡维地洛能够使心力衰竭患者的总死亡率进一步降低34%～35%[1～3].因此,除非有禁忌证或不能耐受,所有慢性收缩性心力衰竭患者均必须从上述3种β受体阻滞剂中选用一种[4～6].β受体阻滞剂的用法是"从极小剂量开始,缓慢递增剂量,达到目标剂量(或大耐受剂量)后长期维持使用".
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直肠癌术后应用奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙进行同步放疗的剂量研究
目的 探讨Ⅱ、Ⅲ期直肠癌术后,应用奥沙利铂(oxaliplatin,L-OHP)、5-氟尿嘧啶(5-Fu)、亚叶酸钙(LV)进行同步放疗的剂量限制性毒性(dose limiting toxicity,DLT)和大耐受剂量(maximal tolerated dose,MTD),并观察其毒副作用.方法 将Ⅱ、Ⅲ期直肠癌术后、经病理证实为直肠腺癌的21例患者分为5组(每组3例3组,每组6例2组),行全程常规分割放疗,总剂量50 Gy/25 f;同期进行化疗,5-Fu固定在恒定的剂量(300 mg/m2 2 h内静脉滴注,然后500 ms/m2 22 h内静脉滴注,d1,d2).LV剂量为200 mg/m2静脉滴注2 h,d1,d2.L-OHP的用药剂量则逐渐增加,起始剂量组(3例)为45 mg/m2,静脉滴注,d1;组递增剂量为10 mg/m2,如无DLT出现,进入下一剂量组,直至出现DLT;DLT的次一剂量组为MTD.结果 DLT为3度放射性直肠炎和3度血液毒性,发生于L-OHP 85 mg/m2组剂量水平;次一剂量L-OHP 75 mg/m2为MTD.主要毒性反应为放射性直肠炎、白细胞减少、厌食和放射性皮炎.结论 直肠癌同步放化疗L-OHP联合5-Fu、LV方案中L-OHP的大耐受剂量为75 mg/m2.
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不同剂量方克联合草酸铂治疗胃肠道癌的Ⅰ期临床研究
目的探索不同剂量方克(替加氟)联合草酸铂治疗胃肠道癌的大耐受剂量(MTD)和剂量限制性毒性(DLT).方法方克起始剂量为400mg/m2,然后分别增至800mg/m2、1100mg/m2和1336mg/m2 iv d1～5,直至出现剂量限制性毒性.应用方克前给予草酸铂130mg/m2 d1,CF100mg iv2h d1～5.结果11例胃肠道癌病人共完成化疗35周期,中位数3周期.MTD为1336mg/m2,DLT为恶心呕吐.结论方克800～1100mg/(m2·d)ivgtt连用5天联合草酸铂130mg/m2 ivgtt d1每3周重复的方法可作为国内PS 0～2胃肠道癌病人的推荐剂量.
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新型抗肿瘤药埃坡霉素的临床研究进展
埃坡霉素(epothilones)是一类非紫杉烷类促微管蛋白聚合剂,其作用机制与紫杉醇相似,但结构完全不同,临床前研究结果显示其细胞毒活性较紫杉醇强,对紫杉类耐药的细胞株和小鼠肿瘤移植模型显示出较强的抗肿瘤活性.近来合成或半合成了很多埃坡霉素类似物,目前已进入临床抗肿瘤治疗研究的埃坡霉素类似物主要有ixabepilone、patupilone、BMS-310705、ZK-EPO、KOS-862及KOS-1584.现有的临床研究结果提示部分接受过紫杉类药物治疗的晚期乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌或非小细胞肺癌患者埃坡霉素治疗有效.本文就埃坡霉素的化学结构,作用机制、药理活性及毒副作用等临床研究的进展进行了回顾和综述.
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CPT-11联合CF/5-FU方案治疗胃肠道癌的Ⅰ期临床研究
目的探索CPT-11(开普拓)联合CF/5-FU治疗胃肠道癌的大耐受剂量(MTD)和剂量限制性毒性(DLT).方法 CPT-11初始剂量为120mg/m2,然后150mg/m2,180mg/m2和200mg/m2 iv d1,递增剂量直至出现DLT.CF 200mg/m2iv 2h,然后5-FU 400mg/m2快速静滴,接着5-FU 600mg/m2持续静滴22h,第1天、第2天给药,2周重复.结果 20例胃肠道癌患者共完成化疗111周期,中位数6周期.MTD为200mg/m2,DLT为腹泻和WBC减少.结论我们推荐CPT-11180mg/m2联合CF/5-FR每2周重复的方法,作为国内PS为0～1胃肠癌患者的一线二线化疗方案.
