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  • 泛素-蛋白酶体途径在恶性肿瘤中的研究进展

    作者:李佳殷;林丽珠

    泛素-蛋白酶体途径(UPP)是细胞内蛋白质选择性降解的重要途径,泛素分子主要通过泛素活化酶、泛素结合酶和泛素-蛋白连接酶与靶蛋白结合形成一条多泛素链,将底物蛋白泛素化,使靶蛋白被26S蛋白酶体所识别和降解.泛素化过程是真核细胞内重要的蛋白质质控系统,参与细胞的多种生理活动过程,比如细胞凋亡、细胞周期以及细胞内信号传导等,对维持细胞正常的生理功能具有十分重要的意义.当泛素-蛋白酶体系统对靶蛋白的降解功能失常时,可以引起癌蛋白聚集、抑癌蛋白异常降解、突变细胞凋亡受阻和增殖加速,从而导致肿瘤的发生.UPP的异常改变不仅与恶性肿瘤的病因学有着直接关素,并且与恶性肿瘤的发展和预后密切相关.抑制泛素-蛋白酶体系统的过度表达可作为恶性肿瘤一种新的治疗手段.

  • 中医学“内生浊邪”本质探讨

    作者:樊新荣;唐农;纪云西;张耀中;蒋历;黄贵华;谢胜;李柳梅;宋春晖

    中医学“内生浊邪”本质上不同于“膏、脂、痰、饮、湿、毒、瘀”.随着现代科学技术和生物学发展,“内生浊邪”本质的研究应与时俱进,对其物质基础当予以界定,应赋予微观层面的新内涵.浊的本质是因脏腑功能异常,糖、脂、蛋白质等精微物质化生不成熟,而成为半成品复合物或中间代谢产物,没有活性,不能参与正常的物质合成和分解代谢,既不能直接被转化为能量代谢,又不能合成为有活性的蛋白质执行功能,如果不能被机体的自噬溶酶体或泛素蛋白酶体降解成葡萄糖、脂肪酸、氨基酸等基础营养物质重新被利用,积聚体内,而成了真正意义上的“内生浊邪”.因此“内生浊邪”不同于机体的终代谢产物,如尿素、二氧化碳等,它具有转化正气的一面.如何提高脏腑功能,增强细胞的自噬溶酶体或泛素蛋白酶体对其的降解,对脏腑功能的正常运行、防止相关疾病的产生和进展具有重要的意义.

  • 乙型肝炎病毒X蛋白(HBx):一种多功能的病毒调节因子

    作者:徐烟青;周永东;毕胜利

    乙型肝炎病毒(HBV)的慢性感染是导致肝细胞癌(HCC)的主要危险因子.X蛋白(HBx)被认为在肝细胞癌的发生发展中起重要作用.X基因是HBV基因组小的开放读码框,它编码的X蛋白含154个氨基酸,分子量约为16.5kD.HBx是一种多功能的病毒调节因子,通过调节细胞和病毒的转录活性、信号传导途径、基因毒性压力反应、蛋白质降解等,直接或间接地影响HBV的复制和增殖.HBx亦可影响细胞周期调控、细胞凋亡,从而可能在慢性活动性肝炎和肝硬化的病程中起到起始肿瘤形成的作用.

  • 蛋白质Nα-末端乙酰化的功能研究进展

    作者:刘佳;陈建华

    蛋白质 Nα-末端乙酰化修饰是由 Nα-末端乙酰转移酶(NATs)所催化的酶促反应过程,其结果是蛋白质 N-末端的α氨基接受来自于乙酰辅酶 A(AcCoA)的乙酰基。在真核生物中 Nα-末端乙酰化是一种广泛存在的蛋白质修饰方式,大约有68%的酵母蛋白质和85%人蛋白质是 Nα-乙酰化修饰的[1],但原核和古细菌蛋白却很少发生乙酰化。目前已发现在真核生物中存在6个 N ATs 亚型(NatA~NatF),每一亚型由一个或多个亚基组成,且各自都有其独特的底物特异性,如起始甲硫氨酸被切除后,N-末端的丝氨酸、丙氨酸、苏氨酸、甘氨酸和缬氨酸都能够被NatA 催化乙酰化(N-末端第三个氨基酸为脯氨酸除外)[2]。尽管高等真核生物有更多蛋白质是 Nα-末端乙酰化修饰的,表达更多的 NATs,但是酵母等低等真核生物的 Nα-末端乙酰化模式和 NAT 催化机制与高等真核生物是相似的[3]。到目前为止,人们发现 Nα-末端乙酰化具有调节蛋白质降解、抑制内质网易位和调节蛋白质间相互作用等功能,但我们还没能完全了解 Nα-末端乙酰化的所有功能。本文主要对Nα-末端乙酰化和 Nα-末端乙酰转移酶的功能及其与病理联系的研究进展作一综述。

