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一种新复合杂合突变导致21-羟化酶缺陷症
目的 探讨1例单纯男性化型21-羟化酶缺陷症(21-OHD)基因突变的类型和特点及临床表型与基因突变类型之间的关系.方法 收集患者的临床资料,提取外周血白细胞DNA,用PCR方法扩增CYP21A2基因的10个外显子及内含子边界,测序鉴定Cy P21A2基因突变位点,进一步分析突变位点与临床表型的关系.结果 患者的临床表现主要为外阴发育异常.基因测序结果显示为复合杂合突变,其一个等位基因为c.515 T＞A,p.I172N,另一个等位基因为c.593 T＞G,p.L198X,此种复合杂合突变主要引起单纯男性化表现.p.L198X是至今尚未见报道的一种新突变.结论 发现了CYP21A2基因一种新的突变p.L198X,丰富了CYP21A2基因突变数据库.同时从分子遗传学方面证实了对患者的诊断,患者基因型能很好地解释其临床表现.
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男性化型21羟化酶缺陷症患者一例的临床分析与基因研究
目的分析一例男性化型21羟化酶缺陷症患者的临床特点，并明确其21-羟化酶（21-hydroxy-lase，CYP）基因的突变位点。方法收集一例男性化型21羟化酶缺陷症患者的临床资料，对其外周血DNA进行聚合酶链反应（ PCR）及亚克隆，并将产物割胶纯化后进行测序，对CYP21基因进行分子检测，并在192例正常人中进行验证。结果测序结果显示该患者内含子B上2333位点C→A，同时由于真假基因融合，导致了CYP21A2基因编码区第1外显子1793T→C（L39L），1813T→C（L45L），1817T→C（Y47H）。结论经基因检测证实患者第1外显子存在Y47 H突变，该突变类型目前国内外尚未见相关报道，丰富了CYP21 A2基因突变数据库，同时从分子遗传学方面证实了对患者的诊断。
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非经典型21-羟化酶缺乏症1例基因分析并文献复习
目的：分析非经典型21-羟化酶缺乏症的临床表现和病例自身及子代基因型特点。方法分析2014年7月本院内分泌科诊断的1例非经典型21-羟化酶缺乏症伴肾上腺占位患者的临床特点、诊疗结果以及基因测序，并结合文献进行回顾性分析。结果患者女性，37岁，月经不规律，查体示上部量79 cm，下部量73 cm，体型肥胖，有轻微男性化表现，阴蒂肥大。CT示左侧肾上腺占位，实验室检查提示高雄激素血症、高胰岛素血症，17-羟孕酮＞20 ng/ml，睾酮4.11 nmol/L。中剂量地塞米松可抑制17-羟孕酮且使睾酮轻微下降。家族中哥哥身材矮小，女儿出现阴蒂肥大表现，可支持诊断为先天性肾上腺皮质增生：非经典21-羟化酶缺乏症。基因测序分析发现患者及其子代均存在与非经典21-羟化酶缺乏症相关的基因突变(CYP21A2：P030L，I172N等)。结论高雄激素血症伴有肾上腺增生或存在肾上腺占位的患者应常规筛查17-羟孕酮，对非经典21-羟化酶缺乏症患者后代进行基因筛查可早期诊断疾病。
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多重连接探针扩增技术联合Sanger测序对21-羟化酶缺陷症的诊断价值
目的 探究21-羟化酶缺陷症(21-OHD)的基因诊断流程.方法 纳入2016年12月至2017年12月于北京协和医院内分泌科就诊的51例21-OHD患者,男18例,女33例,年龄(16.4±9.9)岁,收集患者临床和血生化资料.利用多重连接探针扩增技术(MLPA)和Sanger测序方法检测CYP21A2基因突变,比较两种方法的检出率,并探究21-OHD基因型与临床表型的一致性.结果 经MLPA检测,51例患者的102个CYP21A2等位基因中大片段缺失、第三外显子8 bp缺失、I2G、I172N及F306+T的比例分别为19.6％(20/102)、1.0％(1/102)、30.4％(31/102)、25.5％(26/102)及1.0％(1/102),基因突变检出率为77.5％(79/102).CYP21A2基因的PCR扩增和Sanger测序检测出除大片段和第三外显子8 bp缺失之外的MLPA方法中包含的所有突变,还检出其他8种突变,分别为:P31L、Q319X、R361L、R357W、V282L、R484Q、G425S和R342W,突变检出率为79.4％(81/102).MLPA联合直接测序确定了全部患者的基因突变,且通过基因型预测表型与临床表型相符.结论 单用MLPA或测序方法诊断21-OHD病因时,都会漏诊部分21-OHD患者,联合应用两种方法,能优势互补,有助于明确21-OHD的病因.