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人乳腺癌裸鼠移植瘤MTD间歇期给予CTX节律化疗的实验观察
目的:研究大耐受剂量(MTD)化疗间歇期给予节律低剂量CTX对人乳腺癌裸鼠移植瘤的作用.方法:建立人乳腺癌裸鼠移植瘤模型,随机分为小剂量节律(LDM)组、大耐受剂量(MTD)组、大耐受剂量联合节律(MTD+LDM)组和生理盐水对照组,治疗21 d为1个周期.测量瘤体积、裸鼠体质量及外周血白细胞计数.处死裸鼠后测量瘤质量,应用免疫组化方法检测瘤组织中血管内皮生长因子(VEGF)、微血管密度(MVD)及增殖细胞核抗原(PCNA)的表达.结果:各治疗组均抑制了肿瘤生长；联合组瘤质量及21d时肿瘤体积与其他各组相比均显著降低,P＜0.05.联合组抑瘤率为69.15％,与对照组及MTD组相比,联合组和LDM组肿瘤组织的VEGF水平及MVD值显著降低,P＜0.05；与LDM组和对照组相比,联合组和MTD组肿瘤组织PCNA表达水平均显著降低,P＜0.05.各治疗组裸鼠体质量及白细胞计数差异无统计学意义,P＞0.05.结论:大耐受剂量间歇期给予节律低剂量CTX通过同时抑制肿瘤细胞增殖活性和肿瘤血管生成,在未增加毒副反应的前提下抑瘤效果更好,为可行有效的方案.
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抗血管化疗及研究进展
半个多世纪以来,恶性肿瘤的化学治疗(chemotherapy)不断发展,已成为肿瘤全身治疗的主要手段.大耐受剂量化疗(maximum tolerated dose,MTD)是化疗的主要形式,它通过给予一种或几种大耐受剂量的细胞毒性类药物,以大程度地杀死肿瘤细胞,MTD化疗对所有增殖期的细胞都有细胞毒作用,每次用药后需要2～3周的休息时间,使机体得到恢复.
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Ⅱ和Ⅲ期直肠癌术后去氧氟尿苷加四氢叶酸钙同步放化疗的Ⅰ期临床研究
目的 探讨Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者根治术后去氧氟尿苷+四氢叶酸钙同步放化疗中去氧氟尿苷的剂量限制性毒性(DLT)和大耐受剂量(MTD).方法 术后病理证实为Ⅱ、Ⅲ期的直肠癌患者16例行盆腔放疗5周(总剂量50 Gy分25次),同步口服去氧氟尿苷+四氢叶酸钙30 mg/(m2·d)化疗,从放疗第1天开始,3次/d,连续服用直至放疗结束.去氧氟尿苷DLT的定义为≥3级的血液学或非血液学毒性反应.结果 16例患者分别人去氧氟尿苷450 mg/(m2·d)组3例、550mg/(m2·d)组6例、650 mg/(m2·d)组7例.550 mg/(m2·d)组出现1例DLT(1例4级腹泻),补充3例后未发现DLT,继而进入650 mg/(m2·d)组.该组中第1例因治疗第3周出现3级腹痛拒绝化疗退出研究,随后入组3例中1例先后出现3级腹痛、腹泻、恶心、乏力和2级发热以及白细胞下降,以后再补充的3例均出现了3级腹泻,试验终止于650 mg/(m2·d)组.16例中12例完成预计的去氧氟尿苷+四氢叶酸钙同步放化疗计划,4例终止或中断放化疗者分别为550 mg/(m2·d)组1例和650mg/(m2·d)组3例.DLT主要表现为3级恶心或呕吐(1人次)、腹泻(4人次)、疲劳(1人次)和腹部绞痛(2人次)以及4级腹泻(1人次).结论 Ⅱ、Ⅲ期直肠癌根治术后采用去氧氟尿苷+四氢叶酸钙同步放化疗时,去氧氟尿苷的大耐受剂量为550 mg/(m2·d); 恶心或呕吐、腹泻、腹部绞痛和疲劳是剂量限制性不良反应,患者耐受性较差.
