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加味黄芩汤预防晚期肠癌患者伊立替康化疗所致迟发性腹泻疗效观察
目的 探讨加味黄芩汤对伊立替康(CPT-11)化疗所致迟发性腹泻的预防作用.方法 72例FOLFIRI方案化疗患者,按随机数字表法分为预防组34例和对照组38例.预防组于化疗前1日开始口服加味黄芩汤,连服1周.观察2组腹泻发生率及程度、化疗疗程改变的发生率、不良反应发生率.结果 预防组腹泻发生率、化疗疗程改变发生率、恶心呕吐发生率均低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 加味黄芩汤可预防CPT-11化疗所致迟发性腹泻,减少恶心呕吐的发生,提高化疗方案的依从性,改善晚期肠癌患者化疗期间的生活质量.
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黄芩汤预防伊立替康所致迟发性腹泻的研究
目的:探讨中药复方黄芩汤对伊立替康(CPT-11)所致小鼠迟发型腹泻的预防作用.方法:健康雄性ICR小鼠40只随机分为5组,腹泻组ip伊立替康连续5d制备迟发性腹泻模型,正常组等量生理盐水代替,黄芩汤低(5 g·kg-1)、中(10 g·kg-1)、高(20 g·kg-1)剂量组ip伊立替康前1d分别按剂量ig给药,连续用药8d,观察迟发性腹泻发生情况及体重变化；实验第9天将小鼠处死,取血、结肠、盲肠、空肠、回肠组织.光镜下根据Chiu肠黏膜损伤评分方法对肠组织进行分级；Griess法检测肠组织匀浆液一氧化氮(NO)含量；免疫组化法测定增殖细胞核抗原(PCNA)表达水平；瑞士-吉姆萨染色法测定中性粒细胞数.结果:小鼠腹腔注射CPT-11后,出现明显的迟发性腹泻.黄芩汤中、高剂量组小鼠腹泻发生率较腹泻组显著降低(P＜0.05)；体重下降率较腹泻模型组降低；肠黏膜损伤程度比腹泻模型组显著降低,盲肠及结肠的中、高剂量组损伤较腹泻组显著且降低(P＜0.05),与剂量呈一定的量效关系；结肠的NO表达含量明显增加且PCNA表达减少(P＜0.05)；还可增加血中性粒细胞数量(P＜0.01).结论:黄芩汤通过改善肠黏膜损伤程度、增加肠组织NO含量和减少PCNA表达,从而对CPT-11所致迟发性腹泻具有预防作用,还可缓解中性粒细胞减少症.
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中医药防治伊立替康所致迟发性腹泻概述
伊立替康(CPT-11)被广泛用于恶性肿瘤化疗中,但作为其剂量限制性毒性反应之一的迟发性腹泻严重限制了化疗进程,影响患者生活质量.文章通过对中医药防治伊立替康所致迟发性腹泻的相关文献进行分析、归纳、总结,大量临床及实验研究表明,中医药治疗迟发性腹泻具有独特优势,应进一步深入挖掘.
