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五更泄非尽肾虚
临床每谈及五更泄泻,多从肾虚论治,方药多用四神丸、五得汤(山东中医药大学附属医院协定方,由黄连、木香、当归、白芍、干姜等组成)等加减.笔者跟随导师曹志群教授于2004年9月12日诊治一女性患者.该患者病史3年,每于凌晨发生腹痛腹泻,肠中雷鸣,泻下完谷不化,未见脓血,在某省级医院多次行电子结肠镜、大便常规、隐血试验等检查未发现器质性病变,诊断为"肠激惹综合征",行中西药治疗屡不见效,遂求诊于曹老师.查前医用药多为桂、附、肉蔻、故纸、吴萸、诃子、罂粟壳辈.曹老师询问患者,自述除凌晨入厕外,每逢抑郁恼怒或情志紧张之时亦可出现腹痛、腹泻诸症;再问有无形寒肢冷、腰膝酸软、小便清长等症,患者否认.查舌脉,见舌质红,苔黄厚,脉弦滑、尺部不细不弱.曹老师认为患者证属肝郁侮脾,而非肾虚,处方:葛根30 g,车前子20 g,白术15 g,防风15 g,炒薏苡仁30 g,白头翁9 g,黄连9 g,白芍15 g,陈皮15 g,木香6 g.6剂后患者复诊告知凌晨腹泻已止,遂行守方善后治疗.
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疏肝益阳胶囊治疗肝郁型早泄的临床观察
目的 研究观察疏肝益阳胶囊合用盐酸舍曲林片(左洛复)对肝郁型早泄的治疗效果.方法 在2016年9月—2017年9月期间,选取在焦作市第二人民医院男科就诊的肝郁型早泄患者56例,将其随机分为试验组和对照组,对照组给予盐酸舍曲林片(左洛复)口服,每晚1次,一次50 mg;试验组在对照组的基础上给予口服疏肝益阳胶囊,一次4粒,一日3次,6周为一个疗程;治疗前后对两组患者进行阴道内射精潜伏期(IELT)疗效评价及配偶性生活的满意度评价.结果 经过一个疗程的治疗,两组患者在IELT评分方面改善情况对比,差异有统计学意义(P<0.05);两组患者在配偶满意度方面比较,差异具有统计学意义(P<0.05).结论 疏肝益阳胶囊联合盐酸舍曲林片(左洛复)治疗肝郁型早泄(PE)疗效显著,值得推广.
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中医肝郁证候动物模型研究进展
综述了肝郁动物模型的制备方法:药物造模法和情志刺激造模法、药物加情志刺激造模法及复合情志造模法；概述了肝郁动物模型的行为学改变与病理改变,简明评价肝郁动物模型研究存在的问题.认为建立符合中医肝失疏泄病理特点的慢性心理应激肝郁模型及肝郁模型评价体系,对动物模型病理改变进行多系统、多病种、多指标及多证型之间的比较观察,将是今后的发展方向.
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肝郁证实验研究进展
肝郁证即肝气郁结证,乃因情志不舒、气机郁滞所致心情抑郁、情绪不宁、胸胁闷胀或易怒苦哭为特征的一类临床病证,是肝病证候的核心.也是中医肝病发病学的主要环节.由于本证涉及许多疾病,且常常演变转化为其他证候,影响面大,危害甚广,已成为中医学病证研究领域的重点脏腑证候.近年来,为了探讨此证进行了广泛的实验研究,取得了较大进展.
