华法林遗传药理学的临床价值

华法林在临床中的应用已经有60余年,广泛用于心房纤颤、静脉栓塞、瓣膜置换术后的抗凝和预防脑卒中治疗.在2006年公布的美国心脏病协会/美国心脏协会/欧洲心脏病协会(ESC)心房纤颤治疗指南和2006年我国心房纤颤治疗建议中,均将抗凝治疗列为心房纤颤治疗的基石.在2010年的ESC心房纤颤治疗指南中指出:若CHA2DS2-VASc评分为1分,可口服抗凝剂或阿司匹林,更倾向于抗凝治疗;若CHA2DS2-VASc评分≥2分,应口服抗凝剂,如维生素K拮抗剂(华法林)长期抗凝治疗,维持国际化标准比值(INR)2.0～3.0[1].虽然华法林抗凝效果好,但由于其狭窄的治疗窗和显著的个体差异,抗凝不足易导致栓塞,抗凝过度时,出血风险性高,华法林的临床用药管理难度很大.

215日本汉方药研究的前沿

从药用植物及生药的研究;基因组后基因组研究的第二代基因重组药用植物;和汉药活性成分体内动态与药物遗传学;汉方的应用指征"证"的研究等方面介绍了日本汉方药研究的动向.

从遗传药理学的近期发展谈中药证治药动学前景

1892年加拿大著名医学教育家William Osler曾感叹:由于个体之间的差异使得医学与其说是科学,不如说是艺术.或许遗传药理学近年的迅速发展会使医学有望真正成为科学.遗传药理学(Pharmacogenetics)正是研究机体遗传变异如何影响患者药物反应[药代(动)、药效和毒副反应性等]差异的学科,并针对患者的遗传结构差异设计佳药物治疗.

β2肾上腺素受体遗传多态性研究进展

β2肾上腺素受体(β2-adrenergic receptor,β2-AR)对血管和支气管平滑肌的紧张性起着重要的调节作用,能介导心脏的正性变力和变时效应.近年来研究发现,人类β2-AR具有遗传多态性,而使受体表现出不同的生物学特性.本文主要对β2-AR的遗传多态性及遗传药理学的研究进展进行简要概述.

血液肿瘤相关药物基因组学研究和应用进展

由于多数血液肿瘤治疗药物不良反应多、治疗窗窄、个体差异大，正确合理地应用抗肿瘤药物有助于降低死亡率、复发率和不良反应发生率。近年来在药物基因组学检测指导下的个体化治疗被日益重视。药物基因组学的主要研究对象包括药物代谢酶、药物转运体及药物作用靶标等相关基因的多态性或突变对药代动力学、药效动力学的影响。本文就血液肿瘤治疗相关的药物基因组学的研究和应用进展进行综述。

个体化医学的现状、挑战与对策

现代药物基因组学研究证明,人类遗传和基因多态性是药物不良反应及其疗效个体差异的首要原因.个体化医学则是根据个体的遗传结构,选择适合患者的药物种类和剂量,以显著提高药物疗效并减少药物毒性.本文介绍国内外药物基因组学进展,评述个体化医学由科研推向临床应用的各种影响因素,阐明个体化医学实施面临的挑战,展望个体化医学的未来.

药物相关基因的分子检测技术及其质量监测的发展现状

个性化医疗对病人的治疗进行了革命性的推进，根据药理学和药物信息并结合患者自身的遗传信息推出针对患者的个体化用药方案。使针对药物代谢酶和药物作用靶点的基因检测日渐重要。但检测项目和技术的多样化也为实验室管理和质量保证带来了巨大挑战。本文简单介绍了药物基因组学和个体化药物检测的发展现状，重点介绍了靶基因位点检测项目中4种常用检测技术的质量保证要素，并进一步讨论了药物代谢相关基因检测的标准品研究进展，后对质量保证体系的发展做了简单展望。（中华检验医学杂志，2016，39：532－535）

肿瘤、糖尿病等患者可通过基因检测实现个体化用药

药物使用不当会给患者带来更大的痛苦,甚至危及生命.作为我国遗传药理学的开拓者和带头人,中国工程院院士、中南大学湘雅医院临床药理研究所所长周宏灏教授认为,对每个人的基因进行相应检测,根据其遗传特征来选择治疗方式、药物和剂量,才是科学的治疗方式.糖尿病、高血压、肿瘤患者均可通过基因检测,实现个体化用药.

