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VHL综合征1例报告
Von Hippel-Lindau(VHL)病是一种少见的常染色体遗传性疾病，早于1904年Von Hippel 及1927年Lindau对此病有相关描述.VHL患者可以并发多脏器肿瘤,以中枢神经系统、视网膜毛细血管瘤,肾、胰腺肿瘤和嗜铬细胞瘤等较为常见.我科收治1例,现报道如下.
关键词： Von Hippel-Lindau病 血管瘤 VHL基因 -
无血管瘤的von Hippel-Lindau病二例报告并文献复习
目的 探讨无血管瘤的von Hippel-Lindau (VHL)病的基因诊断及治疗方法.方法 回顾性分析2例VHL病患者的临床资料并复习文献.2009年9月收治1例VHL患者(例1),男,30岁.实验室检查24 h尿香草扁桃酸:166.27 μmol/24 h.MRI检查示右肾上腺占位,考虑为嗜铬细胞瘤;右肾多发小囊肿;双侧附睾多发结节;胰腺多发囊肿.经充分术前准备后,全麻下行右侧肾上腺肿瘤切除术,术中发现右肾多发肿物,术中冷冻病理检查诊断为右肾透明细胞癌,遂行根治性右肾切除术.术后病理诊断为右肾上腺嗜铬细胞瘤;右肾透明细胞癌.术后给予干扰素及白细胞介素-2治疗.因双侧附睾结节行双侧附睾结节切除术,术后病理诊断为附睾乳头状囊腺瘤.结合临床诊断为Ⅱ型VHL病.对患者有血缘关系的家庭成员进行临床检查,发现其弟(例2)为双肾多发肿瘤、双肾囊肿、胰腺多发囊肿,因其右肾肿瘤为多发且较大,行根治性右肾切除术;左肾肿瘤较小,未手术治疗.术后病理诊断为透明细胞癌.予干扰素及白细胞介素-2治疗.因例1为Ⅱ型VHL病,故例2诊断为Ⅱ型VHL病.抽取2例患者及例1患者儿子的外周血,提取基因组DNA对3个外显子翻译区及剪接区扩增,扩增产物经纯化后直接测序.将所得突变类型与人类基因突变数据库比较.结果 2例患者视网膜及中枢神经系统均无血管瘤,但均有多发性肾囊肿、肾肿瘤、胰腺多发性囊肿、双侧睾丸多发囊实性病变.3例基因测序均见VHL基因第452位核苷酸发生G→T突变,导致第78位编码氨基酸由天冬氨酸转变为丝氨酸,家系的基因突变位点均位于第1外显子,且均为点突变.结论 无血管瘤的VHL病可通过基因突变检测明确诊断;因为病变常为双侧性,治疗上在应尽量保留肾脏,对不具备保肾条件的患者可行根治性治疗.
关键词： Von Hippel-Lindau病 家系研究 VHL基因 诊断与治疗 -
von Hippel-Lindau病家系调查及基因学研究(附二例报告)
目的探讨von Hippel-Lindau病(VHL)基因突变类型及改良的基因诊断方法.方法调查1例VHL病Ⅰ型家系及1例Ⅱ型家系,分别绘制树状图;抽取2个家族共8位成员的外周血,提取基因组DNA.改良方法进行3个外显子翻译区及剪接区的扩增,扩增产物经纯化后直接测序.将所得突变类型与人类基因突变数据库(HGMD)核对.结果VHL病Ⅰ型家系4代12位家族成员中,有双肾透明细胞癌Ⅱ级合并视网膜血管.母细胞瘤1例,中枢神经系统血管母细胞瘤合并视网膜血管母细胞瘤1例,突变基因携带者1例.Ⅱ型家系7位家族成员中,有双肾透明细胞癌Ⅱ级合并双肾多发囊肿1例,肾上腺嗜铬细胞瘤1例.Ⅰ型家系中,5例接受检测者中2例基因测序均见VHL基因第478位与479位核苷酸分别发生C→T及T→C突变,导致第89位编码氨基酸由亮氨酸转变为丝氨酸.Ⅱ型家系3例接受检测者中,2例基因测序见VHL基因第452位核苷酸发生G→T突变,导致第80位编码氨基酸由丝氨酸转变为异亮氨酸.测序获得突变类型与HGMD核对,发现Ⅰ型家系中VHL基因第478位核苷酸与479位核苷酸的多点突变,为VHL基因第89位氨基酸位点未曾报道过的突变类型.2个家系的基因突变位点均位于第一外显子后部,且均为点突变. 结论VHL病属常染色体显性遗传,基因位点突变可能与病情,预后有关.
