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骨诱导性磷酸钙陶瓷--从基础研究到临床应用
本文阐述了生物材料骨诱导作用的立论出发点，结合材料诱导骨形成的组织学和分子生物学证据和材料组成、结构特别是微纳米结构对干细胞和成体细胞基因表达及行为的调控作用，归纳材料骨诱导作用的机理，提出具有骨诱导作用的生物材料设计原理及评价材料骨诱导作用的生物安全性方法，展示骨诱导生物材料从概念、基础研究、到实验室样品转化为小批量生产及临床应用的过程。
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可注射性磷酸钙水泥在骨折内固定治疗中的应用
长骨干骺端、跟骨和椎体骨折由于局部以松质骨为主常致压缩骨折,在骨折复位后局部造成空隙常需自体骨或异体材料填充,利用自体骨填充除了引起供骨处的并发症外,其主要的不足是不能提供即时的稳定性,关节不能早期活动,影响关节功能的恢复,尤其在骨质疏松的病人中行内固定,常引起植入物松动和骨折端的移位;异体材料种类繁多,包括同种异体骨、异种骨、骨水泥(PMMA)和各种生物活性陶瓷(玻璃陶瓷、磷酸钙陶瓷、羟基磷灰石陶瓷等),理想的填充材料除有足够的强度能提供即时稳定性外,还要求能逐渐被吸收替代,并且要求吸收的速度与新骨形成的速度同步.近年来,可注射性、具有生物活性、可生物降解的磷酸钙水泥在骨折治疗中的研究和应用较多,综述如下.
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体积骨密度与椎弓根螺钉稳定性的相关性及磷酸钙陶瓷的强化效应
目的探讨椎体松质骨体积骨密度对椎弓根螺钉稳定性的影响,以及添加磷酸钙陶瓷的效应.方法用pQCT测定16个腰椎的体积骨密度,将USS椎弓根螺钉分别置人两侧椎弓根,植入螺钉前随机在其中一侧钉道内添加磷酸钙陶瓷;测试螺钉大轴向拔出力(F-max),计算骨螺钉界面的剪切应力(η).结果随体积骨密度提高,F-max和η亦逐次增加.无论是否添加磷酸钙陶瓷,F-max和体积骨密度始终呈较强的正相关关系(r=0.9056和0.9585,P＜0.05).添加磷酸钙陶瓷后F-max和η均增加了约80%(Wilcoxon's test,P＜0.01).结论椎弓根螺钉的稳定性与体积骨密度紧密相关,磷酸钙陶瓷有明显的强化效应.
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多孔β-TCP/rhBMP-2人工骨在小鼠体内的诱导成骨和早期降解行为的研究
目的将多孔β-磷酸三钙和重组人的骨形成蛋白-2复合物,植入小鼠肌肉内,观察复合物的骨诱导能力和早期降解行为.方法将多孔β-磷酸三钙/人骨形成蛋白-2复合物植入25只小鼠右侧大腿后侧肌肉内,单纯多孔β-磷酸三钙植入左侧为对照,分别于72 h、1、2、3、4周取材,进行组织学和扫描电镜观察.结果72 h可见幼稚软骨,1周见成熟软骨,2周见编织骨和少量板层骨,3周和4周成熟的板层骨生成,对照组则无骨或软骨生成.2周开始间充质细胞和纤维组织长入材料,3～4周将材料包裹分割,同时可见多核巨细胞反应及吞噬现象,这些是降解早期组织学改变.结论多孔β-TCP/rhBMP-2复合人工骨显示了良好的生物相容性,有强大的骨诱导能力,有希望作为新型骨移植替代材料用于临床.
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磷酸钙陶瓷的理化性能与宿主组织的关系
磷酸钙陶瓷如磷酸三钙(TCP)和羟基磷灰石(HA)是常用人工骨替代材料。这些材料具有不同的理化性能，因而能与宿主组织发生不同的反应。多孔性、骨传导性、生物相容性均是研制人工骨替代材料时要考虑的重要因素。本文介绍了磷酸钙陶瓷的理化性能与宿主组织之间的关系。
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磷酸钙陶瓷在骨组织工程中的应用
颌面骨缺损的修复,尤其是大范围骨缺损的修复一直是颌面外科领域面临的难题.虽然目前临床应用广泛的植骨材料是自体骨及同种异体骨,但存在着骨源不足、供区不良反应、免疫排斥反应、术后感染等缺陷.这些缺陷促进了骨替代材料的研究发展.骨组织工程采用生长因子与生物材料复合,在体内诱导成骨,取得了一定的成功,但也存在着许多技术难题.难题之一是支架材料的选用,许多的材料均存在着强度不足、降解速度与骨形成速度不协调等缺点[1].而生物陶瓷可加工成多孔隙结构,有良好的生物相容性、生物降解性、骨传导性等优点[2],因而磷酸钙陶瓷材料用于骨组织工程载体支架一直是研究的热点且取得了很多成果.