  • 慢性乙型病毒性肝炎外周血淋巴细胞泛素mRNA的检测及临床意义

    作者:王晓菊;汪明明;徐皖苏;崔速南;赵胜梅;李晓迎;刘春华

    泛素蛋白酶体是近来备受关注的调节机体蛋白质降解与功能的重要系统,其在细胞分化、抗原提呈、细胞凋亡、热休克反应、蛋白质的翻译转录和免疫介导等生命活动中发挥着重要作用.本研究通过对慢性乙型病毒性肝炎外周血淋巴细胞泛素mRNA的检测,探讨其临床意义.

  • 泛素蛋白酶体在骨骼肌高分解代谢中的意义

    作者:孟繁甦;苏磊;唐柚青;宋云峰

    蛋白质在细胞内的降解是极其复杂又高度有序的过程,真核细胞中的蛋白质降解绝大多数是由泛素系统完成的.泛素蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)具有高效、高选择性依赖ATP的细胞内蛋白质降解途径.蛋白质首先是被泛素分子识别,在泛素分子的介导下,由泛素活化酶E1、泛素载体蛋白E2以及泛素连接酶E3特异性作用,随后再与26S蛋闩酶体相偶联,被26S蛋白酶体内部哑单位多次切割降解为多个肽段,且多聚泛素链被还原成单体参与下一轮蛋白质降解.

  • 有氧训练对衰老小鼠快缩型骨骼肌蛋白质降解的抑制作用研究

    作者:夏志;尚画雨;王卉;张崇林;丁孝民;王前进;刘绍生;苏全生

    目的:探讨规律有氧训练对衰老小鼠骨骼肌蛋白质降解的影响.方法:17月龄雄性C57BL/6小鼠18只据体重随机纳入对照组(C组)与有氧训练组(AE组).训练组小鼠以自身体重2.5%的负荷进行8周游泳训练,每周训练6天,每天1次,每次45min.末次训练24h后处死全部小鼠,禁食6h.酶联免疫吸附测定血清TNF-α、IL-1β和IL-6含量,荧光法检测类糜蛋白酶与钙蛋白酶活性,对硝基苯磷酸底物法检测酸性磷酸酶活性,免疫印迹法检测泛素蛋白酶体系统关键蛋白Atrogin-1、MuRF-1、Ubquitin及钙蛋白酶系μ-Calpain表达,色谱法检测腓肠白肌内3-MH含量.结果:8周有氧训练可致衰老小鼠腓肠白肌促炎细胞因子含量、类糜蛋白酶与钙蛋白酶活性、3-MH含量以及Atrogin-1、MuRF-1、Ubquitin与μ-Calpain蛋白表达显著下降,且变化具有显著性意义(P=0.000).但溶酶体酶活性未见组间差异.结论:有氧训练可削弱衰老小鼠快缩型骨骼肌蛋白质降解,可能具有防治衰老性肌肉萎缩发生发展的潜力,其作用机制可能与其削弱炎性细胞因子生成集聚,进而抑制泛素蛋白酶体与钙蛋白酶系统的活性有关.

  • 肿瘤恶病质的肌肉消耗

    作者:王会玲;凌昌全

    恶病质(cachexia)是各种恶性肿瘤患者的主要并发症.晚期肿瘤患者约80%存在厌食和体重下降等,约20%肿瘤患者直接死于南恶病质引起的心肺功能衰竭[1],是影响患者生存质量和预后的主要冈素.近年来研究结果提示肌肉消耗(muscle wasting)是引起和加剧恶病质的中心环节;其机制与泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin proteasome system,UPS)启动,肌萎缩关键基凶激活,引起蛋白质降解有关;涉及胰岛素受体后信号途径受损、炎症因子/核凶子-κB(nuclear factorκB,NF-κB)途径、抑制素/activin信号通路等.本文对该领域的研究进展进行综述.

  • 应用RNA干扰技术研究AKT和ERK2基因对子宫内膜癌细胞自噬活性的影响

    作者:魏清;万小云

    自噬是真核细胞蛋白质降解的主要途径,参与调控细胞的生长.研究发现,自噬活性的变化与恶性肿瘤的发生、发展有关[1-2],子宫内膜癌细胞的自噬活性明显减弱[3].另有报道,在子宫内膜癌中存在AKT和ERK2基因的高表达[4].迄今,有关AKT和ERK2基因对子宫内膜癌细胞自噬活性是否具有调节作用仍然不清楚.