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CYP21A2复合杂合突变致非经典型21-羟化酶缺乏症1例
患者,女,29岁,以体毛增多15年,加重伴闭经1.5年主诉入院.患者系足月顺产,出生后未发现明显异常.体格生长缓慢,16岁身高停止生长.14岁起自觉体毛增多,变长,细软,分布无异常,18岁月经初潮,量少,色正常.体毛增多加重,伴随痤疮、皮肤粗糙.1.5年前无明显诱因突然闭经,2个月内体质量增加约10 kg.体毛亦较前明显加重,分布明显男性化.外院诊断为"内分泌紊乱",给予对症支持治疗,月经未复潮.查体:身高155 cm,体质量68 kg,体质量指数28.3 kg/m2,全身肤色较深,双侧大腿内侧、腹部、臀部下侧出现黑色体毛,卷曲、粗短,呈男性型分布,可见多个散在痤疮.乳房Tanner IV期,乳晕着色较深.外生殖器呈女性型,阴毛 Tanner VI 期,呈男性型,肛周亦可见阴毛分布,阴唇色素沉着较明显,阴蒂肥大,约5 mm.入院前检查:染色体核型为46,XX.口服葡萄糖粉糖耐量、胰岛素及C肽释放试验提示高胰岛素血症及胰岛素抵抗.肾上腺激素结果:皮质醇22.00 μg/dl,促肾上腺皮质激素(ACTH)215.11 pg/ml,17-羟基孕酮276.61 ng/ml,孕酮10.58 ng/ml,睾酮3.77 ng/ml,硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)849.80 μg/dl.初诊考虑非经典型21-羟化酶缺陷.
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山西省21-羟化酶缺乏症基因型与临床表型相关性分析
目的 研究山西省21-羟化酶缺乏症患儿的基因突变,探讨基因型和临床表型的相关性.方法回顾性分析2014年1月至2016年10月山西省儿童医院收治的15例21-羟化酶缺乏症患儿的临床资料,采用Sanger测序法进行CYP21A2基因突变分析.CYP21A2基因检测结果与其临床表型进行比较,分析基因型与临床表型的相关性.结果 ①本组15例患儿均为经典型患者,其中失盐型(SW)8例,单纯男性化型(SV)7例.②15例患儿共检测出7种突变,包括IVS2-13A/C>G、I172N、R356W、E3Δ8bp、c.1064G>A、c.141C>A、c.121C>T.常见的突变为IVS2-13A/C>G(40%),其余常见突变依次为R356W(17%)、I172N(17%)及E3Δ8bp(7%).SW常见的突变为IVS2-13A/C>G和R356W,其等位基因频率分别达50%和19%.SV患者常见的突变为I172N,其等位基因频率为36%.③SW、SV中基因型与临床表型的阳性预测值分别为88%、100%.结论IVS2-13A/C>G、R356W、I172N为21-羟化酶缺乏症患儿常见突变,山西省热点突变为IVS2-13A/C>G.经典型患儿基因型与临床表型具有明显相关性.
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相同CYP21A2基因突变(I2g)致3种不同表型的21-羟化酶缺陷症
目的 分析3例21-羟化酶缺陷症(21-OHD)患者的病史、临床表现、实验室检查和基因突变的关系.方法 通过患者病史、临床表现、实验室检查及影像学资料诊断21-OHD,通过对CYP21A2基因进行分析,寻找致病突变位点.结果 3名患者均确诊为21-OHD.基因测序发现CYP21A2基因均存在相同致病基因突变(I2g),但病史、临床表现及激素测定结果提示3例患者分别为失盐型、单纯男性化型、非经典型.结论 相同C YP21A2基因突变(I2g)可存在于不同表型的21-OHD中,相同基因不同表型的机制值得进一步研究.