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骨诱导性磷酸钙陶瓷支架在脂肪组织中构建体内组织工程骨
背景:作为体内组织工程骨的构建场所,非骨组织的选择至关重要.早期研究大多选用肌肉作为异位骨移植物的构建区域,但其位置较深,可利用面积小、手术操作复杂,不利于临床推广.目的:采用体内骨组织工程的方法,探索骨诱导性磷酸钙陶瓷支架在不同非骨组织中构建骨移植物的可行性.方法:选取家犬的背部肌肉组织和脂肪组织为构建区,分别植入骨诱导性磷酸钙陶瓷支架以构建体内组织工程骨移植物.于移植后4,8,12,16周取样进行单光子计算机断层扫描及组织学检测,观察其构建过程,比较各个观测时间内,不同构建区的骨移植物中新骨组织的形成情况,评价不同非骨构建区域对体内骨组织骨移植物形成的影响.结果与结论:骨诱导性磷酸钙陶瓷支架在肌肉组织和脂肪两处非骨组织中均可形成体内组织工程骨移植物,在构建初期,肌肉组中新骨形成的时间比脂肪组早,骨量也较多,但随着构建时间的延长,两组的新生骨量差异逐渐减小.提示,应用体内骨组织工程的方法在肌肉和脂肪组织均可构建出具有生命活性的自体骨移植物.与肌肉组织比较,脂肪组织面积宽广,位置浅表,因此在脂肪组织中构建体内组织工程骨移植物更有临床应用前景.
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骨诱导性磷酸钙陶瓷材料修复牙槽突裂
背景：前期研究制备出异位成骨佳的骨诱导性磷酸钙陶瓷。目的：观察骨诱导性磷酸钙陶瓷材料修复牙槽突裂的效果。方法：取比格幼犬9只，建立双侧牙槽突裂模型，造模后3个月，随机选取一侧置入骨诱导性高分子表面双相磷酸钙陶瓷(实验组)，另一侧置入非骨诱导性光滑表面双相磷酸钙陶瓷(对照组)，同时在犬大腿肌袋内埋置对应的材料。置入后4，8，12周，荧光显微镜下观察牙槽突裂植骨区材料内新骨形成，光镜下观察牙槽突裂植骨区与肌肉内成骨情况，CT检测牙槽突裂恢复情况。结果与结论：①荧光显微镜观察结果：两组牙槽突裂植骨区材料内均可同时观察到呈环状排列的红色、黄色和绿色荧光条带；②光镜观察结果：置入12周时，实验组牙槽突裂植骨区骨改建明显，材料逐渐分解，间隙由大量成熟骨组织充填，与剩余材料结合紧密，并可见大量典型哈弗氏管结构；在肌肉组织中可见异位成骨。置入12周时，对照组骨组织形态与实验组相近，但成骨速度及成骨量较少，并且肌肉内无异位成骨；③CT检测结果：两组材料均很好恢复了犬牙槽突裂的外形和连续性，且不影响缺隙两侧恒牙的正常萌出；④结果表明：与传统磷酸钙陶瓷材料相比，骨诱导性磷酸钙陶瓷材料修复牙槽突裂缺损成骨启动更早、成骨速度更快、成骨量更多。
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结构特征对磷酸钙陶瓷骨诱导活性的影响
背景：目前关于磷酸钙陶瓷诱导成骨的机制尚不完全清楚，许多学者试图从材料的结构特征方面去阐明磷酸钙陶瓷诱导成骨的机制。目的：综述结构特征如何影响磷酸钙陶瓷的骨诱导活性。方法：使用计算机检索PubMed和谷歌学术数据库中1997年1月至2015年3月关于磷酸钙骨组织工程的文献，排除观点陈旧和重复的文章，后对60篇文章进行归纳总结。结果与结论：磷酸钙陶瓷的结构可分宏观结构和微观结构，宏观结构包括宏孔、孔洞或管道及颗粒间的间隙等；微观结构包括微孔、颗粒大小、表面粗糙度、比表面积等。结构特征的中各个参数都以一定的方式影响磷酸钙陶瓷的生物活性，使其诱导成骨能力发生着从无到有、从弱到强的变化。但是骨诱导活性的优化并非仅仅依靠结构设计就能达到目的，因为磷酸钙陶瓷的物理化学性质同样也会影响其在体内的生物活性。因此，磷酸钙陶瓷结构设计需要“因地制宜”地与其自身的物理化学性质“完美契合”，以获得佳的骨诱导活性。