  • 慢性睡眠剥夺对大鼠骨骼肌质量和运动能力的影响

    作者:陈斯;史仍飞;马文领

    目的:通过观察慢性睡眠剥夺前后大鼠负重游泳力竭时间以及骨骼肌质量、肌糖原含量和骨骼肌蛋白质降解相关信号蛋白Akt(又称蛋白激酶B,Protein Kinase B,PKB)、叉头框蛋白O1(Forkhead box O1,FoxO1)的变化,探究慢性睡眠剥夺对运动能力的影响,并对其分子机制进行初步探讨.方法:健康成年雄性Sprague Dawley大鼠40只,经过负重游泳筛选出30只大鼠并随机分为3组:空白对照(BC)组、大平台对照(TC)组及慢性睡眠剥夺(CSD)组.CSD组大鼠采用改良多平台水环境方法(18 h/d,连续21 d)建立CSD模型.在实验开始前及CSD 21 d后分别对各组大鼠进行负重力竭游泳测试.CSD 21 d后,分离双侧腓肠肌、比目鱼肌和跖肌并称重,测定肌糖原含量;同时应用Western Blot免疫印迹法检测大鼠骨骼肌Akt、FoxO1蛋白及蛋白磷酸化的表达水平.结果:与BC和TC组相比,CSD组大鼠体重在各时间点较其他两组显著降低(P<0.01);CSD组负重游泳力竭时间显著缩短(P<0.01).与BC组相比,CSD组大鼠骨骼肌质量显著降低(腓肠肌:1.539±0.138 g vs.1.821±0.159 g;跖肌:0.258±0.044 g vs.0.327±0.039 g,P<0.05),但TC组骨骼肌质量显著增加(腓肠肌:2.057±0.082 g,跖肌:0.377±0.022 g,P<0.05).肌糖原含量检测结果显示各组无显著性差异.骨骼肌细胞Akt、FoxO1蛋白及磷酸化水平检测结果显示,与BC组相比,CSD组Akt、FoxO1磷酸化水平显著降低(P<0.05),而TC组则显著增加(P<0.05).结论:慢性睡眠剥夺激活了骨骼肌蛋白质降解相关信号通路,引起骨骼肌质量降低,进而导致运动能力下降.

  • Trolox削弱一次剧烈运动后泛素蛋白酶体途径对大鼠骨骼肌蛋白质的降解作用

    作者:朱荣

    目的:探讨抗氧化剂Trolox对运动后大鼠骨骼肌泛素蛋白酶体途径降解蛋白质的影响.方法:42只雄性SD大鼠随机分为2组,对照组24只(运动前1小时腹腔注射0.25 mlPBS溶液/100 g体重)和注射组18只(运动前1小时注射同体积Trolox,注射量30 mg Trolox/kg体重).跑台适应3天后,从对照组选取6只作为安静对照,然后进行1次1小时大强度上坡跑,速度25 m/min,坡度5%.运动后即刻和运动后1、6小时分别从每组取6只大鼠的腓肠肌.高效液相色谱法检测3-MH含量,实时荧光定量PCR检测MuRF1、MAFbx基因表达,Western Blot检测细胞质IκBα蛋白含量,EMSA检测细胞核NF-κB结合DNA的能力,比色法检测肌肉MDA含量.结果:(1)对照组大鼠腓肠肌MDA含量在运动后即刻(P<0.01)、运动后1小时(P<0.01)、运动后6小时(P<0.05)显著高于安静时,注射组运动后即刻显著低于对照组(P<0.05).(2)对照组腓肠肌3-MH含量在运动后即刻、运动后6小时非常显著高于安静时(P<0.01),注射组运动后即刻(P<0.01)、运动后6小时(P<0.05)显著低于对照组.(3)对照组运动后1、6小时腓肠肌MAFbx、MuRF1 mRNA含量非常显著高于安静时和运动后即刻(P<0.01),注射组运动后1小时显著低于对照组(P<0.01).此外,注射组运动后6小时MAFbx mRNA含量显著低于对照组(P<0.05).(4)对照组运动后即刻、运动后1小时IκBα含量较安静时非常显著下降(P<0.01),注射组运动后即刻(P<0.05)、运动后1小时(P<0.01)均显著高于对照组.(5)对照组运动后1小时细胞核NF-κB结合DNA能力非常显著高于安静时(P<0.01),注射组运动后1小时显著低于对照组(P<0.05).结论:Trolox能减少运动产生的氧化应激,通过抑制NF-κB活性,减少运动后骨骼肌泛素连接酶基因表达,缓解泛素蛋白酶体途径对骨骼肌蛋白质的降解作用.