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两种新复合型CYP21A2突变致单纯男性化型21羟化酶缺陷症
目的：分析2例单纯男性化型21羟化酶缺陷症（21-OHD）患者的临床表现、实验室检查和遗传学资料。方法通过患者临床表现、实验室检查及影像学资料确诊，对CYP21A2基因直接测序的方法寻找致病突变位点。应用在线蛋白质功能预测软件预测新突变的功能。结果2例患者均为单纯男性化型21OHD，激素测定提示ACTH、醛固酮、睾酮、雄烯二酮等明显高于正常水平；双侧肾上腺增生。基因测序发现，CYP21A2基因在一例为复合型纯和突变（H62L和V69L），另1例为复合型杂合突变（I2g和10InsL）。在国内该两种复合型突变尚未见报道。V69L为中国人中特有的突变，在线蛋白质功能预测软件提示其极有可能损害蛋白质功能。结论在CYP21A2基因上发现的两种复合型杂合性突变可能与单纯男性化型21OHD的发生有关。
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21-羟化酶缺乏症全基因测序诊断方法的建立
目的 建立一种特异、可靠的21-羟化酶缺乏症的分子诊断方法.方法通过基因序列比对,寻找CYP21A2基因及其假幕因CYP21A1P中碱基不同的位点,在差异明显处设计真基因的巢式PCR引物,通过对PCR扩增产物直接测序,评估该基因诊断方法的特异性和准确性.用11名正常人测序以证实该方法的可靠性,并用该方法对1例21-羟化酶缺乏症病人的父母进行基因突变的诊断以验证其可行性.结果扩增出3.8 kb的CYP21A2全长基因,其中包含CYP21A2和CYP21A1P基因之间86个碱基差异位点.通过PCR产物直接测序,发现在86个差异碱基中,有97.4%(167/172)的位点的碱基和真基因CYP21A2序列相同.表明该方法可以特异性地扩增CYP21A2基因序列.在1例病人分子生物学诊断为21-羟化酶缺乏症的病人父母中,均检出有CYP21A2基因的I174N杂合突变.结论建它了一种基于PCR产物直接测序的可靠的CYP21A2全基因测序的方法,该方法能够避免假基因的干扰,特异性地扩增CYP21A2基因序列,可用于21-羟化酶缺乏症的分子诊断.
关键词： 21-羟化酶缺乏症 CYP21A2基因 CYP21A1P基因 假基因 -
甲基丙二酸尿症合并先天性肾上腺皮质增生症1例报告
目的：探讨罕见的甲基丙二酸尿症合并先天性肾上腺皮质增生症患儿的诊疗方法。方法分析1例甲基丙二酸尿症变位酶缺乏合并21羟化酶缺乏症患儿的临床及实验室资料。结果患儿，男，生后3个月起病，接种疫苗及高蛋白饮食后出现喂养困难、腹泻、代谢紊乱及智力运动发育倒退，1岁8个月时确诊为甲基丙二酸尿症，治疗后好转。5岁后出现性早熟表现，确诊为21羟化酶缺乏症男性化型。基因证实MUT基因存在c.866G?>?C和c.2179C?>?T两个突变，CYP21A2基因存在c.188A?>?T和c.518T?>?A两个已知突变。结论遗传代谢病及内分泌病临床表现复杂，鲜有病例共患多种疾病，该患儿共患甲基丙二酸尿症及21羟化酶缺乏症两种罕见疾病。
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21羟化酶缺乏症高风险胎儿的产前诊断分析
目的 对1例21羟化酶缺乏症(21OHD)先证者家系CYP21A2基因缺陷高风险胎儿进行产前分子诊断.方法 提取先证者及其父母的外周血DNA,分段扩增CYP21A2基因全长并测序,确定先证者及父母基因型.采用亲子鉴定试验排除母体DNA污染.针对先证者突变位点,扩增羊水DNA并测序.结果 测序结果显示先证者存在IVS2-13A>G纯合突变,父母均为携带者.比较STR位点未见羊水DNA受母体DNA污染迹象.胎儿为该突变杂合子,判断胎儿为携带者.培养后羊水检测结果与培养前一致.胎儿娩出后发育良好,证实了产前诊断结果.结论 建立了21OHD产前分子诊断方法,并成功应用于1例21OHD高风险胎儿的产前诊断分析.