氯吡格雷药物基因组学及个体化治疗研究进展与展望

通过与阿司匹林联合应用，氯吡格雷已经成为治疗急性冠脉综合征和预防经皮冠状动脉介入术后支架内血栓形成和再发缺血事件的经典口服抗血小板药物。尽管如此，氯吡格雷抗血小板的反应性和疗效存在显著的个体间差异。近年来的研究证实，除临床环境因素外，遗传变异是导致氯吡格雷抗血小板反应性个体间差异的重要因素之一。多项大规模临床药物基因组学研究发现，参与氯吡格雷代谢的关键酶--CYP2C19功能缺失型等位基因与氯吡格雷治疗期间高血小板反应性及心血管一级缺血终点事件的发生密切相关。另外，与氯吡格雷代谢相关的其他基因变异型也被证实可能与氯吡格雷抗血小板反应性及不良心血管事件相关。在此基础上，利用药物基因组学基因型检测指导氯吡格雷个体化抗血小板治疗，可能部分克服氯吡格雷治疗期间的高血小板反应性，但研究结果之间仍存在争议，尚需深入研究以提供更有力的证据。除此之外，未来有必要进一步深入研究基因型检测联合血小板功能监测共同指导氯吡格雷抗血小板个体化治疗的效果。

药物基因组学网络资源

药物基因组学是研究遗传变异或个体基因型对药物的反应或药物代谢差异的科学.相比传统的基因组学研究,药物基因组学的研究与临床实践联系更密切.药物基因组学可有效地帮助临床医生和卫生保健提供者为每一位患者提供正确的药物和适当的剂量,帮助避免药物不良反应,提高药物治疗.目前,药物基因组学的方法证明其在心血管药物、抗肿瘤药物等的应用中有效.快速发展的测序技术和全基因组关联研究已开发了大量数据资源,极大改善了药物基因组学研究现状和前景.本文介绍相关网站和数据库资源,包括网站/数据库名称、链接、主要内容和关联性评分,供相关人员学习参考,帮助更多研究人员和医务工作者学习和理解药物基因组知识.

遗传药理学对癫(癎)药物治疗的影响

癫(癎)是小儿常见的中枢神经系统慢性疾病,全球约五千万患者[1].药物治疗为首选的治疗方法,约70%患者可通过药物治疗控制发作[2].药物治疗过程面临诸多问题,例如:如何选择合适的个体化治疗剂量?如何预测可能出现的药物不良反应?如何解释相同癫(癎)综合征患儿的不同药物治疗效果?虽然许多因素会影响药物的治疗过程,但遗传因素肯定在其中发挥了重要作用[3].遗传药理学(pharmacogenetics)是研究个体基因的变异对药物代谢、功效和不良反应的不同影响的学科,其终目的是在患者用药之前可以根据个体的基因型预测药物的疗效以及不良反应的发生风险,从而实现个体化用药.本文主要从遗传变异对抗癫(癎)药(antiepileptic drugs,AEDs)临床疗效的影响以及对不良反应风险的影响两个角度进行综述.