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生姜泻心汤对伊立替康化疗后大鼠肠黏膜损伤修复的影响
目的 探讨生姜泻心汤对伊立替康(CPT-11)化疗后大鼠肠黏膜及肠功能细胞的影响.方法 健康雄性SD大鼠24只,按随机数字表法分为正常对照组、CPT-11组、中药加CPT-11组,每组8只.CPT-11组、中药加CPT-11组于实验第4日尾静脉注射CPT-11 150 mg/kg,每日1次,连续2日,复制迟发性腹泻模型,正常对照组尾静脉注射等体积生理盐水.中药加CPT-11组于实验第1日,用生姜泻心汤(2 g/mL)灌胃给药,每只大鼠10 g/kg,连续用药9日,CPT-11组、正常对照组去离子水灌胃.于48、60、72、84、96及108 h时观察记录大鼠腹泻情况,计算腹泻发生率,同时参考Akinobu K方法进行腹泻评分.实验第10日处死大鼠,取回肠、盲肠及结肠组织,10％福尔马林液固定.行HE染色,在光镜下根据chiu标准对肠黏膜损伤分级.PAS染色观察肠杯状细胞、潘氏细胞表达;免疫组化CgA染色观察肠内分泌细胞形态,用Image-Pro-Plus 6.0对阳性细胞进行计数和累计光密度分析.结果 正常对照组大鼠各时间点均无腹泻发生.CPT-11组大鼠48、60、72、84、96及108 h腹泻发生率为75.0％ (6/8)、100.0％ (8/8)、100.0％(8/8)、87.5％(7/8)、75.0％ (6/8)及75.0％(6/8).中药加CPT-11组腹泻发生率48 h为25.0％(2/8),60h为50.0％ (4/8),72 h为12.5％(1/8),84 h后腹泻发生率为0.0％ (0/8).与本组60 h比较,CPT-11组48、84、96、108 h及中药加CPT-11组48、72、84、96、108 h腹泻评分明显降低(P＜ 0.05,P＜0.01);与本组72 h比较,CPT-11组84、96及108 h腹泻评分明显降低(P ＜0.05,P＜0.01).与正常对照组比较,CPT-11组各时间点腹泻评分升高(P＜0.01),回肠、盲肠及结肠黏膜损伤分级升高(P ＜0.05,P＜0.01),回肠、盲肠黏膜上皮杯状细胞表达明显减少(P＜0.05),潘氏细胞数量及表达降低(P＜0.01),内分泌细胞在回肠内表达增高,盲肠及结肠内表达减少(P＜0.01);与CPT-11组比较,中药加CPT-11组腹泻评分明显降低(P ＜0.05,P ＜0.01),回肠、盲肠黏膜损伤分级降低(P ＜0.05,P＜0.01),回肠、盲肠及结肠黏膜上皮杯状细胞表达均明显增加(P ＜0.05,P＜0.01),回肠潘氏细胞数量及表达升高(P＜0.05),内分泌细胞在盲肠及结肠内表达增加(P ＜0.05,P＜0.01).结论 生姜泻心汤通过改善CPT-11化疗所致肠黏膜及肠功能细胞的凋亡、坏死,从而对CPT-11所致迟发性腹泻具有预防和治疗作用.
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恶性肿瘤患者UGT1A1基因多态性与伊立替康所致严重不良反应的关系
目的 探讨恶性肿瘤患者UGT1A1?6、UGT1A1?28、UGT1A1?60和UGT1A1?93基因多态性与伊立替康所致严重不良反应(3～4级迟发性腹泻和中性粒细胞减少)的关系.方法 141例采用含伊立替康方案化疗的恶性肿瘤患者,化疗前采集外周静脉血,提取基因组DNA,采用PCR-直接测序法分析UGT1A1?6、UGT1A1?28、UGT1A1?60和UGT1A1?93基因多态性.观察并记录化疗中出现的不良反应,分析基因多态性与伊立替康所致严重不良反应的关系.结果 141例患者中,UGT1A1?6 GG、GA和AA基因型分别有71、54和16例,UGT1A1?28 TA6/6、TA6/7和TA7/7基因型分别有105、33和3例,UGT1A1?60 AA、AC和CC基因型分别有52、80和9例,UGT1A1?93 GG、GA和AA基因型分别有105、32和4例.23例发生3～4级迟发性腹泻,56例发生3～4级中性粒细胞减少.多因素logistic回归分析显示,UGT1A1?6和UGT1A1?60的基因多态性是3～4级迟发性腹泻发生的独立影响因素,UGT1A1?6纯合突变型AA携带者发生3～4级迟发性腹泻的风险是野生型GG携带者的3.79倍(95％CI为1.35～10.67),UGT1A1?60纯合突变型CC携带者发生3～4级迟发性腹泻的风险是野生型AA携带者的20.42倍(95％CI为3.52～118.33).UGT1A1?28的基因多态性是3～4级中性粒细胞减少发生的影响因素,UGT1A1?28纯合突变型TA7/7携带者发生3～4级中性粒细胞减少的风险是野生型TA6/6携带者的1.61倍(95％CI为1.44～12.65).UGT1A1?93基因多态性与伊立替康所致3～4级迟发性腹泻和中性粒细胞减少无关.结论 UGT1A1?6、UGT1A1?28和UGT1A1?60可增加伊立替康所致严重不良反应的发生风险.