关键词： 直肠肿瘤/同步放化疗法 限制性毒性 最大耐受剂量 -
淋巴结阳性食管癌术后预防性IMRT同期化疗的临床Ⅰ期研究
目的 探讨淋巴结阳性食管癌术后预防性IMRT同期化疗的MTD和缩小靶区的影响.方法 对2007-2011年在我院行根治性手术的33例胸中、下段食管鳞癌伴淋巴结转移患者行术后预防性IMRT同期化疗临床Ⅰ期研究.中位年龄52岁,76％为T3 +T4期.放疗随机分为60 Gy分30次(2.0 Gy/次)18例、54 Gy分30次(1.8 Gy/次)15例.化疗每周顺铂20 mg/m2+紫杉醇20、30、40、50 mg/m2递增(每阶梯3例),连用5～6周.依据CTCAE3.0标准,DLT为4级白细胞下降或≥3级血红蛋白、血小板下降及≥3级非血液学不良反应.结果 60 Gy分30次(2.0 Gy/次)组,紫杉醇20mg/m2时1例3级体重下降,增加3例后1例4级白细胞降低,递增实验失败.54 Gy分30次(1.8Gy/次)组1例紫杉醇过敏中止化疗,其余20～ 40 mg/m2无DLT,50 mg/m2时2例4级白细胞和3级血小板下降而终止实验;MTD为每周顺铂20 mg/m2+紫杉醇40 mg/m2连用5～6周.缩小靶区后60Gy分30次(2.0 Gy/次)组12例无DLT,顺利完成递增实验;MTD为每周顺铂20 mg/m2+紫杉醇50mg/m2连用5～6周.靶区修改前、后平均PTV和残胃Dmean差异有统计学意义(P=0.006、0.013).结论 淋巴结阳性的胸中、下段食管癌术后预防性IMRT同期紫杉醇+顺铂周方案在合理缩小靶区下是安全、有效的.
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宫颈癌同期放化疗每周单药顺铂的Ⅰ和Ⅱ期临床试验
目的 探讨中晚期宫颈癌患者同期放化疗中适合中国人的顺铂单药化疗每周方案剂量.方法 ⅠB2～ⅣA期需放疗的宫颈癌患者为研究对象.Ⅰ期临床试验(15例)为剂量递增试验,顺铂剂量以20、25、30、35、40 mg/m2逐渐递增(≥3例/剂量),40 mg/m2后不再增加剂量.依据Ⅰ期临床试验所得出的大耐受剂量(40 mg/m2)进行Ⅱ期临床试验(36例).盆腔放疗采用三维适形方法.结果 Ⅰ期临床试验剂量递增至顺铂40 mg/m2未出现限制性不良反应.Ⅱ期临床试验中住院的9例患者都完成了6周化疗,门诊治疗的27例患者18例完成6周化疗,19例完成5周化疗,25例完成4周化疗.所有患者都完成了放疗.主要不良反应为1、2级胃肠道反应与白细胞减少.结论 应用顺铂单药每周方案同期放化疗中晚期宫颈癌,大部分中国人能耐受40 mg/m2的同期化疗剂量,对不能住院治疗体质较弱者化疗剂量应适当减量.