基于620份全外显子组数据的阿司匹林药物基因组学分析

目的 探讨阿司匹林药物相关位点在不同种族人群的等位基因频率差异.方法 利用复旦大学附属儿科医院2013至2016年因临床诊断不明而进行全外显子组检测的620份测序数据,针对已报道的阿司匹林药物相关位点,与千人基因组计划数据库中的欧洲人群和东亚人群进行等位基因频率的计算及比较,组间比较采用X2检验.结果 620份全外显子组检测数据共涉及38个阿司匹林药物相关的多态性位点,共33个基因.其中10个变异位点(26％)影响药物有效性;28个变异位点(74％)影响药物毒性和(或)不良反应.除去15个公共数据库中记录不全位点,23个阿司匹林药物相关位点中7个位点(rs1050891、rs6065、rs7862221、rs1065776、rs3818822、rs3775291、rs1126643)等位基因频率与千人基因组中的欧洲人群及东亚人群差异均无统计学意义(P均＞0.01);10个位点(rs2228079、rs1613662、rs4523、rs28360521、rs1131882、rs1047626、rs3856806、rs2768759、rs7572857、rs1126510)与东亚人群差异均无统计学意义(P均＞0.01),与欧洲人群差异均有统计学意义(P均＜0.01);1个位点(rs2075797)与东亚人群差异有统计学意义(P＜0.01),与欧洲人等位基因频率差异无统计学意义(P＞0.01);5个位点(rs10279545、rs730012、rs16851030、rs1353411、rs1800469)的等位基因频率(0.019、0.058、0.167、0.452、0.340)与东亚人群(0.100、0.151、0.396、0.568、0.453)和欧洲人群(0.531、0.312、0.037、0.179、0.688)差异均有统计学意义(东亚人群:X2=21.798、20.400、67.543、16.531、15.807,欧洲人群:X2=325.799、92.877、144.811、156.471、174.533,P均＜0.01).结论 阿司匹林已报道的药物相关位点中影响药物有效性和影响药物毒性或不良反应占绝大比例,其基因型直接影响临床用药的选择.阿司匹林药物相关位点在种族中存在明显差异性.

GSTP1和GSTM1基因多态性与卵巢浆液性腺癌患者生存的相关性分析

目的 探讨谷胱甘肽S-转移酶P1(glutathione S-transferase P1,GSTP1)和谷胱甘肽S-转移酶M1 (glutathione S-transferase M1,GSTM1)基因单核苷酸多态性对化疗治疗卵巢浆液性囊腺癌患者生存的影响.方法 选取2004-08-31-2012-08-01就诊临沂市人民医院妇科的106例患者,应用紫杉醇联合卡铂(taxol+ carboplatin,TP)方案64例,其他化疗方案(拓扑替康、环磷酰胺、异环磷酰胺或吉西他滨)42例.应用焦磷酸测序法检测GSTP1和GSTM1的单核苷酸基因多态性(GSTP1 Ile105Val,GSTM1缺失型/GSTM1非缺失型).基因型扣总体生存率之间的关联使用Kaplan-Meier生存曲线和Cox比例风险回归模型进行评估.结果 总生存率(overall survival,OS)比较结果显示,TP组患者总生存率为38.1％,显著高于其他化疗组的23.2％,Plog-rank=0.006.GSTP1(异亮氨酸纯合子,A/A)基因型患者总生存率为34.6％,GSTP1(异亮氨酸杂合子,A/G)总生存率为57.6％,差异无统计学意义,x2=0.132,Plog-rank=0.716.Cox比例风险回归分析结果显示,GSTP1 (A/G)与等位基因(A/A)风险系数比为1.20,95％CI为0.55～2.63,P=0.65.未检测到GSTP1缬氨酸等位基因纯合子载体(G/G).GSTM1缺失型患者总生存率为29.5％,GSTM1非缺失型患者总生存率为74.9％,差异无统计学意义,x2 =0.015,P1og-rank=0.902.GSTM1基因无缺失型与缺失型Cox比例风险系数比为1.07,95％CI为0.48～2.42,P=0.87.结论 不同GSTP1和GSTM1基因型患者化疗后总生存差异无统计学意义,但应用TP方案化疗患者总生存率显著高于其他方案化疗患者.