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三种多孔磷酸钙陶瓷制备方法的比较研究
目的 以磷酸钙双相陶瓷为材料,采用3种成型方法制备多孔生物陶瓷支架,比较不同制备方法所获得的多孔陶瓷的孔结构,为骨组织工程提供适合的支架材料.方法 本实验用不同配比的H2O和SiO2溶胶配制浆料,以添加致孔剂法、冷冻干燥法及有机泡沫浸渍法制备陶瓷坯体,经高温烧结得到多孔双相陶瓷支架.通过扫描电镜(SEM)观察了陶瓷块的孔结构、孔径及孔的连通性.同时,检测了多孔陶瓷的气孔率及力学强度,从而评价其作为骨组织工程支架材料的可行性.结果 本研究采用的3种制备方法获得的多孔陶瓷,均具有连通的孔结构.添加致孔剂法获得陶瓷的孔径为72±30 μm,气孔率为92.3%;冷冻干燥法获得的陶瓷孔径较小(23～47 μm),气孔率为74%～87%;有机泡沫浸渍法制备出的孔径大(164±46 μm),气孔率为90.2%.力学强度测试结果显示,有机泡沫浸渍法制备的多孔陶瓷的抗压强度大(71±18 Kpa);添加致孔剂法其次,抗压强度为18±5 Kpa;冷冻干燥法获得的多孔陶瓷抗压强度为14～44 Kpa,抗压强度低.结论 3种制备方法均能够制备出具有连通孔结构的高气孔率的多孔磷酸钙陶瓷,以有机泡沫浸渍法和添加致孔剂法制备的多孔陶瓷力学强度较高,更适合作为骨组织工程支架材料.
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大孔孔径对磷酸钙陶瓷骨诱导性的影响
目的:研究不同孔径大小对磷酸钙陶瓷骨诱导性的影响.方法:经过工艺改良制备出大孔孔径可控的骨诱导性磷酸钙陶瓷.对不同孔径的磷酸钙陶瓷诱导异位骨形成的时间分布和骨量进行了确切的比较和分析.结果:在本实验条件下,200～400 μm相对于600～800 μm和1000～1200 μm的孔径,有利于骨诱导现象的发生,600～800 μm次之,1000～1200 μm差.结论:大孔孔径对磷酸钙陶瓷骨诱导性有显著影响.本实验为高骨诱导性的陶瓷材料的优化设计和研发提供依据,同时也为骨诱导现象相关机理研究提供实验基础.
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新型陶瓷改善椎弓根螺钉稳定性的研究
为探讨添加新型陶瓷对改善椎弓根螺钉稳定性的影响,将椎弓根螺钉分别植入28个L3～L5椎体两侧椎弓根,随机在一侧加a-BSMTM.16个椎体做螺钉轴向拔出试验,测试大轴向拔出力(Fmax)和拔出过程中的能量吸收值E-Fmax和E-2 mm.另外12个椎体做梯增负荷的螺钉周期抗屈试验.两组相比较发现,加入a-BSM TM后,Fmax增加了66.8%,E-Fmax和E-2mm分别增加了169.5%和60.6%,差别有统计学意义(Wilcoxon's检验,P<0.01).周期抗屈试验中,添加a-BSMTM可使螺钉耐受更大的负荷或在同等负荷下仅产生较小的位移.结果表明:在椎弓根螺钉植人时添加a-BSMTM能显著提高其初始的稳定性.
