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114 BRCA1基因在细胞增殖、凋亡和DNA损伤修复中的作用
人乳腺癌易感基因BRCA1是一种抑癌基因,在正常乳腺上皮细胞核内起重要的转录调控作用.BRCA1能从多个水平、多层次上通过多条信号转导途径抑制细胞增殖、细胞生长,阻滞细胞周期于G2/M期,诱导细胞凋亡,促进细胞终末分化,是一个重要的细胞周期负调控子.BRCA1也是DNA损伤修复结合蛋白,能通过多条信号转导途径激活DNA损伤修复的调控点,参与DNA损伤修复,维持基因组的完整.其突变和低表达是诱发乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌的主要原因之一.
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115 BRCA1基因与乳腺癌研究进展
乳腺癌易感基因BRCA1作为抑癌基因,其编码产物在细胞周期调控、DNA损伤修复以及肿瘤细胞的凋亡中扮演着重要角色.大量研究证明,BRCA1基因结构、功能异常与乳腺癌的发生发展有十分密切的联系.本文拟就BRCA1与乳腺癌相关研究的新进展作一综述.
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乳腺癌易感基因的研究现状
通过对国内近年来公开发表的文章进行分析,了解了乳腺癌患病的易感基因,并分了乳腺癌常见的两个易感基因——乳腺癌易感基因(BRCA1)和(BRCA2)——在全球人群中的发生特点,随后分析了乳腺癌其他一些不常见的基因突变,并总结了常见乳腺癌基因突变的检测方法,以此指导临床治疗.
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乳腺癌易感基因BRCA1的BRCT结构域的融合表达及纯化
乳腺癌易感基因BRCA1在乳腺癌发生、发展中起着重要作用.在其C-末段有两个串联重复的BRCT(BRCT1和BRCT2)结构域.它们与BRCA1的重要功能密切相关,BRCT结构域还存在于其它50多种蛋白中.本文用PCR方法扩增了BRCT1和BRCT2结构域编码序列,并将其以正确相位与pGEX-2T载体中的GST编码序列融合,构建成重组质粒pGST-BRCT1和pGST-BRCT2.将这两种重组质粒分别转化E.coli DH5α后,分别表达了GST-BRCT1和GST-BRCT2两种融合蛋白.Western blot检测结果表明,两种融合蛋白均能与GST抗体反应.表达的GST-BRCT1和GST-BRCT2经GST-Sepharose 4B亲和层析获得了纯化的融合蛋白,为BRCT结构域及其相关蛋白功能研究提供了有用的材料.
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BRCA1蛋白在散发性卵巢癌组织中的表达
目的:探讨散发性卵巢癌组织中BRCA1蛋白的表达及其意义.方法:用免疫组织化学方法检测43例散发性卵巢上皮性癌(OEC)、10例交界性和14例良性卵巢上皮性肿瘤中BRCA1蛋白的表达.结果:OEC、交界性和良性卵巢上皮性肿瘤组织中BRCA1的阳性表达率分别为39.5%、90.0%和92.8%,OEC组织中BRCA1蛋白表达阳性率显著低于良性和交界性卵巢上皮性肿瘤(P<0.005).结论:BRCA1蛋白表达降低在散发性卵巢癌的发病过程中可能具有重要作用.