氯吡格雷、华法林及他汀类药物治疗缺血性卒中的遗传药理学研究

抗血小板聚集、抗凝及血脂调控药物是临床治疗与预防缺血性卒中(ischaemic stroke,IS)的重要措施,而氯吡格雷、华法林及他汀类药物是其中常用的治疗药物；然而,遗传因素可导致药物代谢酶、转运体及作用靶点等药物反应相关蛋白活性出现个体差异,从而影响药物的疗效和毒副作用.本文将探讨氯吡格雷、华法林及他汀类药物治疗IS的遗传药理学,并分析影响药物疗效及毒副作用的基因多态性,以利个体化的IS治疗与预防.

抗精神病药的遗传药理学研究

不同患者对相同药物所产生的治疗反应和副作用各异,这种差异可能由不同因素引起,而遗传因素在其中起主要作用.遗传药理学假说试图阐明药物代谢(药物代谢动力学水平)或药物作用靶(药物效应动力学水平)的遗传变异与药效差异之间的关系.1959年,Vogel为该领域创造了"遗传药理学(pharmacogenetics)"一词.其后20年,大量的研究主要集中在药物代谢动力学水平,极少涉及药物作用的靶受体和靶蛋白.人类基因组和DNA分析技术的发展,不仅为判别药物作用靶受体的基因变异提供了工具,也为遗传药理学开辟了新的前景[1].

CFH Y402H基因药物遗传学与湿性年龄相关性黄斑变性

AMD是50岁以上人群发生视力不可逆性损伤的主要原因之一.遗传因素在AMD的发生、发展中起到了重要的作用.自发现补体因子H(CFH)基因与AMD的发生具有显著相关性后,学界开始关注CFH基因多态性对AMD治疗的影响,其中关于CFH Y402H基因的研究较为深入.多项研究发现CFH Y402H不同基因型对光动力治疗及抗VEGF治疗效果存在差异.现就CHF Y402H基因在湿性AMD药物遗传学方面的研究进展进行综述.

CYP2C9、VKORC1基因多态性与华法林个体化用药研究进展

尽管具有治疗指数狭窄和出血并发症频繁的弊病,华法林仍是临床上应用非常广泛的口服抗凝血药物.不同患者对华法林的反应差异很大,在达到相同治疗效果的情况下,不同个体的用药剂量可能相差20倍之多.华法林的治疗剂量受多种因素影响,包括基因多态性、体重指数、年龄等及其他药物因素等,这就要求临床医师在应用华法林时需注重个体化用药及选择优治疗方案.多种基因可影响华法林的药物代谢,其中细胞色素P450 2C9(CYP2C9)及维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)基因多态性是目前研究的重点.本文将综述以上两个基因的基因多态性及其与华法林个体化用药相关性的研究进展.

抗高血压药物相关基因检测在民航飞行员高血压治疗中的初步应用

目的 探讨高血压药物基因组学在治疗民航飞行员原发性高血压中应用的意义及前景. 方法 对民航某航空公司17例原发性高血压飞行员的3类药物的5个相关基因位点多态性进行检测,以此为指导针对不同患者选择个体化的抗高血压药物进行治疗,并复习高血压药物相关基因近年的研究进展. 结果 部分高血压药物相关位点的多态性预测了个体间药物降压疗效的差异.以药物相关基因检测报告为依据,针对14例原发性高血压飞行员选择了个体化的降压药物,地面观察期间未见不良反应,3周后血压控制均达标,顺利复飞.对于3例临床经验用药后出现药物不良反应和血压控制不理想的患者,以检测报告为指导,对其原有的治疗方案加以调整后,原有不良反应消失、血压控制达标. 结论 所检测的3类药物的5个相关基因的多态性,在民航原发性高血压飞行员的降压药物选择中显示出了良好的指导作用,可提高药物治疗效率,降低药物的不良反应发生率.以基因组为导向的个体化用药模式为今后的发展方向.

遗传药理学和药物基因组学:21世纪时髦的药物治疗

遗传药理学在临床安全用药中的作用

本文介绍了个体遗传多态性以及遗传药理学在安全用药中的作用.加深对药理效应和药物代谢个体差异的遗传因素及个体化用药的了解,从而提高临床疗效,减少药物不良反应.