关键词： 顺铂 最大耐受剂量 宫颈肿瘤/同期放化疗法 不良反应 -
局部晚期胃癌术后替吉奥同期IMRT的Ⅰ期临床研究
目的 观察局部晚期胃癌术后替吉奥同期IMRT中,替吉奥的MTD和DLT.方法 入组标准为接受R0或R1切除、术后病理证实为TxN1～3M0期近端或远端胃腺癌患者.术后放疗采用IMRT,R0术后总剂量45 Gy分25/次5周完成,R1术后在45 Gy基础上对吻合口进行局部加量10.8Gy分6次.替吉奥剂量水平分6级,分别为Ⅰ级30 mg/(m2·d)(6例)、Ⅱ级40 mg/(m2·d)(3例)、Ⅲ级50mg/(m2 ·d)(6例)、Ⅳ级60mg/(m2 ·d)(3例)、Ⅴ级70 mg/(m2·d)(3例)和Ⅵ级80mg/(m2 ·d)(6例),于放疗日分2次口服.结果 2010-2013年共27例患者入组,中位年龄54岁(29 ～ 65岁),男23例.常见1～3级不良反应是恶心(85％)、食欲下降(85％)、白细胞减少(85％)、乏力(70％)和血小板减少(52％).3级不良反应4例中2例为白细胞减少、2例为DLT(3级恶心和食欲下降,Ⅰ级;3级血小板下降,Ⅲ级).在高80mg/(m2·d)水平入组6例患者均未出现DLT后研究结束.结论 局部晚期胃癌术后替吉奥同期IMRT,替吉奥的MTD为80mg/(m2·d),于放疗日分2次口服.该剂量被推荐为以后Ⅱ、Ⅲ期研究的剂量水平.DLT为恶心、食欲下降和血小板减少.
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局部晚期胃癌术后卡培他滨同期调强放疗的Ⅰ期临床研究
目的 观察局部晚期胃癌术后卡培他滨同期调强放疗(IMRT)中,卡培他滨的大耐受剂量(MTD)和剂量限制性毒性(DLT).方法 入组标准为接受根治术(R0切除)或非根治术(R1、R2切除),术后病理证实为TxN(+)M0期的近端或远端胃癌患者.共18例患者入组,其中R0术12例、R1术2例、R2术4例.放疗采用IMRT技术,R0术后总剂量45 Gy,1.8 Gy/次,5次/周.R1或R2术后,对有肉眼或镜下肿瘤残存部位进行局部加量10.8 Gy分6次.卡培他滨剂量水平分5级,分别为625 mg/m2(Ⅰ级)、700 mg/m2(Ⅱ级)、800 mg/m2(Ⅲ级)、900 mg/m2(Ⅳ级)、1000 mg/m2(Ⅴ级),口服2次/d.结果 常见1～3级的不良反应为白细胞减少(89％)、食欲下降(83％)和恶心(83％).Ⅰ级中1例出现3级食欲下降、恶心和4级呕吐.Ⅱ级中1例出现3级食欲下降和恶心.Ⅲ级时2例分别出现4级中性粒细胞减少和3级放射性食管炎.结论 局部晚期胃癌术后卡培他滨同期IMRT的MTD为800 mg/m2,2次/d,DLT为恶心、呕吐、食欲下降、中性粒细胞减少和放射性食管炎.
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22例食管癌同期放化疗的Ⅱ期临床研究
局部进展期食管癌同期放化疗在欧美被认为是标准治疗方案[1].我国也进行了同期放化疗的广泛研究,但化疗给药方法、药物剂量、周期数差别很大,生存结果不一致,目前无标准方案[2-8].笔者先前报道了同期放化疗中PF化疗方案中国人的大耐受剂量[9],以此方案于2005年又进行了Ⅱ期临床研究,以进一步观察其副作用及生存情况,现将结果报道如下.
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多西紫杉醇联合卡铂治疗非小细胞肺癌的临床研究
目的 探讨多西紫杉醇(TXT)联合卡铂(CBP)治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的剂量限制性毒性(DLT)和大耐受剂量(MTD).方法 TXT按剂量递增分为65 mg/m2、75 mg/m2、85 mg/m2,第1天,静脉滴注,剂量递增至出现DLT;CBP以AUC定义为5计算剂量,第1天,静脉滴注,3周重复.结果 16例NSCLC患者共完成54个周期化疗,中位周期数4个.15例患者可评价疗效,CR1例,PR 7例,SD 3例,PD4例.DLT为中性粒细胞减少,TXT的MTD为85 mg/m2.结论 我们推荐TXT 75 mg/m2,CBP以AUC定义为5计算剂量,均为第1天使用,3周重复的方案作为初治NSCLC的化疗方案.