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肝郁对哮喘大鼠辅助性T细胞17和调节性T细胞的影响
目的 研究肝郁(肝气郁结证)对哮喘大鼠辅助性T淋巴细胞17 (Th17)、调节性T细胞(Treg)、白细胞介素-17 (IL-17)、白细胞介素-10(IL-10)及气道炎症反应的影响,阐明肝郁型哮喘发病的免疫机制.方法 利用中医肝郁证动物模型和西医哮喘动物模型的建模方法,建立大鼠肝郁型哮喘的病证结合模型.收集支气管肺泡灌洗液(BALF)并进行细胞总数及分类计数、肺组织进行病理学观察;流式细胞术检测外周血中Th17和Treg细胞占CD4+T细胞比例；酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测大鼠血清中IL-17、IL-10的水平.结果 肝郁哮喘组、哮喘模型组炎性细胞总数为[(96.86±4.43)×107/L、(88.22±3.22)×107/L]、嗜酸性粒细胞比例为[(27.58±4.65)％、(22.67±2.43)％]、Th17细胞比例为[(6.86±0.98)％、(6.01±0.77)％]、IL-17水平为[(48.88±8.06) pg/ml、(43.24±6.32) pg/ml]均高于正常对照组[(30.58±2.49)×107/L、(0.78±0.12)％、(2.80±0.82)％、(24.11±3.40) pg/ml]；肝郁哮喘组和哮喘模型组Treg细胞比例[(3.09±0.55)％、(3.96±0.66)％]及IL-10水平[(19.79±2.80) pg/ml、(20.29±3.12) pg/ml]均低于正常对照组[(8.02±1.26)％、(30.79±4.01) pg/ml].肝郁哮喘组炎性细胞总数(96.86±4.43)×107/L、嗜酸性粒细胞比例(27.58±4.65)％、Th17细胞比例(6.86±0.98)％、L-17水平(48.88±8.06) pg/ml均高于哮喘模型组[(88.22±3.22)×107/L、(22.67±2.43)％、(6.01±0.77)％、(43.24±6.32) pg/ml]；肝郁哮喘组Treg细胞比例(3.09±0.55)％低于哮喘模型组(3.96±0.66)％；肝郁哮喘组肺组织病理学观察症状较哮喘模型组严重.结论 肝气郁结证可促进哮喘的炎症反应、Th17/Treg平衡失调和IL-17水平增加而加重哮喘.合并肝郁证是哮喘反复发作的重要内在因素之一.
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柴胡龙牡汤治疗肝郁不寐1例
本案患者因妻逝过悲，又逢外感而致不寐，症见善愁易怒，胸闷脘痞，口苦咽干，舌苔黄腻，脉弦滑数。中医辨为肝郁气滞、胆热扰心。投以柴胡加龙骨牡蛎汤加减而愈。柴胡加龙骨牡蛎汤出于仲景《伤寒论》第107条，主治太阳病表证误下、邪气内陷少阳，三焦枢机不利，表里虚实同病，升降平衡失调，具有疏利肝胆气郁，镇静安神，调和阴阳，宣畅化郁，助阳入阴之功。由于柴胡龙牡汤有助阳入阴的功效，因而可以用治不寐症。本文就一例临床运用柴胡龙牡汤治疗“肝郁不寐”进行分析，探索其中的诊治规律，拓展柴胡龙牡汤的运用范围。
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耳穴贴压治疗围绝经期非器质性失眠肝郁证患者临床观察
目的 探讨围绝经期非器质性失眠肝郁证患者采用耳穴贴压治疗的疗效及其机制,为围绝经期非器质性失眠临床治疗提供指导.方法 选择围绝经期非器质性失眠肝郁证患者41例,结合经脉循行规律对患者行耳穴贴压治疗2个月,观察治疗前后临床疗效及匹兹堡睡眠质量指数评分(PSQI)、肝郁证素辨证积分、血清白细胞介素1-β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的改变.结果 41例患者耳穴贴压治疗后总有效率为60.98%.治疗后PSQI、肝郁证素辨证积分、血清TNF-α与治疗前比较,差异均有统计学意义(P<0.05);治疗前后血清IL-1β比较,差异无统计学意义(P>0.05).结论 耳穴贴压结合经脉循行规律治疗围绝经期非器质性失眠肝郁证患者能减轻其肝郁症状,改善睡眠质量,其可能的机制之一与耳穴贴压治疗能调节睡眠相关细胞因子有关.