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单纯男性化型先天性肾上腺皮质增生症病例报告并文献复习
目的:明确1例原发性闭经伴明显男性化的女性患者的病因诊断.方法:报告1例原发性闭经伴明显男性化的女性患者的临床表现、性染色体检查、生化和类固醇激素测定及影像学检查.在征得患者本人、其母亲和同胞哥哥的同意后,采用PCR技术、直接基因测序法测定基因型.结果:该患者染色体性别为女性,46XX.经临床表现和激素检测分析确诊为21-羟化酶缺陷症(21OHD)致先天性肾上腺皮质增生症(CAH),基因突变检测显示该患者及其同胞哥哥CYP21 A2基因第4号外显子存在I172N纯合突变,患者母亲该位点为杂合突变型.结论:该患者为21OHD致单纯男性化型CAH,其基因突变点为CYP21A2第4号外显子的H72N纯合突变,为常染色体隐性遗传的热点突变,因而从分子遗传学方面对该患者进行了确诊.
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失盐型类固醇21-羟化酶缺乏症64例临床分析
目的：探讨失盐型类固醇21‐羟化酶缺乏症（21‐O HD ）的临床特点，以提高诊疗水平。方法回顾性分析64例失盐型21‐O HD的临床特点、实验室检查、基因检测及治疗方法。结果①临床症状：常见临床症状为阴蒂增大（女性）、呕吐、皮肤色素沉着。②实验室检查：100.0％（64／64）的患者血17‐羟孕酮（17‐OHP ）增高，100.0％（46／46）血雄烯二酮（AN）增高，65.0％（26／40）血硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）增高，59.6％（28／47）血睾酮（T ）水平增高，72.1％（31／43）的患者血促肾上腺皮质激素（ACTH）增高。53.5％（23／43）的患者血皮质醇水平低下。5例行醛固酮检查的患者醛固酮明显降低[（0.11±0.07）nmol／L]。100.0％（64／64）的患者血钠水平低于135 mmol／L ，其中60.9％（39／64）的患者低于125 mmol／L。85.9％（55／64）的患者高血钾。③基因检测：1例患者行基因检测，为CYP21A2基因内含子IVS2as‐13A／C＞G纯合突变，基因型与表型相一致。④治疗：57例患者给予补液，纠正电解质紊乱及酸碱失衡等对症治疗，予以氢化可的松静脉滴注，起始剂量为50～200 mg／（d · m2），3～10 d ，随后改为25～100 mg／（d · m2）的氢化可的松片剂，分2～3次口服。出院时有46例患儿采用糖皮质激素[氢化可的松剂量（10.29±4.22）m g／d ]与盐皮质激素（氟氢可的松剂量0.025～0.1 mg／d）联合治疗。11例出院后采用氢化可的松单药治疗[剂量为（18.64±2.34）mg／d]。结论①失盐型21‐O HD多在婴幼儿期发病且症状较重。②皮肤色素沉着、呕吐、女性男性化等症状以及低钠血症和高钾血症等血生化改变强烈提示失盐型21‐OHD ，同时血17‐OHP（基础值以及快速ACTH刺激后）增高可确诊21‐OHD。③CYP21A2基因检测有助于诊断和分型。④糖皮质激素替代治疗是主要治疗方法，剂量需个体化，避免用量过度。
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21-羟化酶缺陷症基因诊断方法的建立及应用
目的：建立一种荧光偏振检测技术联合直接测序法诊断先天性肾上腺皮质增生症中21‐羟化酶缺陷症的新方法，并对中国人群中常见的2种基因缺失和8种点突变进行检测。方法收集40例健康者及2例患者外周血，提取基因组DNA。设计通用引物，同时扩增CYP21A2和CYP21A1P等位基因片段，然后用序列特异的TAMRA荧光标记探针对扩增产物进行杂交检测，利用荧光偏振仪检测扩增杂交的荧光偏振值，确定是否存在该基因的缺失，同时用直接测序法验证检测结果；对Exon3 Del 8 bp（GAGACTAC）缺失进行检测时，将缺失的8个碱基设计在引物上，确保引物的特异性。同时根据CYP21A2基因与其假基因序列差异，设计5对特异性引物扩增CYP21A2基因，PCR后直接测序检测中国人群中常见的8种点突变，包括P30L、i2g、I172N、E6Cluster、V281L、920‐921insT、Q218X、R356W。结果荧光偏振法未检测到CYP21A2基因大片段缺失，检测结果与直接测序法结果对比差异无统计学意义（P＞0．05），一致率达100％，40例健康者未检测到点突变，1例患者检测出Exon1 G56R ， Exon7c ．920‐921InsT插入杂合突变，1例患者检测出 Exon4I172N、Exon8Q318X杂合突变。结论荧光偏振检测法联合直接测序法诊断21‐O HD是一种高效的检测手段，可以广泛用于临床，不仅能对患者基因突变类型进行分析，在指导遗传咨询及产前诊断方面亦发挥重要作用。
