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阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征血清IL-18及HIF-1α水平变化及临床意义
目的 探讨阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患者血清白细胞介素-18(IL-18)与低氧诱导因子(HIF-1α)的水平变化及临床意义.方法 选取2016年10月 ～2017年8月期间在潍坊市中医院确诊的89例OSAHS患者和62例健康体检者,对其一般临床资料、睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)、低血氧饱和度(LSpO2)进行比较分析.根据AHI划分为轻度OSAHS组30例、中度OSAHS组36例和重度OSAHS组23例.对OSAHS患者(AHI>15次/h)采取持续气道正压通气(CPAP)的治疗方式,疗程3个月.患者每晚进行呼吸机持续正压通气治疗时间达到4 h,开始统计呼吸机持续正压通气治疗时间.采用多导睡眠采集分析系统对患者睡眠状态进行连续7 h监测,获得AHI与LSpO2数据.完成后,凌晨6时在患者空腹的情况下抽取静脉血(开始治疗的前1天和治疗结束前1天).采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清IL-18与HIF-1α水平.用多元线性回归分析来分析可能影响IL-18与HIF-1α水平的因素,包括年龄、性别、体质量指数(BMI)、AHI和LSpO2等.结果 与健康对照组相比,OSAHS组患者血清IL-18与HIF-1α水平较高,且差异有统计学意义(P<0.05).血清IL-18与HIF-1α水平随着OSAHS严重程度的增加而升高.多元线性回归分析显示,年龄、AHI和LSpO2是影响IL-18水平的危险因素,AHI和LSpO2是影响HIF-1α的危险因素.OSAHS患者接受CPAP治疗后,血清IL-18与HIF-1α水平显著降低(59.80 vs.45.94,36.56 vs.21.97,P<0.01).结论 血清IL-18和HIF-1α水平的变化可间接地反映OSAHS和缺氧的严重程度及干预治疗的有效性.
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高海拔地区缺氧诱导因子与妊娠期高血压疾病病因研究
妊娠期高血压疾病(hypertension disorder complicating pregnangcy,HDCP)是妊娠期所特有的疾病,同样也是在高海拔地区严重威胁母儿安全的疾患之一.虽然HDCP病因学说众多,但是至今尚无定论,由于HDCP病变的核心是胎盘局部缺血缺氧引起的,低氧诱导因子的参与在此过程中起关键作用,因此母体处于低氧环境时通过氧浓度的变化所发生的低氧诱导因子的高表达可能是高海拔地区HDCP发病情况与平原地区不同的原因之一.本文主要从缺氧方面对妊娠期高血压疾病病因及发病机理的国内外研究动态做一综述,以期为高海拔地区妊娠期高血压疾病的病因研究提供借鉴.
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激活低氧诱导因子-1的转导通路
低氧诱导因子-1(HIF-1)与心血管缺血、肺高压和癌症等有密切关系,是在低氧的肝细胞癌细胞株hep3B细胞的核提取物中发现的,是一种结合于促红细胞生成素(EPO)基因增强子的寡核苷酸序列的特异蛋白.据报道,许多类型的细胞都可被低氧诱导而产生效应,其中HIF-1起主要作用,提示细胞中普遍存在一个低氧转导机制.一些转录因子,如活化蛋白-1(AP-1)、核因子-κB(NF-κB)、HIF-1[1]都与低氧应激反应有关.哺乳动物细胞对缺氧的适应性反应主要是表达HIF-1,这一过程与某些蛋白基因如醛缩酶A、烯醇化酶α、乳酸脱氢酶LDH、丙酮酸激酶和葡萄糖转移酶-1(GLUT-1)的表达有密切关系[2].