  • 一次大强度运动对大鼠骨骼肌泛素蛋白酶体途径基因表达及蛋白质降解的影响

    作者:朱荣;马延超;王瑞元

    目的:观察1次大强度运动后骨骼肌泛素蛋白酶体途径组成成分基因表达的变化,探讨该途径在运动后骨骼肌蛋白质降解中的作用.方法:36只雄性SD大鼠,体重190~220 g,跑台运动适应3天,休息1天,取6只为安静对照,其余大鼠进行1次1小时跑台运动(25m/min,5%坡度).运动0.5小时即刻、运动1小时即刻、运动后1小时、运动后2小时、运动后6小时,分别选6只大鼠取腓肠肌,用Real-Time PCR法测定泛素、MuRF1、MAFbx mRNA含量,用Western Blot法检测泛素化蛋白含量,用高效液相色谱法检测肌肉3-MH含量.结果:运动0.5、1小时即刻至运动后6小时,腓肠肌泛素mRNA含量与安静时比较无显著性差异(P>0.05).1小时运动后1、2和6小时,腓肠肌MAFbx和MuRF1 mRNA含量较安静时显著升高(P<0.01,P<0.05).1小时运动后6小时,腓肠肌泛素化蛋白含量显著高于安静时(P<0.01).运动0.5小时、1小时即刻和运动后6小时,腓肠肌3-MH含量显著高于安静(P<0.01).结论:1次大强度运动后,骨骼肌泛素蛋白酶体途径基因表达升高,骨骼肌收缩蛋白降解增加.

  • 靶向泛素化降解蛋白质技术的应用

    作者:马怡晖;张强;陈杰

    利用真核细胞内泛素-蛋白酶体途径特异性降解蛋白质原理发展而来的靶向泛素化降解蛋白质技术,可通过合成融合蛋白E3或Protacs小分子,特异性敲减某种选定的蛋白底物.有望成为基因或蛋白功能研究的一种新方法,与DNA/RNA水平的基因沉默技术共同在基础和临床医学研究中发挥重要作用.

  • 泛素化/去泛素化系统介导的蛋白质降解与肿瘤关系的研究

    作者:丁祺;宋旭东

    "泛素"(ubiquitin,Ub)是一个由76个氨基酸组成的高度保守的小分子蛋白,早是在1975年从小牛的胰脏中分离出来的,后来发现其广泛分布于各种真核生物体细胞内而得名.

  • 姜黄素和亮氨酸对免疫应激大鼠骨骼肌蛋白质降解的缓解效应

    作者:吴珊;万津;陈代文;余冰;郑萍;何军

    目的 探索姜黄素和亮氨酸对免疫应激大鼠骨骼肌蛋白质降解的缓解效应及可能机制.方法 体质量190~220g的SD大鼠40只,按体质量相近原则均分为正常、 应激、姜黄素添加(1.5%姜黄素)、亮氨酸添加(3%亮氨酸)和联合添加(1.5%姜黄素+3%亮氨酸)共5组.除正常组外,其余4组均通过腹腔注射LPS 50μg/kg诱导免疫应激,大鼠饲喂3w后宰杀取样.结果 免疫应激导致大鼠生长速度降低,肝急性期蛋白、血清白细胞数量和炎性因子IL-1含量显著上升(P<0.05),日粮添加姜黄素可缓解上述负面效应;免疫应激导致大鼠骨骼肌肌纤维密度和直径减小,蛋白质降解速率显著增加,添加姜黄素和亮氨酸均能显著抑制肌肉蛋白质降解(P<0.05),且显著下调NF-κ B和泛素连接酶基因MAFbx和MuRF1表达水平(P<0.05).结论 姜黄素和亮氨酸均能通过抑制炎性因子分泌及泛素-蛋白酶体关键分子表达,缓解免疫应激大鼠骨骼肌蛋白质降解.