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18个21-羟化酶缺陷症高危家系的基因筛查和产前诊断
目的 对18个21羟化酶缺陷症(21-hydroxylase deficiency,21-OHD)高风险家系进行基因筛查和胎儿产前诊断,为家系提供遗传咨询.方法 首先,采用多重连接酶扩增反应技术结合巢氏PCR和一代测序技术对18个家系的先证者(7例已死亡)及其父母进行CYP21A2基因变异检测,确定先证者及父母基因型.其次,抽取胎儿绒毛或羊水,采用亲子鉴定试验排除母体DNA污染,针对先证者或先证者父母携带的突变位点对家系中的高危胎儿进行产前基因诊断.结果 18个21-OHD高危家系的成员中共检测到10种突变,包括大片段缺失、I2G、E3del8bp、I172N、V281L、E6 cluster、L307Ffs、Q318X、R356W和R484Pfs.先证者均为CYP21A2基因纯合或复合杂合突变导致的患者,其父母均为携带者;比较短串联重复序列位点未见母体DNA污染迹象;在18个家系的胎儿中,5个家系的胎儿为患者,4个家系的胎儿为携带者,9个家系的胎儿正常.结论 CYP21A2基因突变是21-OHD的致病原因,CYP21A2基因检测为21-OHD患者的诊断及高风险家系的遗传咨询和产前诊断提供了依据.
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18例21-羟化酶缺陷症患者临床表型及CYP21A2基因变异分析
目的 探讨21-羟化酶缺陷症(21-hydroxylase deficiency,21-OHD)患者的基因型与临床表型的关系.方法 应用PCR-直接测序法对18例21-OHD患者和20名正常对照CYP21A2基因的10个外显子及其侧翼序列进行测序.结果 在18例患者中,17例检测出CYP21 A2基因变异,其中纯合变异8例(44.4％,8/18),复合杂合变异6例(33.3％,6/18),单一杂合变异3例;纯合变异分别为c.518 T＞A(p.Ile173Asn) (62.5％,5/8)、c.92 C＞T (p.Pro31Leu) (25.0％,2/8)、IVS2-13 A＞G(12.5％,1/8),复合杂合变异以IVS2-13 A＞G和c.518 T＞A (p.Ile173Asn)复合杂合变异为常见(50.0％).致病等位基因变异占94.4％ (34/36),常见的变异位点为c.518 T＞A(p.Ile173Asn) (41.7％)、IVS2-13 A＞G(19.4％)和c.92 C＞T(p.Pro31Leu) (13.9％).20名正常对照均未检测到这些变异.结论 绝大多数21-OHD患者均存在CYP21A2基因变异,以纯合变异或复合杂合变异为主,c.518 T＞A(p.Ile173Asn)等位基因变异为常见.基因型和临床表型有较高的一致性.
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25个先天性肾上腺皮质增生症家系的遗传学分析及产前诊断
目的 对先天性肾上腺皮质增生症家系进行CYP21A2基因突变分析,探讨其遗传学病因,并为其家系产前诊断提供依据.方法 应用位点特异性PCR-酶切多态分析、多重连接依赖探针扩增技术和CYP21A2基因全长测序技术,对25个先天性肾上腺皮质增生症家系进行CYP21A2基因突变分析.对患病高风险胎儿进行产前基因检测,明确胎儿基因型.结果 在25对夫妇的50个致病等位基因中,有16个等位基因发生大片段缺失或转换突变;占总等位基因的32％,包括9个CYP21A2基因缺失突变、6个CYP 21A1P/CYP21A2嵌合基因和1个部分转换突变;有34个为微小突变,占总等位基因的68％,其中9种突变均为假基因来源的微转换突变,4种为自发突变.在4种自发突变中,CYP21A2基因c.62G>A(p.Trp21X)突变为新发现突变.在28例高风险胎儿产前基因检测结果显示8例胎儿受累.结论 对先天性肾上腺皮质增生症患者和携带者的基因突变检测明确了25个家系的遗传学病因,为家系的遗传咨询和产前诊断提供了依据.