关键词： 围绝经期非器质性失眠 肝郁证 耳穴贴压 -
柴胡疏肝散对围绝经期综合征肝郁大鼠卵巢雌激素受体基因表达的影响
目的：探讨柴胡疏肝散对围绝经期肝郁大鼠卵巢雌激素受体（estrogen receptor，ER）基因 ERα和 ERβ表达的影响，探讨柴胡疏肝散治疗围绝经期综合征的作用机制。方法24只13月龄雌性自然衰老的围绝经期 SD 大鼠被随机分为围绝经期对照组（n =8）、围绝经期模型组（n =8）、柴胡疏肝散干预组（n =8），另取3月龄青年雌性大鼠做青年对照组（n =8）。利用慢性束缚法造围绝期综合征肝郁证模型，造模期间药物干预组给予柴胡疏肝散，其余各组大鼠给予生理盐水，连续灌胃共21 d。采用实时荧光定量 PCR 法检测卵巢雌激素受体 ERα和 ERβ的表达。结果 ERα和 ERβ mRNA在各组大鼠的卵巢组织中均有表达，但 ERα的表达略高于 ERβ。与青年对照组比较，围绝经期对照组的 ERα、ERβ mRNA 表达差异无统计学意义（P ﹥0.05）。与围绝经期对照组比较，围绝经期模型组的 ERα、ERβ mRNA 表达显著下调（P ﹤0.05），而柴胡疏肝散干预组显著提高（P ﹤0.01）。结论柴胡疏肝散可能通过使雌激素受体基因表达上调，增强雌激素受体效应，而对围绝经期肝郁起改善作用，可能是其治疗围绝经期肝郁的作用机制之一。
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基于文献研究的肝郁证现代医学诊断规律探析
目的 探析肝郁证现代医学临床研究诊断规律.方法 制定检索标准,对1992～2012年期间符合检索标准的肝郁证临床研究文献收集、整理,应用SPSS17.0统计分析肝郁证的相关疾病、疾病类别、阳性指标频率分布.结果 检索到40篇文献中涉及疾病16种,病例总频次2013,归为8大种类,泌尿生殖系统疾病占42.50%,居第一位,消化系统疾病占27.50%,居第二位,更年期综合征、乳腺增生病例频次分别为706、388,居疾病第一、第二位;相关阳性指标总频次6354,共69类,肝郁积分频次840,居第一位,雌二醇频次825,居第二位.结论 泌尿生殖系统疾病是肝郁证主要相关病种,更年期综合征、乳腺增生是其主要相关疾病,肝郁积分、雌二醇是其现代临床辨证的主要相关因子.
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柴胡疏肝散调控抑郁症肝郁证模型海马神经可塑性分子机制的研究
目的 探索柴胡疏肝散调控抑郁症肝郁证模型海马神经可塑性分子机制.方法 32只雄性SD大鼠随机分为四组:正常对照组、模型组、柴胡疏肝散干预组、氟西汀干预组.通过给予断水、夹尾、45 ℃环境、4℃冰水游泳、昼夜颠倒、禁食、电击足底、陌生气味等刺激,随机安排到28 d内,每日给予1 种刺激,使大鼠不能预料刺激的发生,建立抑郁症肝郁证动物模型,然后进行行为学观察,采用透射电镜分析海马神经元可塑性改变,同时采用Western-blot检测磷酸化环磷腺苷效应元件结合蛋白(Phosphorylated Camp Response Element Binding Protein,p-CREB蛋白)的表达水平.结果 糖水消耗试验结果显示模型组糖水消耗量少于正常对照组、柴胡疏肝散干预组和氟西汀干预组的糖水消耗量显著增加;旷场实验结果显示模型组的大鼠活动时间和距离都短于正常对照组,而柴胡疏肝散干预组与氟西汀干预组的大鼠在旷场空间活动时间和距离相比模型组增长;强迫游泳试验结果,模型组与正常对照组相比大鼠的不动状态时间显著增长,即游泳时间和上升次数下降,柴胡疏肝散干预组和氟西汀干预组的游泳不动状态时间大大减短,游泳时间增长.透射电镜扫描海马神经组织,与正常对照组比较,模型组突触数量下降;与模型组比较,柴胡疏肝散干预组和氟西汀干预组突触发生得到改善,海马神经元的突触数量增加.p-CREB蛋白的表达,与正常对照组比较,在模型组海马神经内表达下降;与模型组比较,柴胡疏肝散干预组和氟西汀干预组p-CREB表达增强.结论 抑郁症模型动物经过柴胡疏肝散干预后抑郁症行为均显著改善,且柴胡疏肝散很可能通过影响海马神经元的重塑性及p-CREB等相关因子表达,从而达到抗抑郁效果.