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自拟和胃固肠方预防伊立替康致迟发性腹泻临床观察
目的:观察和胃固肠方预防伊立替康致结直肠癌患者迟发性腹泻的临床疗效.方法:选取40例接受伊立替康化疗的晚期结直肠癌患者,分预防组(n=18)和对照组(n=22),预防组予和胃固肠方于化疗前一天预防用药,患者出现腹泻后均常规用盐酸洛哌丁胺及蒙脱石散等治疗,观察两组患者迟发性腹泻、血液学毒性发生率及其严重程度,及治疗前后KPS评分.结果:预防组迟发性腹泻发生率为16.2％,对照组为33.8％,差异有统计学意义(P＜0.05);预防组白细胞减少发生率为17.6％,对照组为22.1％,差异无统计学意义(P＞0.05).结论:和胃固肠方有预防伊立替康致迟发性腹泻作用,改善患者的生存质量.
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伊立替康致迟发性腹泻
1例60岁男性小细胞肺癌患者接受化疗:顺铂30 mg静脉滴注,第1～3天;伊立替康240 mg静脉滴注,第3天;28 d为1个周期.化疗开始时口服碳酸氢钠片0.5 g,3次/d.化疗第5天,患者开始出现腹泻水样便,10余次/d,每次为40～50 ml.患者轻度脱水,立即给予洛哌丁胺、诺氟沙星及补液治疗,腹泻症状缓解.
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伊立替康致重度迟发性腹泻与骨髓抑制
1例63岁女性结肠癌患者术后采用伊立替康﹢奥沙利铂化疗方案：首日给予伊立替康200 mg﹢奥沙利铂200 mg，第8天给予伊立替康160 mg。化疗第7天患者出现黄色稀便，遂停止化疗，给予保护肠黏膜和止泻药。第8天夜间患者发热（体温38.0℃），外周血白细胞计数0.27×109/L，血小板计数117×109/L，给予抗感染和升白细胞治疗。第14天再次出现严重水样便，当日血钾2.3 mmol/L、钠126 mmol/L，给予抗感染和纠正电解质紊乱治疗。第16天患者出现持续发热、严重腹胀合并肠麻痹，外周血白细胞计数0.25×109/L，血小板计数25×109/L，给予亚胺培南/西司他丁钠与奥曲肽。第18天患者血压降至70/40 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），血氧饱和度测不到，呈昏迷状态。第19天患者经抢救无效死亡。
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尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶1家族肽A基因多态性与伊立替康所致不良反应的相关性研究
目的 探讨尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶1家族肽A(UGT1A)基因多态性与抗肿瘤药伊立替康所致不良反应的相关性,为肿瘤患者个体化用药提供参考. 方法 研究对象为233名健康志愿者和196例应用伊立替康治疗的肿瘤患者.健康志愿者中男性169名,女性64名；平均年龄(25±5)岁.肿瘤患者中肠癌92例,宫颈癌45例,卵巢上皮细胞癌59例；男性54例,女性142例；平均年龄(61±19)岁.采用焦磷酸测序法对2组受试者进行UGT1A1*6、UGT1A1* 28、UGT1A3*1、UGT1A3*2、UGT1A3*3、UGT1A3*4和UGT1A9* 22基因多态性检测,比较2组受试者UGT1A基因型突变频率,比较不同UGT1A基因型患者迟发性腹泻和白细胞和/或中性粒细胞减少发生率,采用Logistic回归方法分析伊立替康致不良反应的危险因素,结果以相对危险度(OR)及95％置信区间表示. 