关键词： Von Hippel-Lindau病 家系研究 VHL基因 -
肾透明细胞癌中VHL基因突变与缺氧诱导因子-1α表达的研究
目的探讨肾透明细胞癌VHL基因突变与缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)表达的关系及意义.方法应用聚合酶链反应(PCR)、变性高效液相色谱(DHPLC)、基因测序及免疫组织化学方法检测32例肾透明细胞癌患者手术切除癌组织及远离肿瘤的正常肾脏组织中VHL基因突变及HIF-1α的表达.结果32例患者中17例(53.1%)癌组织术前有VHL基因突变,32例远离肿瘤的正常肾脏组织均无HIF-1α表达;17例VHL突变的癌组织中12例(70.6%)有HIF-1α表达,15例无VHL突变的癌组织中4例(26.7%)有HIF-1α表达,二者相比差异有显著意义(P<0.05).结论VHL基因在肾透明细胞癌中具有高频突变率,HIF-1α在癌组织中的表达与VHL基因突变相关.
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嗜铬细胞瘤患者VHL基因突变的分析
目的 探讨散发性嗜铬细胞瘤患者VHL基因突变检测及其意义.方法 从41例散发性嗜铬细胞瘤患者的外周血及嗜铬细胞瘤组织中提取基因组DNA,进行VHL基因测序分析,存在基因突变者再进行家系成员筛查.以50例健康志愿者外周血提取的DNA样本作为对照.结果 3例散发性嗜铬细胞瘤患者的VHL基因第2外显子存在基因突变,其中1例为572位核苷酸由G突变为C,该突变导致120位编码氨基酸由精氨酸转变为苏氨酸;2例为623位核苷酸处插入一重复核苷酸T(TITGTtG),导致下游读码框移位.其余38例患者和50例健康志愿者未发现VHL基因突变.进一步对3例发生基因突变患者的家系成员进行筛查,分别筛查出3例G572C携带者、3例623(TTTGTtG)携带者.结论 散发性嗜铬细胞瘤患者中存在可能致病的VHL基阏突变,建议对散发性嗜铬细胞瘤患者进行VHL基因检测分析.VHL基因检测有望作为临床遗传性嗜铬细胞瘤基因诊断的指标之一.
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内淋巴囊瘤的临床和VHL基因突变分析研究
目的 观察内淋巴囊瘤的临床特点、影像学和听力学特征,探讨内淋巴囊瘤的VHL基因突变情况.方法 经术后病理确诊、经过我院手术治疗的内淋巴囊瘤病人共4例(2男2女),中位年龄为40.5岁(15～62岁),整理该病例系列临床基本资料,以及影像学和听力学检查结果,进行VHL基因突变检测,术后随访6～35个月.结果 三例患者中首发症状1例为患侧面瘫,3例为患侧单侧耳鸣,听力测试提示感音神经性听力下降.颞骨CT表现为内淋巴囊区类圆形膨胀性骨质破坏,局部呈虫蚀样.内耳MR表现为内淋巴囊区混杂T1长T2信号影,边缘呈分叶状,部分其内见液-液平面,病灶不均匀明显强化.病例3还发现肾脏下极占位(病理:肾透明细胞癌),结合内淋巴囊瘤,以及发现VHL第3外显子发生杂合缺失c.620_633del,导致p.Ala207GlyfsX44,终确诊为von Hipple-Lindau(VHL)病,并给予遗传咨询.结论 对临床上单侧耳鸣、听力下降的患者需考虑到内淋巴囊瘤的可能,它独立发生,或合并其他中枢神经系统或内脏病变,是VHL病的一个表现,需要进一步进行VHL基因突变检测和遗传咨询.
关键词： 内淋巴囊瘤 von Hipple-Lindau病 VHL基因 -
听力下降伴口眼歪斜
【简要病史】患者罗女士，18岁，未婚。因“左耳听力下降四年余，耳痛、流脓伴面瘫两月”入院。患者4年前无明显诱因下出现左耳听力下降并逐渐加重，不伴耳鸣、头痛、头晕，未予治疗。2月前出现左耳疼痛伴流脓，当地医院按“中耳炎”给予抗生素口服、输液及外耳道滴药等治疗，左耳流脓好转，但出现口眼歪斜，为进一步治疗，遂来我院，门诊以“颞骨占位，周围性面瘫（左）”收入院。发病以来无头晕、耳鸣，偶有头痛。患者目前精神状态良好，体力情况良好。2011年曾行“胸1血管母细胞瘤切除、椎管扩大成型术”。父母健在，妹妹患有“视网膜母细胞瘤”。查体：发育正常，营养良好，神志清楚。专科情况：双耳廓无畸形，左侧外耳道内深部充满淡红色肉芽样肿物，触之易出血；右鼓膜完整，标志清楚（图1）。音叉检查C256：WT偏右；RT：L未引出，R（＋）。脑神经：嗅觉检查正常。双侧瞳孔等大同圆，约3mm，对光反射灵敏，眼底检查详见术前特殊检查（图6），眼球各方向活动自如。面部痛温觉、轻触觉正常。双侧颞肌、咀嚼肌无萎缩，咀嚼动作基本对称，张口向右歪斜，双侧额纹、鼻唇沟不对称，左侧浅，左侧闭眼露白约3mm，鼓腮左侧漏气、示齿时口角偏右。双侧咽腭弓对称，悬雍垂居中，双侧咽反射正常。声带运动、闭合可，无吞咽困难。双侧斜方肌、胸锁乳突肌均无萎缩，双侧转头、耸肩对称有力；伸舌稍有左偏，舌肌无萎缩及震颤。
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散发内淋巴囊瘤VHL基因位点微卫星标志杂合性丢失的研究
目的探讨散发内淋巴囊瘤发病与VHL基因异常之间的关系.方法采用组织微切割技术和多聚酶链式反应等方法对3例散发内淋巴囊瘤肿瘤细胞VHL基因位点染色体微卫星标志的杂合性丢失进行分析.结果3例散发内淋巴囊瘤中有2例发生VHL基因位点微卫星标志的杂合性丢失,进一步的研究证实,该两例肿瘤细胞中分别存在着VHL基因第二外显子的异常.结论VHL基因的异常导致其功能改变不但是VHL的致病原因,而且是散发性内淋巴囊瘤发病的重要的基因遗传学基础.