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藏药小檗皮对糖尿病大鼠视网膜PKC-β、VEGF、HIF-1α表达的影响
目的：探讨藏药小檗皮对糖尿病大鼠视网膜蛋白激酶C（PKC-β）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）和低氧诱导因子（HIF-1α）的影响。方法：SD大鼠采用链脲佐菌素（STZ）一次性腹腔内注射的方法造模，随机分为模型组、小檗皮低剂量、中剂量和高剂量组、二甲双胍组、羟苯磺酸钙组、小檗碱组和对照组。成模后开始灌胃给药，小檗皮低剂量组、中剂量组、高剂量组分别按成人剂量的5、10、20倍给药，二甲双胍组和小檗碱组按成人剂量的10倍给药，模型组和对照组予灌服蒸馏水。所有实验大鼠于灌胃6周后处死。采用实时荧光定量PCR和Western Blot检测视网膜PKC-β、VEGF和HIF-1α表达，采用免疫组织化学法检测视网膜HIF-1α蛋白表达。结果：与正常组比较，糖尿病大鼠视网膜中PKC-β、VEGF、HIF-1αmRNA和蛋白表达显著升高（P<0.01）；与模型组比较，小檗皮高、中剂量组视网膜PKC-β、VEGF和HIF-1α mRNA表达显著降低（P<0.01），PKC-β、VEGF和HIF-1α蛋白表达水平明显降低（P<0.05），小檗皮低剂量组大鼠PKC、VEGF和HIF-1α表达明显降低（P<0.05）。结论：小檗皮对糖尿病大鼠视网膜具有保护作用，其作用机制可能与整体多点调控糖尿病大鼠视网膜的PKC-β、VEGF、HIF-1α表达有关。
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低氧诱导因子-1α在长骨发育中的表达研究
F-1αmRNA的规律性表达,这可能与长骨软骨内骨化过程的启动有关.
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肺心汤对低氧性肺动脉高压模型大鼠低氧诱导因子-1α及血管内皮生长因子的影响
目的 探讨肺心汤对低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)模型大鼠低氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF- 1α)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的影响及其治疗HPH的作用机制.方法 将40只健康雄性SD大鼠随机分为正常对照组、模型组、肺心汤组和硝苯地平组,每组10只.采用常压间断缺氧法复制HPH大鼠模型.除正常对照组外,其余各组均置于自制的有机玻璃缺氧舱中饲养,每天缺氧8h,持续14天后,正常对照组及模型组以30 mL/kg蒸馏水灌胃；肺心汤组及硝苯地平组以相应药物灌胃(28g/kg、20 mg/kg),均每天1次,连续灌胃14天,且在给药同时继续间断缺氧14天.末次给药后次日行平均肺动脉压力(mean pulmonary artery pressure,mPAP)检测、肺小动脉形态学检测,测定肺动脉管壁面积/管总面积比值(WA％)；分别采用免疫组织化学及原位杂交技术检测HIF-1α和VEGF的蛋白及mRNA表达.结果 与正常对照组比较,模型组mPAP、WA％、HIF-1α和VEGF蛋白及mRNA表达明显增加(P＜0.01,P＜0.05)；与模型组比较,肺心汤组mPAP、WA％、HIF-1α和VEGF蛋白及mRNA表达明显减少(P＜0.01,P＜0.05).结论 肺心汤通过降低HIF-1α的表达而下调其靶基因VEGF的表达,部分逆转肺血管平滑肌重塑可能是其治疗HPH的作用机制之一.