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大鼠中确定90Y或177Lu标定的单克隆抗体BR96的大耐受剂量——同源性肿瘤模型的建立
目的 比较90Y和177Lu标记的单克隆抗体BR96在正常大鼠体内的大耐受剂量(MTD).方法 将动物分组,分别注射不同剂量的90Y-BR96以及177Lu-BR96.观测8周内血象、体质量以及生命指征变化.结果 注射2 d后所有组大鼠白细胞均下降至开始的5%～15%;注射后第14天至第21天开始恢复并呈剂量依赖性.除90Y-BR96的高剂量组外,其余各组大鼠白细胞均完全恢复.在注射后第7天至第14天血小板开始减少,其严重程度(至开始的10%～40%)和开始恢复的时间与注射剂量有关.注射后第21天在90Y-BR96以及177Lu-BR96高剂量组中发现有皮肤感染.结论 大鼠对90Y-BR96和177Lu-BR96的毒性均呈剂量依赖性.177Lu-BR96的MTD(1000 MBq/kg)是90Y-BR96的1.7倍,在该组中可注射较高剂量的螯合物而正常组织不受损.该实验重复性好,该模型可用来评估一些提高肿瘤增益比的新方法,如放射免疫靶向治疗等.
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洛铂放化疗治疗局部区域中晚期鼻咽癌剂量的初步探讨
目的 初步探讨洛铂联合5-氟尿嘧啶(5-Fu)诱导化疗加洛铂同期放化疗治疗局部区域中晚期鼻咽癌的安全性、有效性以及同期洛铂放化疗的适宜剂量.方法 未行抗肿瘤治疗的初治局部区域中晚期鼻咽癌患者签署知情同意书.诱导化疗方案为洛铂30 mg/m2+5-Fu 4 g/m2持续静脉滴注120 h,每21d为1个疗程,共2个疗程；同期化疗起始剂量为洛铂50 mg/m2,每21 d重复.每剂量组至少入组患者3例.3例患者中出现2例剂量限制性毒性(DLT)则化疗剂量降5 mg/m2,直至达到大耐受剂量(MTD).2个疗程诱导化疗后、放疗结束、放疗后3个月及放疗后6个月评价疗效.结果 2011年12月至2012年4月,共11例患者入组.2个疗程诱导化疗后完全缓解1例,部分缓解8例,稳定2例.放化疗结束及放疗后3个月评价疗效显示完全缓解10例,部分缓解1例.放疗结束6个月,所有患者均显示为完全缓解.洛铂50 mg/m2同期化放疗组的3例患者中2例出现DLT;45 mg/m2组的3例患者出现2例DLT;40 mg/m2组5例均未出现DLT,因此推荐洛铂联合5-Fu诱导化疗后的洛铂同期放化疗MTD为40 mg/m2.主要DLT为血小板抑制.结论 洛铂联合5-Fu诱导化疗加洛铂同期放化疗治疗局部区域中晚期鼻咽癌安全性好,可以取得较满意的疗效,诱导化疗后洛铂同期放化疗MTD为40 mg/m2,进一步扩大样本量的临床研究值得期待.
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伽玛刀治疗临近剂量限制性器官恶性肿瘤97例
目的 探讨剂量限制性器官(危及器官)临近区域恶性肿瘤伽玛刀治疗的疗效及不良反应.方法 2002年1月至2005年2月收治剂量限制临近区域恶性肿瘤97例:其中肺癌40例(其中位于胸椎旁21例,食管旁淋巴结转移13例,奇静脉-食管隐窝6例),肝癌25例(位于左肝,靠近胃部),胰头癌21例(靠近十二指肠),直肠膀胱(子宫)窝转移1]例(靠近直肠).肿瘤大径小于3 cm者36例,大于3 cm但小于5 cm者40例,大于5 cm者21例;伽玛刀治疗采用55%～70%等剂量包绕计划靶区;单次剂量3.5～5 Gy/次,治疗次数为10～13次,总放射剂量36～50 Gy.结果 治疗后3个月,总的有效率86.5%;1、3年局部控制率分别为64.9%(63/97)、32.5%(32/97);1、3年生存率78.3%、36.4%,不良反应:Ⅰ+Ⅱ级急性骨髓抑制发生率为10.3%(10/97);总的Ⅰ+Ⅱ级消化道黏膜反应发生率32.8%(25/76),Ⅲ级7.8%(6/76).结论 剂量限制性器官临近区域恶性肿瘤采用伽玛刀治疗,疗效确切,不良反应轻.