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基因测序法在乳腺癌患者BRCA1/2基因突变检测中的应用与风险评估
目的 探讨武汉女性居民中乳腺癌相关乳腺和卵巢癌易感基因1/2(BRCA1/2)突变分布状况及患乳腺癌的风险程度.方法 用简单随机抽样法选择武汉大学人民医院乳腺外科就诊女性患者128例,其中乳腺癌术后58例、乳腺良性疾病70例；女性健康体检者50名.采用基因测序法检测其BRCA1/2基因序列,将检测序列与标准模板序列比对,分析检测区域突变情况.结果 乳腺癌组中,11例发生突变,突变率为19.0％(11/58),其中BRCA1基因8例(3例185 del AG、5例5382ins C),BRCA2基因3例(2例6174 del T、1例C5773T)；乳腺良性疾病组中,5例发生突变,突变率为7.1％ (5/70),BRCA1基因4例(1例185 del AG、3例5382 ins C),BRCA2基因1例(6174 del T)；健康对照组中均未发现突变.乳腺癌组的突变率明显高于乳腺良性疾病组和健康对照组(x2值分别为4.05、10.56,P均＜0.05)；乳腺良性疾病组与健康对照组相比,差异无统计学意义(x2=3.73,P＞0.05).结论 武汉女性居民中存在BRCA1基因(185 delAG、5382 insC)和BRCA2基因(6174 del T、C5773 T)突变,该基因突变增加了女性患乳腺癌的风险.
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应用二代测序技术检测乳腺癌易感基因BRCA1/2和TP53及PTEN胚系突变
目的 研究乳腺癌易感基因BRCA1、BRCA2、TP53、PTEN在中国乳腺癌患者中发生胚系突变的情况.方法 本研究为探索性研究,选择2016年1月至2018年8月就诊于北京大学人民医院乳腺外科的女性乳腺癌患者128例.其中散发乳腺癌患者44例,具有遗传性乳腺癌高危因素的乳腺癌患者84例.应用二代测序技术对患者进行BRCA1、BRCA2、TP53及PTEN 4个基因的胚系突变情况进行检测.χ2检验分析4种基因突变携带率在散发病例及具有遗传性高危因素的乳腺癌患者之间的分布.按照患者临床特点(有无家族史、是否为三阴型乳腺癌、年龄及是否为双侧乳腺癌)进行分组,其中有明确乳腺癌家族史42例,三阴型乳腺癌34例,早发性乳腺癌33例,双侧乳腺癌7例,Fisher确切概率检验比较BRCA1/2基因致病突变与遗传性高危因素乳腺癌患者临床特征之间的关系.结果 128例乳腺癌患者中,检测到BRCA1/2胚系突变30例,其中致病突变13例,3例新发突变,BRCA1:c.4760C>G、BRCA2:c.44134414del和BRCA2:c.64826485del可能为中国人群特有突变.TP53突变3例,其中1例致病突变.3例突变均为早发乳腺癌.5例PTEN突变,其中3例致病突变.在84例具有遗传性高危因素的乳腺癌患者中4种易感基因突变的患者携带率40.5％(34/84),致病突变率15.4(13/84).44例散发病例中,携带突变率为9％(4/44).致病突变率为6.8％(3/44).乳腺癌易感基因在具有遗传性高风险因素的乳腺癌患者携带率更高,与散发病例人群差异存在统计学意义(P<0.001).BRCA1/2突变在具有遗传性高风险因素的乳腺癌患者各分组中差异均无统计学意义.结论 乳腺癌易感基因胚系突变检测在乳腺癌风险预测、预后评价等方面具有重要意义.
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华南汉族乳腺癌患者BRCA基因突变携带情况调查
目的 研究中国华南汉族乳腺癌患者群体中BRCA1/2基因突变的携带情况,为中国遗传性乳腺癌的研究及早期防治提供依据.方法 采用目标区域序列捕获结合高通量测序技术,对70例来自华南地区汉族乳腺癌患者和70例健康人群对照进行BRCA1、BRCA2基因全部外显子区域的突变检测,分析在乳腺癌患者中BRCA基因有害突变携带情况. 结果 70例乳腺癌患者中总共检出5例BRCA基因有害突变,其中4个为新突变.在健康对照组未检出BRCA基因的有害突变.研究中还发现3个出现频率较低的突变.结论 70例中国华南地区汉族乳腺癌患者中存在4个新的有害BRCA基因突变,以及一些意义未明的突变,本研究丰富了中国人BRCA基因突变频谱.