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黄褐斑肝郁证小鼠模型建立的研究进展
建立具有中医特点能够进行中医证候分型的实验动物模型是制约中药新药开发过程中药理学研究的瓶颈问题.黄褐斑是一种常见的影响面部美容的疾病,如何建立符合中医辨证论治用药特点的黄褐斑肝郁证模型是研发治疗该病证新药的关键.文章简述了近年来关于黄褐斑小鼠模型建立方法,从中尝试寻求建立黄褐斑肝郁证小鼠模型的科学方法,为临床上开发有效治疗黄褐斑的中药新药,提供更为系统、科学的实验动物模型.分析表明黄体酮注射+紫外线照射+束缚方法是建立该病证小鼠模型比较可靠的方法.增加检测皮肤组织中酪氨酸、丙二醛含量、超氧化物歧化酶活度更能全面评价黄褐斑改善生化指标.借助前期课题组在肝郁证动物模型研究基础,增加旷场、糖水偏好、强迫游泳等行为学方法,则更能客观评价肝郁证行为学指标.
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肝郁症与正常人群欣赏欢快音乐的脑功能激活模式研究
目的:探讨肝郁证(肝气郁结证)患者欣赏欢快音乐时血氧水平依赖脑功能磁共振成像(BOLD-fMRI)的激活模式,从影像学角度揭示肝郁证的病理生理机制.方法:选择确诊的肝郁证患者16例,均为典型单纯肝气郁结证、无其他兼证夹杂患者.正常对照组16例,年龄和性别与患者组匹配.实验方法采用组块设计,所有受试者欣赏欢快音乐同时,用BOLD-fMRI技术进行脑功能磁共振成像,经统计学处理后获取激活脑区,比较肝郁证组和正常对照组激活脑区的差异.结果:肝郁证组16例在大脑双侧额中回、双侧顶叶、右侧小脑、左侧楔叶和左侧扣带回等有显著激活.正常对照组在双侧楔前叶、双侧中央前回、双侧中央后回、右侧中央旁小叶、左侧舌回、左侧楔叶等有显著激活.肝郁证组激活脑区范围显著减少.结论:研究发现肝郁证患者与正常对照者欣赏欢快音乐时脑区激活模式比较有统计学意义,从而进一步证实肝郁证脑功能异常模式,为探明中医肝气郁结证的发病机制提供了客观证据.
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四逆散对肝郁证模型大鼠胃肠组织细胞形态及胃肠激素的影响
目的:研究四逆散对肝郁证模型大鼠胃肠组织细胞形态及胃肠激素的影响.方法:将大鼠分为3组:空白对照组.肝郁模型组,四逆散治疗组.通过运用模具加水浴方法制备肝气郁结证候动物模型.观察各组大鼠的症状表现、胃肠组织形态学变化、胃肠超微结构变化,测定大鼠的智力、胃肠激素.结果:四逆散能使模型大鼠活动及体重均增加,学习记忆能力增强,使大鼠胃肠的病理改变得以很好的恢复,能提高血清中胃泌素、血浆中胃动素和血管活性肠肽的含量,降低血浆中生长抑素的含量.结论:四逆散通过保护胃肠黏膜,调节胃肠激素,使肝胆疏泄及脾胃升降恢复正常,气机调畅.
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柴胡疏肝散对肝郁证大鼠血清MOT以及ICC-DMP细胞的影响
目的:研究柴胡疏肝散对肝郁证模型大鼠血清胃动素(MOT)以及胃肠道Cajal间质细胞深肌丛(ICC-DMP)的影响.方法:选取50只清洁级SD大鼠,随机分为正常组、造模组、柴胡疏肝散高、低剂量组(21.0,10.5 g·kg-1,ig)、吗丁啉组(10 mg·kg-1,ig),每组10只.除空白组,其余4组均采用慢性应激刺激造模法进行为期3周的造模.造模后,按各组剂量每天10 mL·kg-1ig给药2周,空白组及造模组均ig给以等体积生理盐水.观察体重及强迫游泳不动时间的改变,酶联免疫吸附法(ELISA)检测大鼠血清MOT的水平,并在电镜下观察ICC-DMP的变化.结果:与正常组比较,造模后模型组大鼠体重均明显减轻;强迫游泳不动时间明显延长(P＜0.05);MOT分泌明显减少(P＜0.05).给药后,与模型组比较,柴胡疏肝散能显著减少强迫游泳不动时间(P＜0.05);显著升高血清MOT水平(P＜0.05),电镜观察ICC-DMP,其结构和功能也有明显改善.结论:柴胡疏肝散具有促进胃肠道动力作用,其机制可能与其调节肝郁大鼠血浆MOT的水平以及调节ICC-DMP数量及功能有关.