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应力分析与优化修复节段性负重骨缺损材料的实验研究
目的从材料研制和临床应用的不同角度,探索骨诱导性Ca-P陶瓷在节段性负重骨缺损修复应用的可行性,摸索一套切实可行的修复方法.方法将烧结温度为1250℃的HA/TCP陶瓷,制成直径18mm×30mm,中心直径4mm贯通的管状,在孔壁预成类骨磷灰石,辅与一定网孔结构的TC4网筒固定,修复家犬股骨中段30mm长节段性缺损.经ANSYS做应力分析,优化材料形态、结构设计,制作材料;实验动物应用,评价缺损骨形态恢复、功能重建、骨再生效果.结果经应力分析,修复家犬股骨所用陶瓷抗压强度9.057MPa,抗弯强度6.289MPa,TC4网筒壁厚0.3mm,力学性能较匹配.实验动物应用,术中形态恢复良好,术后2月功能重建,修复区骨再生形态、结构好;观察发现修复区骨增生明显,体积均大于原骨.结论应力分析与优化设计具有优良生物学性能的骨诱导性Ca-P陶瓷及辅助固定装置,在节段性负重骨缺损修复中应用,可达到术中良好地恢复形态,术后及早地重建功能,实现骨缺损修复的主要目标,有重要的理论和现实意义.
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肌肉和脂肪组织工程骨中Ⅰ型胶原的表达
[目的]对HA/β-TCP陶瓷在狗的肌肉和皮下脂肪组织中构建的体内组织工程骨的Ⅰ型胶原进行mRNA水平的定量分析,为优化选择体内组织工程骨的构建部位提供理论基础和实验依据.[方法]制备5 mm×8 mm的磷酸钙陶瓷30粒并分别植入5只狗的竖直肌和皮下脂肪中.术后4、8、12、16和24周,取出在肌肉和皮下脂肪中构建的体内组织工程骨.提取总RNA,经逆转录成cDNA后,实时相对定量PCR检测Ⅰ型胶原mRNA的表达.[结果]M组(肌肉内构建的体内组织工程骨)的Ⅰ型胶原mRNA在第12周时达到表达高峰(相对表达量为34.45),较F组(皮下脂肪内构建的体内组织工程骨)的(16周)早,但M组的Ⅰ型胶原mRNA大表达量明显低于F组.两组中,Ⅰ型胶原mRNA的表达趋势相似.[结论]肌肉中体内组织工程骨的发生较早,但形成的骨量却不如脂肪中的多.临床上,可根据实际需要选择体内组织工程骨的构建部位.
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体内组织工程骨的BMP4 mRNA表达
比较磷酸钙陶瓷构建的体内组织工程骨和自然再生骨的BMP4 mRNA表达.制备Φ5 mm×8 mm的骨诱导性磷酸钙陶瓷20粒并分别植入5只狗的竖直肌内,同时,拔除狗的一颗磨牙形成自然再生骨模型.术后1、2、4、12及24周,取出体内组织工程骨及自然再生骨.提取总 RNA, 经逆转录成 cDNA 后,用实时相对定量PCR的方法检测 BMP4 mRNA 的表达.结果表明:在本实验周期,BMP4 mRNA 在磷酸钙陶瓷构建的体内组织工程骨中的表达量高于在自然再生骨中的表达量,但BMP4 mRNA 在体内组织工程骨和自然再生骨中有相同的基因表达时序性.作为类似自体骨的骨替代物,磷酸钙陶瓷构建的体内组织工程骨具有切实可行的应用前景.
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在不同动物肌肉中磷酸钙陶瓷表面类骨磷灰石的形成研究
磷酸钙陶瓷材料植入动物体内后其表面类骨磷灰石层的形成对骨的形成有非常重要的作用,并被认为是骨诱导发生的先决条件.我们将相同大小的孔壁有微孔的多孔材料和致密磷酸钙陶瓷材料植入猪、狗、兔和鼠的背肌或腿肌内,研究陶瓷表面类骨磷灰石的形成,以了解类骨磷灰石层的形成与骨诱导的联系.结果表明:磷酸钙陶瓷材料植入动物的肌肉内14 d后,狗、兔和鼠体内的多孔材料孔隙内表面(包括陶瓷表面较深孔隙)有一层类骨磷灰石层形成;植入猪体内的多孔材料内外表面都形成了一层类骨磷灰石,致密材料在几种动物体内都未观察到类骨磷灰石层形成.类骨磷灰石层形成的快慢次序与动物组织学观察到的在不同动物的肌内骨诱导性高低的次序不一致.证实了类骨磷灰石层的形成的确是骨诱导的先决条件,但还有其它因素影响骨诱导的发生.