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CHEK2基因突变与乳腺癌
细胞周期调定点激酶基因(cell-cycle-chekpoint kinase gene,CHEK2)编码细胞周期调定点激酶,与BRCA1和P53参与的DNA修复有关,与乳腺癌发生有较密切的关系.我们应用PCR-SSCP技术检测CHEK2基因第1、10、11、13、14外显子的突变情况,现将结果报告如下.
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散发性乳腺癌BRCA1基因的表达及其临床意义
目的探讨BRCA1基因蛋白在汉族散发性乳腺癌中的表达及其临床病理意义.方法采用免疫组化SP法对51例乳腺癌石蜡切片组织进行BRCA1检测,并分析它与临床病理指标及c-erbB-2表达的关系. 结果 BRCA1蛋白定位于癌细胞核,其失表达和低表达率为49%.BRCA1蛋白表达下调与c-erbB-2表达相关(tr=4.155,P<0.05),与组织学分级、肿块大小、淋巴结转移数目及患者年龄均无明显相关. 结论 BRCA1蛋白表达的检测可在一定程度上反映基因的改变,可作为乳腺癌易感性初筛的手段.
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散发性乳腺癌中BRCA1和BRCA2基因突变的研究
目的 检测BRCA1和BRCA2基因在散发性乳腺癌中的突变情况,探讨BRCA1和BRCA2基因突变与乳腺癌的关系.方法 选取2000年12月至2005年9月收治的144例乳腺癌患者标本作实验组,另取非癌乳腺组织标本30例作对照组.用酚-氯仿抽提法提取DNA.针对各个外显子的碱基序列特征,设计有助于筛查基因碱基突变的聚合酶链反应(PCR)引物.每例DNA标本均用PCR扩增BRCA1基因的全部22个外显子和BRCA2基因的exon10和exon14两个外显子.分别将每例外显子的PCR扩增产物进行单链构象多态性分析,对泳动变位或出现异常区带的PCR扩增产物进行DNA测序.结果 对照组未检测出BRCA1和BRCA2基因突变,实验组中检测出20例BRCA1基因碱基改变,总突变率为13.9%,其中错义突变率为11.1%.BRCA2基因exon10和exon14未检测出突变.结论 BRCA1突变与乳腺癌密切相关,筛查BRCA1基因突变对于中国人群乳腺癌患病风险评估、早期诊断及基因治疗具有重要意义.
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BRCA1和2基因与卵巢上皮性癌
卵巢上皮性癌(卵巢癌)是病死率高的妇科恶性肿瘤,其发病率随年龄的增长而增加,同时还与体内激素的变化等其他因素相关,而家族史则被认为是有力的肿瘤预测因素之一.
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卵巢上皮性癌患者外周血BARD1基因单核苷酸多态性与BRCA1基因突变风险的关系
目的 探讨BARD1基因Val507Met、Arg378Ser及Pro24Ser位点单核苷酸多态性(SNP)与卵巢上皮性癌(卵巢癌)BRCA1基因突变风险的关系.方法 收集2016年1-10月郑州大学附属肿瘤医院经第2代基因测序(NGS)技术检测明确为BRCA1基因突变的卵巢癌患者19例及BRCA1基因未突变的卵巢癌患者50例,所有患者均经病理检查确诊.(1)采用第2代基因测序(NGS)技术检测69例卵巢癌患者外周血BARD1基因的突变情况.(2)采用Pearson线性相关分析法对卵巢癌患者BARD1基因不同突变位点之间基因型改变的相关性进行分析.(3)采用非条件logistic回归法分析卵巢癌患者携带BARDl基因各突变位点其不同基因型的BRCA1基因突变风险.(4)采用x2检验或Fisher精确概率法对不同临床病理特征的卵巢癌患者其携带BARD1基因Val507Met、Arg378Ser及Pro24Ser位点不同基因型后的BRCA1基因突变风险进行分析.