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健胃舒颗粒抗胃溃疡及抗炎、镇痛作用的实验研究
健胃舒颗粒是根据临床需求研制成的纯中药制剂,由黄芪、川楝子、三七等14味中药组成,具有健脾舒肝、活血消滞、除胀止痛等功效,主要应用于功能性消化不良(脾虚肝郁证),经38例临床观察证实总有效率达92.5%.本文根据其功能主治进行了相关的实验研究,现报告如下.
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柴胡疏肝散对围绝经期综合征肝郁证大鼠海马雌激素受体和神经递质的影响
目的:通过比较柴胡疏肝散(CSS)干预前后的围绝经期综合征肝郁证大鼠海马区雌激素受体ERα,ERβ,GPR30的表达和神经递质之间的关系,探求围绝经期综合征肝郁证的生物学基础.方法:用13月龄雌性自然衰老大鼠和慢性束缚法造围绝经期综合征肝郁证模型,经过3周药物干预后,qPCR法检测海马区雌激素受体ERα,ER β,GPR30 mRNA表达,ELISA法测5-羟色胺(5-HT),去甲肾上腺素(NE)和β-内啡肽(β-END)含量.结果:围绝经期综合征肝郁证组ERα mRNA较空白对照组显著减少(P＜0.01),ERβ mRNA增多,但没有统计学意义;GPR30 mRNA组间比较无显著性差异;ERα/ERβ比值显著性减少(P＜0.01),干预后ERα/ERβ比值上升(P＜0.01).围绝经期综合征肝郁证组5-HT,NE显著性下降(P＜0.01),经干预后,5-HT、NE显著性升高(P＜0.01);β-END没有显著性差异.结论:围绝经期综合征肝郁证的生物学基础可能在于雌激素的波动导致海马区ERαmRNA/ERβ mRNA比值的改变,影响神经递质5-HT、NE的释放,而对β-END无明显影响.
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柴胡疏肝散对围绝经期综合征肝郁证大鼠海马cAMP/Ca2+信号通路上相关基因影响的实验研究
目的:通过比较柴胡疏肝散(CSS)干预前后的围绝经期综合征(PPS)肝郁证大鼠海马区cAMP/Ca2+信号通路上相关基因表达的关系,探求围绝经期综合征肝郁证的生物学基础.方法:以3月龄成年大鼠为正常对照组(A组),13月龄自然衰老大鼠为围绝经期模型,分为围绝经期对照组(B组)、围绝经期对照加中药组(C组),13月龄自然衰老和慢性束缚法建立PPS肝郁证大鼠模型,分为PPS肝郁证加中药组(D组)和PPS肝郁证组(E组)等5组,每组12只,中药干预3周后,予行为学观察,用RT2 Profiler PCR Arrays芯片法检测海马区cAMP/Ca2+信号通路上相关基因表达,ELISA法测CaMKⅡ含量,Fura-2/AM双波长荧光法检测钙离子浓度.结果:E组海马C a2+浓度显著升高,中药干预后C a2+浓度下降(P＜0.01);E组海马CaMKⅡ含量显著升高,中药干预后CaMKⅡ浓度下降(P＜0.01).PCR芯片显示,E组与B组比较,海马细胞cAMP通路上有6个功能基因(IL-2,NOS2,Th,Calm1,S100g和SSt)有差异性表达(P＜0.05,P＜0.01),中药干预后,E组与D组比较,SSt有差异性表达(P＜0.05).结论:PPS大鼠肝郁证与海马区Ca2+/CaMKⅡ通路有密切关系,与海马cAMP/Ca2+通路调节神经传导的基因表达变化有关系,cAMP/Ca2信号通路部分功能基因表达改变可能是PPS肝郁证的分子学机制.