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低氧增强巨噬细胞中脂多糖诱导的IL-1β表达
目的 探讨低氧对巨噬细胞表达IL-1β的作用及可能机制.方法 给予巨噬细胞系RAW264.7常氧(21%O2)、低氧(2%O2)、常氧联合脂多糖(LPS)培养和低氧联合LPS培养,RT-qPCR检测Vegf、Nlrp3和Il1b的mRNA水平,Western blot检测HIF-1α、NLRP3、caspase-1、cleaved caspase-1、Pro-IL-1β和IL-1β的蛋白水平;Vhlfl/fl/Apoe-/-及VhlΔMac/Apoe-/-小鼠腹腔巨噬细胞给予或不给予LPS培养,RT-qPCR检测Vhl、Nlrp3、Il1b和Il6的mRNA水平.结果 与常氧组相比,低氧仅显著升高RAW264.7 Vegf、Nlrp3和Il1b的mRNA水平(P<0.01).给予LPS培养后,与常氧组相比,低氧可进一步升高LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞中NLRP3和IL-1βmRNA及蛋白水平(P<0.01),低氧联合LPS培养不能激活caspase-1及剪切Pro-IL-1β.给予LPS培养后,VhlΔMac/Apoe-/-小鼠腹腔巨噬细胞与Vhlfl/fl/Apoe-/-小鼠相比,Nlrp3、Il1b和Il6的mRNA表达水平升高更显著(P<0.05).结论 低氧可以放大巨噬细胞中LPS诱导的IL-1β表达.
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高强度聚焦超声治疗对肝癌细胞裸鼠移植瘤低氧诱导因子表达和细胞凋亡的影响
目的 探讨高强度聚焦超声(HIFU)治疗后的残余肝癌组织中低氧诱导因子(HIF-1α)、P53和凋亡的变化及关系.方法 建立肝癌HpG2细胞系裸鼠移植瘤模型30只,采用CZF-Ⅱ型HIFU治疗仪治疗,随机分为对照组、治疗后1、3及5d和1及2周组.HE染色观察标本病理变化;TUNEL法检测残余癌组织凋亡及计算凋亡指数;免疫组化、Western blot和实时荧光定量PCR技术检测HIF-1α、P53蛋白和mRNA水平.结果 治疗后有残余肿瘤细胞和大片坏死区域.与其他组相比,凋亡指数在3d组显著升高(P＜0.05),在5d、1和2周组逐渐下降.HIF-1α和P53蛋白在各组中出现强弱不同的表达.HIF-1α和P53蛋白和mRNA在治疗后1～3d表达逐渐升高,在3d组显著高于其他组(P＜0.05),在5d、1和2周组逐渐下降.结论 HIFU治疗肝癌细胞裸鼠移植瘤后可以促进残余癌细胞凋亡,此可能与HIF-1α、P53基因表达异常关系密切.
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低氧诱导因子-1α在非小细胞肺癌中表达增强
低氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是由HIF-1α及HIF-1β两个亚基组成的异源性二聚体,近年来发现HIF-1α在多种恶性肿瘤巾均表达,并与肿瘤的发生、发展、转移及顶后等密切相关[1].本研究检测了 55例非小细胞肺癌的组织标本中HIF-1α和CD105的表达,探讨其与临床病理特征之间的关系.
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低氧诱导因子与低氧性肺动脉高压发病机制的研究进展
低氧性肺动脉高压(HPH)是慢性肺源性心脏病和慢性高原病等发病的重要病理生理变化之一,其特点主要是以低氧性肺血管收缩反应增强和肺小动脉中层平滑肌细胞的异常增生(重建)为主.虽然HPH的发病机制仍不清楚,但近来研究表明内皮素(ET)、血管内皮生长因子(VEGF)、促红细胞生成素(Epo)和一氧化氮(NO)是HPH的重要致病因子.它们可在低氧诱导因子-1(HIF- 1α)介导或在增加的血流切应力和氧应激反应刺激下产生,并发挥相应的作用.本文将对HIF在低氧性肺动脉高压发病中的重要作用及其进展作一简要概述.
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秀丽线虫:低氧应答研究的模式生物
低氧能够引起秀丽线虫发生相应的生理和行为学变化,并可保护机体免受缺氧损伤.秀丽线虫的低氧诱导因子(HIF-1)的恒定性调控通路和人类的相应通路之间具有高度保守性,因此秀丽线虫也已成为研究低氧应答调控通路进化保守性的重要工具之一.阐明秀丽线虫的低氧应答机制将为了解人类低氧相关疾病的发病机制提供有价值的线索.