结果 (1)NGS技术检测显示,69例卵巢癌患者共发现8个BARD1基因突变位点,其中Val507Met、Arg378Ser及Pro24Ser为常见的基因突变位点,其突变率均为54％(37/69).(2)Pearson线性相关分析显示,Val507Met与Arg378Ser位点(r=0.929,P＜0.01)、Val507Met与Pro24Ser位点(r=0.801,P＜0.01)、Arg378Ser与Pro24Ser位点(r=0.748,P＜0.01)之间的基因型改变均呈明显正相关.(3)携带BARD1基因的Val507Met位点AA基因型、Arg378Ser位点CC基因型、Pro24Ser位点TT基因型的卵巢癌患者的BRCA1基因突变风险明显增高(P＜0.05).(4)携带BARD1基因各突变位点不同基因型,即Val507Met (GG、AA+GA)、Arg378Ser(GG、CC+GC)及Pro24Ser(CC、TT+CT)位点基因型与卵巢癌患者年龄、家族史、绝经与否、输卵管结扎史以及铂类药物敏感性无明显关系(P＞0.05);但其均与BRCA1基因突变明显有关(P＜0.05).进一步分析显示,Val507Met及Arg378Ser位点发生BRCA1基因突变的风险在发病年龄早(≤60岁)、无家族史、已绝经、无输卵管结扎史及对铂类药物敏感的卵巢癌患者中更为明显(P＜0.05),而Pro24Ser位点发生BRCA1基因突变的风险仅在已绝经的卵巢癌患者中更为明显(P＜0.05).结论 BARD1基因Val507Met、Arg378Ser及Pro24Ser位点为卵巢癌中常见的突变位点,其与BRCA1基因的突变风险有关,而这种风险与患者年龄、家族史、绝经与否、输卵管结扎史、铂类药物敏感性等明显相关.
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不同遗传背景卵巢上皮性癌患者的临床特点比较72例患者及2例家系分析
目的：比较不同遗传背景卵巢上皮性癌（卵巢癌）患者的临床特点、病理学特征及预后，通过家系分析，进一步了解BRCA基因突变的遗传模式。方法选取2000年4月至2009年6月间就诊于北京协和医院的卵巢癌患者，共入选71例卵巢癌患者，采用变性高压液相色谱（DHPLC）联合DNA测序的方法对所有患者外周血BRCA1和BRCA2基因进行全序列检测。分别对携带和未携带BRCA基因突变的患者分析其临床特点、病理类型及预后。选取2个携带BRCA基因突变的家族，对其全部女性成员进行BRCA1和BRCA2基因检测，并进行家系分析。结果71例卵巢癌患者BRCA基因总突变率为28%（20/71），其中BRCA1和BRCA2基因的突变率分别为23%（16/71）和6%（4/71），两者比较，差异有统计学意义（P=0.004）。携带和未携带BRCA基因突变的患者病理类型的构成有差异，携带者95%（19/20）为卵巢浆液性腺癌，85%（17/20）为高级别。发病年龄在携带与未携带者间虽无明显差异（中位发病年龄分别为52.6、54.6岁，P=0.393），但高危家族中第2代的肿瘤发病年龄有早于第1代的趋势，且卵巢癌和乳腺癌均有早发趋势。携带和未携带BRCA基因突变的患者铂类耐药比例、无瘤生存期和总生存率分别比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。家系分析显示，女性子代对于BRCA基因致病性突变的继承率很高，甚至可以高达100%；男性成员可以作为突变携带者，且消化道肿瘤高发。结论重视家族史和个人史对肿瘤的预测作用，尽早进行卵巢癌的遗传咨询和筛查工作；对于高级别浆液性卵巢癌患者应重视其遗传背景的咨询。BRCA基因突变相关的卵巢癌患者的化疗敏感性和预后是否优于散发性患者，仍需要基于不同遗传背景的大型随机对照研究加以证实。
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散发性高级别卵巢浆液性癌的BRCA基因突变及其临床意义