  • 植物甾醇对高脂膳食小鼠骨骼肌蛋白质合成及降解的影响

    作者:王燕;孙林杰;宋昱;成向荣;乐国伟;施用晖

    目的 研究植物甾醇对高脂膳食小鼠骨骼肌中蛋白质合成和降解的调节作用及其可能的机制.方法 32只雄性C57BL/6小鼠随机分为四组:正常日粮组(C)、高脂日粮组(HF)、低剂量植物甾醇组(HF+0.008%PS)和高刺量植物甾醇组(HF+0.016%PS).实验17 w后运用综合实验动物监测系统检测活动情况、能量摄入和耗氧量,处死后测定腿肌率和肌肉总蛋白含量,Real-time PCR测定肌肉生长及蛋白质代谢相关mRNA的表达.结果 高脂日粮导致小鼠体内自由基水平显著升高,肌肉总蛋白含量、腿肌率和夜间活动能力显著下降(P<0.05).植物甾醇能有效清除自由基,显著提高肌肉总蛋白含量和腿肌率,改善小鼠夜间活动能力(P<0.05).与正常组相比,高脂组小鼠骨骼肌中PI3K、Akt、mTOR和Myogenin表达显著下调(P<0.05),而FoxO3a、MuRF1、MAFbx和Myostatin表达显著上调(P<0.05),植物甾醇能有效改善高脂饮食造成的上述基因变化(P<0.05).结论 植物甾醇能有效改善高脂饮食对小鼠肌肉生长的抑制作用,促进骨骼肌中蛋白质合成并抑制蛋白质降解,从而提高肌肉蛋白质水平,改善小鼠活动能力,促进肌肉生长.

  • 外科危重疾病时肌肉恶病质的发生机制研究进展

    作者:刘敏丰;秦环龙

    肌肉恶病质是一种常见的严重疾病状态下的代谢反应,常是恶性肿瘤终末期的主要表现.同样,在一些外科性疾病,如脓毒症、严重创伤、肾功能衰竭等也可出现肌肉恶病质,主要由于蛋白质分解代谢增强,尤其是骨骼肌蛋白降解增加所致.

  • 选择性自噬的研究

    作者:肖伊宁;蒋欣;吕佩源;李玲

    自噬(autophagy)是广泛存在于真核细胞内的一种溶酶体降解途径。这个古老而保守的降解途径主要有三种形式:巨自噬(giant autophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侣介导的自噬(chaperon-mediated autophagy,CMA)。自噬一直被认为是一个饥饿诱导的非选择性本体降解途径,通过细胞质成分的“自我消化”,细胞在有限的能源中回收所有的营养成分。泛素化底物通过泛素受体传递,后者包括 p62/SQSTM1(sequestosome1)、BRCA1基因1邻位(neighbor of BRCA1 gene 1,NRB1)、核点蛋白质52(nuclear protein 52,NDP52)、组蛋白去乙酰酶6(histone deacetylase 6,HDAC6)及自噬相关 FYVE 蛋白(autophagy-linked FYVE protein,ALFY),泛素依赖的传感器系统负责底物特异性。自噬清除之前,这些受体将泛素化底物连接到初期自噬体,后者携带有泛素样(ubiquitin-like,UbL)蛋白,如其表面的微管相关蛋白1轻链3(microtubule associated protein 1 light chain 3,LC3)或 GABAA 受体相关蛋白(GABAA receptor associated protein,GABARAP)。因此,自噬受体结合到泛素和 LC3或 GABARAP 蛋白能够通过选择性自噬调控蛋白质降解。依据其底物名称来区别各种类型的选择性途径,如线粒体自噬(mitophagy)、过氧化物酶体自噬(pexophagy)、内质网自噬( reticulophagy)、核糖体自噬( ribophagy)和异源自噬(xenophagy)。

  • 万珂治疗多发性骨髓瘤致胃肠道反应的观察与护理

    作者:武丽俊

    多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是浆细胞病中常见的一种类型.在血液系统肿瘤中占10%~15%,已超过急性白血病仅次于非霍奇金淋巴瘤居第2位,好发于中老年人,40岁以下仅占2%,男女比例为(1.6~3.0)∶1[1].随着人口老龄化,其发病率也有所增加.联合化疗甚至造血干细胞移植,虽然对MM的缓解率和生存期有所改善,但终出现复发并对化疗产生耐药.万珂(硼替佐米)是一种经过修饰的双太基硼酸,可逆性抑制26S蛋白酶体样活性,阻止泛素化蛋白质降解.

  • 认知功能障碍中泛素蛋白酶体通路的作用

    作者:白银宝;刘友胜;金山

    众多信号转导通路功能稳定是保持正常认知的生物学基础,其中,泛素蛋白酶体通路(UPP)功能障碍会导致蛋白质降解出现障碍,神经元稳定性遭到破坏,出现神经元变性坏死.现通过介绍突触可塑性中起关键作用的分子与UPP的相互关系,阐述认知功能障碍中UPP的作用机制.

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