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肝郁证模型大鼠血清蛋白质组的差异表达研究
目的:通过分析肝郁证模型大鼠血清蛋白质组的差异表达,从蛋白质组学角度探讨肝郁证的实质.方法:以束缚制动法制备肝郁证大鼠模型,二维凝胶电泳(2-DE)分离大鼠血清蛋白质,获得差异表达蛋白质;利用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)和数据库分析鉴定差异表达蛋白质.结果:发现9个具有明显表达差异的蛋白质斑点,经鉴定可以确定的6个蛋白质分别为:转甲状腺素蛋白(transthyretin,TTR)、水解酶Ba1-647、血清白蛋白前体、抗乙酰胆碱受体抗体Fab片段、Igλ-2链C区和β1球蛋白.结论:筛选出的差异表达蛋白质主要涉及免疫、神经内分泌和营养物质代谢方面,和现有研究结果相符,证实从蛋白质组学的角度研究证实质是可行的.
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柴疏四君汤对肝郁-脾虚-肝郁脾虚不同证候模型大鼠脂代谢的影响
目的:比较柴疏四君汤对肝郁证、脾虚证、肝郁脾虚证大鼠脂代谢的影响.方法:分别采用慢性束缚、饮食失节+过度疲劳、慢性束缚+饮食失节+过度疲劳的方法复制肝郁、脾虚、肝郁脾虚模型.于造模第15天,给药组灌胃柴疏四君汤.于第29天测定大鼠血中甘油三酯(TG)、总胆固醇(CHO)、高度密脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低度密脂蛋白胆固醇(LDL-C)、游离脂肪酸(FFA).结果:与正常组比较,肝郁组TG显著降低、FFA显著升高,脾虚组TG降低,CHO、HDL-C和FFA显著升高,肝郁脾虚组TG、CHO、HDL-C和FFA显著升高、LDL-C显著降低,差异均有统计学意义(P＜0.05).给药后,肝郁给药组TG、CHO和HDL-C显著升高,LDL-C、FFA显著降低;脾虚给药组TG显著升高,CHO、LDL-C和FFA显著降低;肝郁脾虚给药组TG、CHO、HDL-C、FFA显著降低,LDL-C显著升高,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论:肝郁、脾虚和肝郁脾虚证均存在不同程度的脂代谢紊乱,柴疏四君汤对三证大鼠的脂质代谢均有不同程度的改善作用,与肝郁脾虚证之间具有较高的关联.
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柴疏四君汤对肝郁-脾虚-肝郁脾虚不同证候模型大鼠消化系统功能的影响
目的:比较肝郁、脾虚、肝郁脾虚三证模型大鼠消化系统的功能改变及柴疏四君汤对其影响.方法:大鼠随机分为正常对照、肝郁模型、肝郁给药、脾虚模型、脾虚给药、肝郁脾虚模型和肝郁脾虚给药共7组,分别采用慢性束缚、饮食失节+过度疲劳、慢性束缚+饮食失节+过度疲劳的方法制模.于造模第15天,给药各组大鼠按3.57g· kg-1·d-1给予柴疏四君汤灌胃;模型组和对照组予等量蒸馏水,连续14d.测定各组大鼠胃液中胃蛋白酶(Pepsin)、尿D-木糖排泄率(UD-xER)及血中胃动素(MTL)、胃泌素(GAS)、生长抑素(SS)、胆囊收缩素(CCK).结果:与正常组大鼠比较,3个模型组UD-xER、CCK均显著性降低(P＜0.05);其中脾虚组和肝郁脾虚组Pepsin显著性降低(P＜0.05)、SS显著性升高(P＜0.05),脾虚组和肝郁组MTL和GAS均显著性降低(P＜0.05),肝郁脾虚组MTL和GAS显著性升高(P＜0.05).与各模型组大鼠相比,肝郁给药组GAS显著性升高(P＜0.05);脾虚给药组UD-xER和CCK均显著性升高(P＜0.01),SS显著性降低(P＜0.05);肝郁脾虚给药组Pepsin、UD-xER及CCK均显著性升高(P＜0.05),MTL、GAS及SS均显著性降低(P＜0.05).结论:肝郁、脾虚和肝郁脾虚三证模型大鼠均存在不同程度的胃肠功能异常,但同中有异;柴疏四君汤对三证模型大鼠的胃肠功能均有不同程度的改善作用,但以对肝郁脾虚证的作用优.疏肝健脾方与肝郁脾虚证之间具有较高的关联.