目的：探讨散发性高级别卵巢浆液性癌（HGSOC）的BRCA基因突变情况及其临床意义。方法收集2015年1月—2016年1月郑州大学附属肿瘤医院收治的病理诊断为HGSOC且患者家族中无乳腺癌或卵巢上皮性癌病史、患者本人无乳腺癌病史者（即散发性HGSOC患者）共68例纳入本研究，所有患者入院前未予任何治疗。（1）采用第2代基因测序（NGS）技术检测散发性HGSOC患者的BRCA基因突变情况；（2）采用化学发光法检测散发性HGSOC患者血清肿瘤标志物包括癌胚抗原（CEA）、CA125、CA199、人附睾蛋白4（HE4）的表达水平，并采用Pearson线性相关分析法对散发性HGSOC患者不同血清肿瘤标志物的水平进行相关性分析；（3）对影响散发性HGSOC患者BRCA基因突变的因素（包括年龄、手术病理分期、远处转移、铂类药物敏感性以及血清CEA、CA125、CA199、HE4水平等）进行分析，单因素分析采用χ2检验、Fisher确切概率法，多因素分析采用logistic回归法。结果（1）68例散发性HGSOC患者中，15例患者存在BRCA基因突变，BRCA基因突变率为22%（15/68），其中BRCA1基因突变率为16%（11/68）、BRCA2基因突变率为6%（4/68）；且15例BRCA基因突变患者中4例为新发突变。（2）BRCA基因突变型患者的血清CEA、CA199、HE4水平均低于BRCA基因野生型（即BRCA基因未突变）患者，但两者分别比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；而BRCA基因突变型患者的血清CA125水平明显高于BRCA基因野生型患者（t=-3.536，P=0.003）。进一步行Pearson线性相关分析显示，CEA与CA199（r=0.897，P<0.01）、CA125与HE4（r=0.494，P<0.01）之间均呈明显正相关。（3）单因素分析显示，BRCA基因突变与散发性患者的年龄、手术病理分期、远处转移以及血清CEA、CA199、HE4水平均无关（P>0.05），而与血清CA125水平、铂类药物敏感性均明显相关（P<0.05）；多因素分析显示，血清CA125高水平是影响散发性HGSOC患者BRCA基因突变的独立危险因素（P=0.007）。结论血清CA125高水平能够提示散发性HGSOC患者BRCA基因突变情况；BRCA基因突变型患者对以铂类药物为基础的联合化疗方案更加敏感，能够指导临床化疗用药。
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胃癌的Lauren分型与ERCC1、BRCA1、XRCC1表达及临床病理特征的关系
目的 探讨胃癌不同Lauren分型中ERCC1、BRCA1、XRCC1的表达及其与临床病理特征的关系.方法 收集62例胃癌根治术且术后接受含铂方案辅助化疗、资料完整患者的临床资料和手术标本.采用免疫组织化学方法 分别检测手术标本的ERCC1、BRCA1、XRCC1表达情况,分析Lauren分型与肿瘤临床病理学特征的关系及ERCC1、BRCA1、XRCC1在不同Lauren分型中表达的差异.结果 肠型胃癌男性82%高于女性的18%;弥漫型胃癌女性59%高于男性的41%,组间比较差异均有统计学意义(P=0.001);年龄上两组差异无统计学意义(P=0.139);肿瘤部位上,肠型以近端胃为多,弥漫型则以远端胃居多(P=0.03);肿瘤分化程度上,肠型胃癌分化较好,而弥漫型胃癌分化较差(P=0.000);ERCC1在肠型胃癌表达率为27%,低于弥漫型胃癌的52%(P=0.049);XRCC1在肠型胃癌表达率为30%,低于弥漫型胃癌的59%(P=0.025);BRCA1在肠型胃癌表达率为18%低于弥漫型胃癌的24%,差异无统计学意义(P=0.565);肠型胃癌患者中位无病生存期(DFS)为20个月,弥漫型患者中位DFS为13个月(P=0.04).结论 Lauren分型弥漫型胃癌分化差,预后差,ERCC1及XRCC1表达率较肠型胃癌高,可能与铂类耐药相关.