结果 肿瘤患者UGT1A3*2基因型突变频率明显低于健康志愿者(50.3％比68.5％,P=0.014),而UGT1A3*3基因型突变频率明显高于健康志愿者(26.0％比6.2％,P=0.001).196例肿瘤患者Ⅱ～Ⅳ度迟发性腹泻发生率为48.5％(95例),Ⅲ～Ⅳ度迟发性腹泻发生率为11.2％(22例)；Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为49.0％(96例).UGT1A1*28位点野生型纯合子(WW)基因型携带者Ⅱ～Ⅳ度和Ⅲ～Ⅳ度迟发性腹泻发生率均明显低于突变型杂合子(WM)+突变型纯合子(MM)基因型携带者[Ⅱ～Ⅳ度:40.4％(57/141)比69.1％(38/55),P=0.006；Ⅲ～Ⅳ度:5.7％(8/141)比25.5％(14/55),P=0.001]；UGT1A9* 22位点WW基因型携带者Ⅱ～Ⅳ度迟发型腹泻发生率明显低于WM+ MM基因型携带者[26.2％(17/65)比47.6％(40/84),P=0.006;26.2％(17/65)比51.1％ (24/47),P=0.0057],未发现不同基因型患者之间Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率差异存在统计学意义.Logistic回归分析显示UGT1A基因型与迟发性腹泻的发生相关(OR=5.657,95％置信区间为4.782～ 7.245,P=0.039). 结论 UGT1A1*28和UGT1A9*22基因多态性可增加伊立替康所致迟发性腹泻的风险.
关键词： UGT1A 基因突变 伊立替康 迟发性腹泻 白细胞和(或)粒细胞减少 -
盐酸伊立替康的不良反应及其预防处理
伊立替康(irinotecan,CPT-11)是喜树碱的半合成衍生物,是选择性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,本品及其体内代谢物SN-38可诱导单链DNA损伤,从而阻断DNA复制,产生细胞毒作用.CPT-11于1998年获FDA批准用于标准化疗方案治疗后转移性结肠直肠癌复发和恶化的二线治疗;于2000年3月获FDA批准联合氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸钙(CF)用于转移性结肠直肠癌的一线治疗.本品单药有效率在18%左右,联合5-FU和CF的有效率约为50%.CPT-11主要不良反应有迟发性腹泻、恶心、呕吐、中性粒细胞减少症、急性胆碱能综合征等,现就其不良反应的表现类型及预防处理方法进行概述.
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伊立替康的不良反应及处理
伊立替康是拓扑异构酶Ⅰ的特异性抑制剂.迟发性腹泻与中性粒细胞减少症等是伊立替康的主要不良反应,是可预测、可逆转、可控制、无蓄积的,只要及时准确处理均可控制.本文详述了伊立替康的主要不良反应及其临床处理.
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沙利度胺预防伊立替康迟发性腹泻的效果
目的 探讨沙利度胺对伊立替康致迟发性腹泻防治效果的影响.方法 选取2012年10月至2014年12月来本院就诊接受伊立替康治疗的恶性肿瘤患者73例,将其采用随机数字表法分为两组,观察组36例患者化疗前给予沙利度胺,对照组37例患者常规预防性给药.比较两组患者的腹泻程度、腹泻发生率及不良反应情况.结果 观察组患者腹泻3～4级发生率、腹泻发生率及恶心、呕吐发生例数均低于对照组,差异均有统计学意义(均P＜0.05).结论 沙利度胺能有效预防伊立替康所致迟发性腹泻的发生,可降低部分不良反应发生,有利于提高患者的化疗耐受性,安全有效.