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特定基因大量表达可促癌细胞转移
新华社报道，日本京都大学附属医院特聘副教授原田浩领导的研究小组日前宣布，他们发现一种特定基因大量表达后会促进癌细胞转移。这一发现有望促进开发抑制癌细胞转移的药物。
此前有研究显示，编码合成低氧诱导因子?1的HIF1基因在癌细胞转移过程中发挥着重要作用。如果这种基因活跃地发挥作用，就会催生很多小血管，为癌细胞运送其生长所需的氧和营养物，提高其存活能力。但研究者尚不清楚导致这一机制发挥作用的原因。 -
低氧对人白血病细胞株K562细胞增殖及HIF-1α表达的影响
目的:探讨在模拟低氧环境下人白血病细胞株K562细胞增殖及低氧诱导因子(HIF-1α)表达的变化.方法:将白血病细胞株分为低氧处理组和常规对照组.对常规对照组细胞株进行常氧培养;对低氧处理组用二氯化钴(CoCl2) 50、200、400、800 μmol/L进行处理;在24、48和72 h后收集两组细胞,并在倒置相差显微下观察细胞的形态变化,应用MTT比色法检测细胞增殖抑制率,实时荧光定量PCR检测HIF-1α在转录水平的表达.结果:K562细胞形态在模拟低氧环境下随CoCl2的浓度的增高和处理时间的延长而发生变形甚至细胞破裂等变化.MTT实验结果显示,细胞增殖在低氧环境下受到抑制,并且抑制作用随CoC12的浓度增加和作用时间的延长而增强(r浓度=0.8712,r时间=0.6785).荧光定量PCR检测结果显示,细胞株的HIF-1αmRNA表达水平在CoCl2模拟低氧环境中均有上调,并且对低氧时间和浓度呈依赖性,与CoCl2的处理浓度及处理时间呈正相关(r=0.954,r=0.895).结论:低氧环境可抑制白血病K562细胞的增殖并且使细胞中的低氧诱导因子HIF-1α的表达上调,但未导致细胞发生诱导分化.
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HIF-1α的非氧依赖调控通路及其在肿瘤中的作用
低氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是1992年由Semenza和Wang~([1])发现的一种氧依赖转录激活因子,其调控的下游基冈涉及血管生成、红细胞生成、能量代谢、细胞凋亡和增殖等多方面,在机体的生理、病理反应中至关重要.
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肿瘤抑制基因VHL、低氧诱导因子与肾细胞癌
肿瘤抑制基因von Hippel-Lindau(VHL)的突变是VHL综合征相关的透明细胞肾细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,CCRCC)的重要分子病理变化[1].34%～56%散发性CCRCC也存在VHL基因突变[2].低氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)是受VHL调控的转录因子,具有调节细胞增殖、肿瘤血管生成、代谢等重要功能[3,4].HIF的调控紊乱与CCRCC的发生发展密切相关,是一个应予重视的研究领域.本文简要介绍VHL和HIF的结构和功能,以及VHL和HIF异常与CCRCC的关系的研究进展.
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低氧诱导肺动脉内皮细胞间质细胞衍生因子-1的表达及其调控机制
肺血管重塑(PVR)是低氧性肺动脉高压持续且难以逆转的主要原因,其主要病变表现为肺动脉壁细胞增多,但其来源和机制仍不清楚.研究表明骨髓和外周血中存在血管壁细胞的祖细胞,并且参与了PVR的形成[1-3].间质细胞衍生因子-1(SDF-1)是特异性介导干细胞归巢至骨髓,介导祖细胞归巢至损伤或缺血组织的关键因子,SDF-1表达在这些部位的血管内皮细胞,而低氧是这些部位的微环境特征,也是诱导SDF-1表达的主要原因[4-5].低氧诱导因子-1α(HIF-1α)是特异性介导细胞低氧反应的关键因子,直接调控脐静脉内皮细胞SDF-1基因的表达[6].我们旨在探讨低氧对肺动脉内皮细胞SDF-1表达的影响及HIF-1α对其表达的调控作用.