关键词： 先天性肾上腺皮质增生症 CYP21A2基因 突变 产前诊断 -
两个21-羟化酶缺乏症家系的CYP21A2基因突变分析
目的 对两个21-羟化酶缺乏症(21-hydroxylase deficiency,21-OHD)家系进行CYP21A2基因突变分析,并探讨基因型与临床表型的关系.方法 分析2例21-OHD先证者的临床资料,应用直接测序法对2个21-OHD家系先证者及家系成员进行CYP21A2基因突变分析.结果 家系1先证者临床诊断为单纯男性化型;家系2先证者临床诊断为非经典型.两先证者均存在基础血清17-羟孕酮、睾酮、促肾上腺皮质激素升高,无失盐证据,CT均示双侧肾上腺皮质增生.治疗1年后均成功受孕.基因测序结果显示,家系1先证者存在CYP21A2基因IVS2-13 A＞G和Ile172Asn复合杂合突变,其父亲存在Ile172Asn杂合突变,其母亲和弟弟存在IVS2-13 A＞G杂合突变;家系2先证者存在CYP21A2基因Arg341Trp和Gln318X复合杂合突变,其父亲、姐姐和外甥存在Arg341Trp杂合突变,其母亲存在Gln318X杂合突变,其哥哥和侄女未发现突变位点.两家系成员中杂合突变携带者均无21-OHD的临床表现.结论 两例先证者均由复合杂合突变致病,基因型与临床表型有较好的一致性,进一步行CYP21A2基因筛查有助于明确诊断和遗传咨询.
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等位基因特异PCR结合测序检测CYP21A2基因突变的方法
目的 建立一种等位基因特异PCR结合测序检测CYP21A2基因突变的方法.方法 通过对CYP21A2基因和相应假基因CYP21AP序列进行同源性比较,同时设计等位基因特异PCR引物与可扩增CYP21A2和CYP21A2P基因的同源性引物.选择4例先天性肾上腺皮质增生症患者和5名正常对照,比较等位基因特异PCR引物与同源引物测序结果.结果 等位基因特异PCR引物扩增和测序分析结果显示,4例患者均存在突变,分别为IVS2 13A/C＞G、Arg356Trp和Arg149Pro,对照序列正常.同源引物扩增分析只能明确Arg149Pro突变,患者和正常对照均存在IVS2-13A/C＞G和Arg356Trp突变.结论 等位基因特异PCR技术结合测序可简便可靠地进行CYP21A2基因突变检测,具有临床应用推广价值.
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Sanger测序联合MLPA技术检测21-羟化酶缺乏症基因缺陷及产前诊断
目的 对21-羟化酶缺乏症患儿及其父母的CYP21A2基因进行突变分析,为能有效进行产前诊断提供科学依据.方法 收集2013年8月-2015年12月就诊于柳州市妇幼保健院的14例21-羟化酶缺乏症患儿及其父母外周血,提取基因组DNA,采用Sanger测序及多重连接探针扩增技术(MLPA)分析CYP21A2基因的所有外显子及其两端侧翼序列,并通过父母的基因型进行验证,以此为依据进行胎儿的产前诊断.结果 14例先证者中共检出4种突变,不同形式的点突变占89.3％(25/28),分别为c.293-13C＞G(46.4％)、c.518T＞A(39.2％)、c.737delA(3.6％),缺失突变占10.7％,均为CYP21 A2基因外显子1-3缺失.2例产前诊断胎儿均为携带者.结论 CYP21A2基因突变位点c.293-13C＞G及c.518T＞A是本地区21-羟化酶缺乏症的常见突变.Sanger测序联合多重连接探针扩增技术可以同时检测出CYP21A2基因的点突变和缺失突变,为疾病的确诊与临床表型的判断提供了可靠依据.
关键词： 先天性肾上腺皮质增生症 CYP21A2基因 点突变 缺失