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磷酸钙生物材料固有骨诱导性的研究现状与展望
磷酸钙陶瓷因与骨的无机组成相似,具有良好生物相容性和骨引导性,无抗原性,被广泛应用于骨缺损修复,但一直认为磷酸钙陶瓷是一类仅具有骨引导性,而无骨诱导性的生物活性材料.大量研究表明通过材料自身组成和结构优化,可赋予磷酸钙陶瓷骨诱导性.本文对磷酸钙骨诱导现象发现和确证、骨诱导过程和机制、影响骨诱导性的材料学因素和骨诱导与动物种属关系、骨诱导相关的间充质细胞来源、以及骨诱导性材料的应用研究现状进行综述,并对磷酸钙生物材料骨诱导性及相关的研究方向予以展望.
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碱性磷酸酶mRNA在体内组织工程骨中的表达
目的 检测碱性磷酸酶(akp)mRNA在磷酸钙陶瓷(CPC)构建的体内组织工程骨中的表达，并将其与自然再生骨进行比较。方法将28粒CPC分别植入7只犬的竖直肌内，并拔除犬的1颗磨牙使之形成自然再生骨模型。术后3/7、1、2、4、8、12和24周，取出犬体内组织工程骨和自然再生骨，再以实时定量PCR检测其akp mRNA的表达。结果在试验周期内，akp mRNA在体内组织工程骨中表达达到峰值的时间较自然再生骨晚，且表达量少，但akp mRNA在这两种骨中均呈先上升后下降的现象。结论体内组织工程骨的钙化较自然再生骨晚，且量少，但骨形成过程中基因的表达趋势与自然再生骨相似。
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重组人骨形成蛋白2基因转染大鼠自体骨髓基质细胞成骨能力研究
目的在构建的SD大鼠骨组织工程模型中,观察以含孔磷酸钙陶瓷为支架的基因转染自体骨髓基质细胞异位骨形成能力.方法成年雄性SD大鼠20只,全麻及无菌条件下取其左侧股骨及胫骨,将骨髓冲入75 ml培养瓶中并在常规培养条件下进行体外扩增;5 d后将部分骨髓基质细胞消化并通过LipofectAMINETM2000介导进行重组人骨形成蛋白(rhBMP2)基因转染及G-418连续筛选14 d;再将转染和未转染的自体细胞一同接种于经纤连蛋白表面修饰的含孔磷酸钙陶瓷上继续培养10 d,并将细胞陶瓷复合体对应地种植于大鼠背部皮下及肌肉内.分别于2～20周处死动物,从形态学及组织学角度观察异位骨形成情况.结果基因转染细胞陶瓷复合体无论种植于皮下或肌肉内均表现明显的异位骨形成能力;其同期骨形成与早期实验中的经诱导骨髓基质细胞陶瓷复合体异位骨形成相似.结论应用以含孔磷酸钙陶瓷为支架的rhBMP2基因转染自体骨髓基质细胞移植,可获得与诱导分化的自体骨髓基质细胞相同的成骨能力,说明基因转染自体骨髓基质细胞再次植入体内后,可相当于生物反应器,在增殖的同时促进干细胞的分化和成骨潜能.
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多孔纳米钙磷陶瓷支架材料生物相容性评价
目的 评价多孔纳米钙磷陶瓷支架材料的生物相容性.方法 将多孔纳米磷酸钙陶瓷材料制成浸提液、混悬液、5 mm×5 mm×1 mm块状等体系,选择健康新西兰兔、昆明小鼠、SD大鼠为宿主,采用溶血试验、凝血试验、急性毒性试验、热原试验、肌内降解来对其生物相容性进行评价.结果 材料对新鲜兔血的溶血度为1.1％,小于5％,在允许范围内；血浆中凝血酶原时间、部分凝血活酶凝固时间、凝血酶凝固时间、纤维蛋白原4项指标结果无异常；热原试验显示实验组体温升高分别为0.35、0.40、0.28℃,均小于0.60℃,符合生物医学材料无热原的评价标准；急性毒性试验后小鼠无死亡,未观察到步态不稳、惊厥、瘫痪、呼吸困难等不良反应；肌内埋植后观察见新生纤维组织形成.结论 该陶瓷材料是一种安全无毒、无溶血性、对皮肤和肌肉无刺激作用、不含热原物质的组织工程支架材料,其生物相容性良好,具有比普通钙磷陶瓷支架材料更好的降解性能.