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低氧诱导因子-1与低氧预处理诱导的脑缺血耐受
1990年,日本学者发现,短暂的、轻微的脑缺血可对1-7d后的再次严重的脑缺血产生部分保护作用,此现象被称为脑缺血耐受(cerebral ischemic tolerance,CIT)现象,而提前给予的短暂性缺血则称为缺血预处理.近年来的研究表明,不单是缺血预处理,其他多种预处理方式均可诱导脑缺血耐受.低氧预处理(hypoxia preconditioning,HP)作为一种干预措施,已被证实能使脑组织产生缺血耐受.
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HIF-1α和Survivin在乳腺癌中的表达及意义
目的：探讨低氧诱导因子-1α（HIF-1α）和生存素（Survivin）在乳腺癌中的表达及意义。方法选择日照市人民医院2009年6月至2014年6月，应用免疫组化Ultra SensitiveTM S-P 法检测的乳腺浸润性导管癌（IDC）128例、乳腺导管原位癌（DCIS）89例、乳腺非典型导管增生（ADH）57例以及乳腺普通导管增生（UDH）60例，分析HIF-1α和Survivin的阳性表达差异及其与临床病理因素的关系。结果 HIF-1α的表达在IDC与DCIS组（χ2=13.442）、ADH组（χ2=22.272）以及UDH组（χ2=52.789）比较，差异有统计学意义，DCIS 与 UDH 组比较（χ2=8.144，P=0.004）差异同样有统计学意义，DCIS与ADH比较差异无统计学意义（χ2=2.188， P=0.139）；Survivin的表达在IDC组（χ2=70.540，P=0.000）、DCIS组（χ2=51.967，P=0.000）、ADH（χ2=42.829，P=0.000）与UDH组相比较，差异有统计学意义（P<0.0083）；IDC与DCIS（χ2=1.330， P=0.249）、IDC与ADH（χ2=1.484，P=0.223）比较，Survivin的表达差异均无统计学意义（P>0.0083）。在乳腺癌中，HIF-1α与Survivin的表达与组织学分级、淋巴结、远处转移及肿瘤分期呈正相关（P<0.05），而与患者年龄、肿瘤大小无关（P>0.05）。HIF-1α和Survivin的表达正相关（P=0.018，95%CI：0.0376～0.3839），但一致性不理想（κ=0.211）。结论 HIF-1α、Survivin高表达与乳腺癌发生、侵袭及转移行为有关，HIF-1α与Survivin联合检测有望作为乳腺癌发生发展、复发转移及预后的指标。
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红细胞生成素治疗慢性肾脏病贫血的研究进展
内源性红细胞生成素缺乏是慢性肾脏病贫血的主要原因.重组人红细胞生成素(recombinant human erythropoietin,rHuEPO)是治疗慢性肾脏病贫血为有效的药物,新一代长效红细胞生成素(erythropoietin,EPO)由于半衰期更长,稳定性高,临床更具有优势,由EPO治疗低反应性而高剂量EPO应用增加了患者的死亡风险.EPO主要受低氧诱导因子的调节,新近出现的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(FG-4592)为治疗肾性贫血提供了新的途径.
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肾性贫血与低氧诱导因子
在与肾脏病相关的贫血中,由于肾脏红细胞生成素不足,炎症和铁缺乏导致红细胞生成被抑制.研究发现低氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)是红细胞生成和铁代谢的关键调节剂,可有效刺激内源性红细胞生成素(plasma erythropoietin,EPO)的产生,降低铁调素水平,调节铁代谢.本综述讨论了HIF对EPO,铁代谢和骨髓造血的调控以及HIF途径作为肾性贫血治疗的新药物的研究.
关键词： 肾性贫血 低氧诱导因子 低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂