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UGT1A1基因多态性与伊立替康治疗晚期结直肠癌毒性和疗效的关系
目的：探讨UGT1A1*28/*6基因多态性与伊立替康治疗晚期结直肠癌的毒性和疗效的关系。方法：选取2011年6月-2013年6月在我科治疗的晚期结直肠癌患者，共计102例，对其进行UGT1A1*28/*6基因检测，随访记录患者行伊立替康化疗后的不良反应和近期疗效，比较不同基因型患者之间有无差异。结果：不同UGT1A1*28/*6基因型患者中3~4级中性粒细胞减少和迟发性腹泻发生率无显著差异。联合UGT1A1*28和*6两位点分析，野生型、单点变异型和双点变异型患者中3~4级中性粒细胞减少发生率逐渐升高，三者有显著差异且升高趋势有统计学意义（4.3%、17.4%、57.1%，P=0.005，趋势检验P =0.002）。UGT1A1*28基因型对治疗有效率（RR）和疾病控制率（DCR）无显著影响，但UGT1A1*6基因突变者较野生型者RR、DCR均明显降低（P=0.023，P=0.032）。联合两位点分析，野生型、单点变异型和双点变异型患者RR、DCR均有显著差异（P=0.002，P=0.008），且DCR降低趋势有统计学意义（95.7%、73.9%、42.9%，趋势检验P=0.001）。结论：在预测伊立替康毒性及疗效时，联合检测UGT1A1*28/*6两位点基因较单独检测一个位点更有价值。
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伊立替康致迟发性腹泻的机制和治疗进展
伊立替康是治疗结直肠癌、妇科肿瘤等的主要化疗药物之一,迟发性腹泻作为主要不良反应限制了其广泛应用.目前伊立替康致迟发性腹泻的机制尚不明确,研究较多的机制为:伊立替康活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)是导致迟发性腹泻的关键,肝脏尿苷二磷酸葡萄糖转移酶(UGT1A1)可使SN-38失活,是决定肠内SN-38浓度的重要指标.目前迟发性腹泻标准治疗仍以洛哌丁胺为主,辅以生长抑素等,羧酸酯酶抑制剂等新药尚处于临床研究阶段.预防方面还没有标准方案,中西医研究成果尚需扩大样本量进一步证实.
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参苓白术散对伊立替康化疗后大鼠迟发性腹泻的作用研究
目的:研究参苓白术散对模型大鼠伊立替康(Irinotecun,CPT-11)所致迟发性腹泻的预防作用.方法:健康雄性SD大鼠40只,随机分为正常对照组,腹泻模型组,中药低剂量组+腹泻模型组,中药中剂量组+腹泻模型组,中药高剂量组+腹泻模型组.尾静脉注射CPT-11 150mg/kg·d,连续两天,复制迟发性腹泻模型;中药十腹泻模型组于注射CPT-11前3天开始,每天一次用参苓白术散灌胃,共用10天;对各组大鼠腹泻情况进行评分;光镜下对大鼠肠黏膜损伤程度进行分级;ELISA法检测大鼠血清中IL-6,TNF-a,IL-10的水平.结果:中药各剂量组+腹泻模型组大鼠迟发性腹泻发生率均低于腹泻模型组(P<0.05);光镜下中药各剂量组+腹泻模型组大鼠肠黏膜损伤分级亦较模型组轻微(P<0.05);中药各剂量组+腹泻模型组大鼠的IL-6,TNF-a水平均比模型组低(P<0.05),而IL-10水平比模型组高(P<0.05).结论:参苓白术散可调节大鼠免疫功能,抑制炎症反应,预防迟发性腹泻的发生.
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生姜泻心汤对CT26荷瘤小鼠伊立替康相关毒性的防治作用研究
目的:研究生姜泻心汤对荷瘤小鼠伊立替康所致化疗相关毒性的防治作用.方法:采用细胞悬液接种法建立CT26结肠癌小鼠模型,随机分为对照组、模型组和生姜泻心汤组.模型组和生姜泻心汤组腹腔注射伊立替康350mg/kg复制迟发性腹泻模型;生姜泻心汤组于化疗前3d开始,生姜泻心汤灌胃1次/d,共8d.观察小鼠一般生活状况,进行腹泻评分,光镜下观察各段肠组织病理变化,测定中性粒细胞数和结肠组织的肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素10(IL-10)水平.结果:模型组小鼠化疗后,出现明显的腹泻,生姜泻心汤组腹泻评分显著降低;光镜下可见生姜泻心汤组肠组织损伤较模型组轻;生姜泻心汤组TNF-α水平明显降低,而IL-10水平升高;且可有效缓解中性粒细胞减少症.结论:生姜泻心汤可通过改善肠粘膜损伤程度、抑制炎症反应预防伊立替康所致迟发性腹泻,还可缓解化疗所致的中性粒细胞减少症.