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BRCA1、BRCA2基因突变与乳腺癌风险预测及治疗
BRCA1/2基因突变与肿瘤的发生关系密切，其机制主要为BRCA1/2蛋白在细胞分裂过程中对染色体结构和基因序列的完整性起到监护作用，从而预防肿瘤的发生。但BRCA1/2基因突变在乳腺癌中的作用机制始终存在争议。探讨BRCA1/2基因的结构与功能、常见突变类型和位点及它们在乳腺癌临床风险预测中的作用，可为临床靶向治疗提供指导。
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乳腺癌BRCA1基因突变及其蛋白表达研究
目的:探讨散发性乳腺癌的BRCA1基因突变及其蛋白表达与临床病理因素的关系.方法:收集乳腺癌患者外周血102份、新鲜肿瘤组织30份,分别采用PCR-SSCP、DHPLC和基因测序对BRCA1基因第2、8-1、8-2和20外显子进行突变检测;对104例肿瘤组织切片进行免疫组化染色标记BRCA1蛋白表达,分析免疫组化结果与临床资料的关系.结果:分别在外显子8-1和8-2的28 821和28 978位点上发现3例碱基缺失和置换现象.BRCA1蛋白在乳腺癌组织中表达下降,且与患者生存状态有关.结论:在中国散发性乳腺癌患者中BRCA1基因外显子2、8和20的突变率较低(2.3%),可以认为在普通中国人群中乳腺癌的发生与该部分碱基序列突变的关系不大,但BRCA1蛋白低表达乳腺癌患者复发的危险性增大.
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侵袭性细胞基底样乳腺癌的生物学特征
新的基因微阵列分析将乳腺癌分为5个亚型:LuminalA(ER+)、LuminalB(ER+)、类似正常组织的乳腺癌、Her-2/neu基因过度表达以及细胞基底样乳腺癌.研究证实,后两者无复发生存期短,预后较其他亚型差.不同于erbB-2/Her-2过表达亚型,细胞基底样乳腺癌亚型的高侵袭行为的生物学特征仍不清楚.研究发现,细胞基底样乳腺癌免疫组化特征为ER(-)、PR(-)以及Her-2(-),而表达CK5/6、CK17、Her-1等,并且与侵袭性较强的遗传性乳腺癌BRCA1基因突变有关.在细胞基底样乳腺癌亚型中常表达一种小的热休克蛋白αB-晶体蛋白,作为一种癌基因,其过度表达导致乳腺上皮细胞凋亡失控,从而抑制MAPK/ERK激酶通路.由此推测αB-晶体蛋白可能是细胞基底样乳腺癌亚型治疗的新靶点.
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BRCA1对辐射诱发乳腺癌的作用研究进展
抑癌基因BRCA1的突变几乎存在于所有遗传性乳腺癌与卵巢肿瘤的家属,大约一半家属仅发生乳腺癌,而且其遗传能增加发生乳腺癌和卵巢癌的概率也已被确认,但这种特殊肿瘤的易感性机制还尚未明确.抑癌基因BRCA1产物至少可以通过参与DNA损伤和修复反应途径发挥其肿瘤抑制功能.细胞对DNA损伤反应缺陷会诱发肿瘤,电离辐射可引起DNA簇损伤和双链断裂,成为细胞修复过程的问题.ATM、BRCA1和BRCA2三个基因的编码产物是正常细胞对DNA双链断裂反应所必不可少的,它们突变时就会诱发乳腺癌.其中BRCA1发挥重要作用.