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生姜泻心汤预防伊立替康所致迟发性腹泻的实验研究
目的:探讨生姜泻心汤对伊立替康(CPT-11)所致大鼠迟发性腹泻的预防作用.方法:尾静脉注射CPT-11 150mg/kg/d,连续2d,复制CPT-11所致大鼠迟发性腹泻模型,观察腹泻、体重及进食量的动态变化.健康SD大鼠18只随机分为正常对照组、腹泻模型组、中药+腹泻模型组.腹泻模型造模方法同上,正常对照组尾静脉注射等体积生理盐水.中药+腹泻模型组于注射CPT-11前3d开始,每天1次用生姜泻心汤灌胃,共用药9d.对各组大鼠腹泻情况进行评分,记录体重及进食量;注射CPT-11后d7将大鼠处死,取回肠、盲肠及结肠组织,光镜下观察肠粘膜组织结构.结果:大鼠尾静脉注射CPT-11后,出现明显的腹泻,并呈现早发性和迟发性腹泻两个时相阶段.中药治疗组迟发性腹泻评分(1.83±0.72)较模型组(2.19±0.94)显著下降(P＜0.05),腹泻发生率也较模型组低,体重下降及进食量减少与模型组相比均得到显著改善(P＜0.05,P＜0.01).光镜下肠粘膜损坏程度较模型组轻微.结论:生姜泻心汤对CPT-11诱发迟发性腹泻大鼠具有预防作用,并且可改善肠粘膜损伤程度.
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小细胞肺癌患者应用伊立替康致迟发性腹泻的药物治疗1例
伊立替康适用于晚期结肠癌、直肠癌的一线治疗，也可用于术后辅助治疗。对肺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌和卵巢癌等有一定疗效。伊立替康联合顺铂或卡铂是广泛期小细胞肺癌可选择的一线治疗方案［1］。有报道认为40%的患者可能出现3~4度腹泻，并导致化疗方案提前中止［2］，发生腹泻的时间约在用药后第5天出现［3］，故使用伊立替康化疗的患者，应注意监护患者与用药相关的不良反应。
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1例伊立替康致迟发性腹泻病人的观察与护理
大肠癌是人类常见的恶性肿瘤之一，其发病率位居全球恶性肿瘤第3位。国家卫生部新统计数据显示，我国大肠癌病死率居恶性肿瘤第5位，发病率呈逐年上升趋势[1]。伊立替康联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙方案为晚期大肠癌一线治疗的标准方案。但其毒副反应也不容忽视，特别是延迟性腹泻。一旦出现严重腹泻，若处理不当可致死亡[2]。2013年7月我科收治1例伊立替康所致迟发性腹泻的病人，经积极救治、精心护理，病情好转出院。现报告如下。
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中西医结合治疗伊立替康所致迟发性腹泻的精细护理
[目的]探讨中西医结合治疗伊立替康所致迟发性腹泻的效果及精细护理措施.[方法]将60例病人按照随机数字表分为实验组和对照组,实验组给药前1d口服加味黄芩汤,对照组常规治疗,观察腹泻发生率及程度,骨髓抑制、恶心呕吐、食欲减退等不良反应的发生率.[结果]实验组迟发性腹泻发生率为26.67％,对照组为53.33％,两组比较差异有统计学意义(P＜0.01);实验组与对照组比较恶心呕吐的发生率明显降低,差异具有统计学意义(P＜0.05).[结论]伊立替康所致严重腹泻的病人应及早给予中西医结合治疗,精细护理能有效提高病人的治疗效果,提高病人的生活质量.