关键词： 内淋巴囊瘤 散发性 VHL基因 微卫星标志杂合性丢失 -
von Hippel-Lindau综合征眼部病变的研究进展
von Hippel-Lindau(VHL)综合征是一类表现为全身多器官肿瘤或囊肿的常染色体显性遗传性疾病,VHL综合征在眼部的病变主要表现为视网膜毛细血管瘤.目前对VHL综合征及其眼部病变的发病机制和临床方面做了大量研究,本文就有关VHL综合征及其眼部病变的基因研究、临床分型及表现、临床诊断和治疗现状进行综述.
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肾细胞癌精准靶向治疗的研究进展
肾细胞癌(RCC)起源于肾实质泌尿小管上皮组织,常发生于肾脏一侧,是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一.血管生成、VHL基因的缺失或突变、Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR这两条主要信号通路的过度激活是引起RCC发生、发展的主要原因.RCC对常规放化疗,激素治疗和生物治疗不敏感,且副作用大,因此现在常采用精准靶向治疗的手段,对经相关基因和标志物检测后的RCC患者利用联合用药的方式,进行有针对性的精准靶向治疗,可以大幅度提高治疗效率,并减少副作用.然而患者经过一段时间的治疗后,往往出现耐药.耐药又分为获得性耐药和原发性耐药,严重影响患者的治疗效果和预后.本文就RCC的发病机制、精准靶向治疗和耐药性进行综述.
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散发性肾透明细胞癌VHL基因突变的研究
目的了解散发性肾透明细胞癌组织中VHL(Von Hippel-Lindau)基因突变率及其临床意义.材料与方法提取28例1998年4月～2000年1月间手术并获得病理诊断的散发性肾透明细胞癌及远离肿瘤的正常肾组织基因组DNA,采用单链构象多态性(SSCP)分析明确是否存在VHL基因有突变,分析VHL基因突变与肿瘤体积、分期、分级以及患者生存率等的关系.结果远离肿瘤的正常肾组织中未检测到VHL基因的突变,10例(35.7%)癌组织标本中存在VHL基因的突变.VHL基因的突变率在T1a与T1b～T3间存在显著差异(P=0.035),肿瘤大径4cm及以下者VHL基因突变率显著高于4cm以上者(P=0.011).伴随VHL基因突变的患者5年生存率为100%,不伴随VHL基因突变者5年生存率为83%.结论散发性肾透明细胞癌肿瘤组织中存在HL基因突变,VHL基因突变较多发生于肿瘤的早期,VHL基因突变可能是肾透明细胞癌的有利预后因素.
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VHL基因研究与中枢神经系统血管网状细胞瘤
希佩尔-林道病(Von Hippel-Lindau,VHL)是一种常染色体显性遗传病,以发生中枢神经系统和其他内脏器官多系统肿瘤为特征.VHL基因是重要的肿瘤抑制基因,VHL基因突变导致VHL蛋白及pVHL-ElonginC-ElonginB-Cul2复合物形成障碍,引起形成富血管肿瘤重要步骤的缺氧诱导因子功能障碍,导致肿瘤发生.发生中枢神经系统血管网状细胞瘤是VHL病中的常见事件.
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膀胱移行细胞癌3号染色体短臂上抑癌基因杂合性缺失的研究
目的探讨位于3号染色体短臂的候选抑癌基因FHIT、 hMLH 和VHL在中国人膀胱移行细胞癌( TCC)发生中的可能作用. 方法选取6个位于上述基因内含子或与上述基因紧密连锁的微卫星多态标记对40例膀胱TCC组织进行杂合性缺失( LOH)分析. 结果位于FHIT基因内含子内的两个微卫星多态标记(D3S1234和D3S1300)中至少有一个为杂合子的杂合率为95.0%(38/40),至少有一个发生LOH的频率为57.8%(22/38).与hMLH1基因连锁的两个微卫星多态标记(D3S1561和D3S1612)中至少有一个为杂合子的杂合率为55.0%(22/40),至少有一个发生LOH的频率为59.1%(13/22).与VHL基因连锁的两个微卫星多态标记(D3S1038和D3S1284)中至少有一个为杂合子的杂合率为90.0%(36/40),至少有一个发生LOH的频率为47.2%(17/36).在所检测微卫星多态标记中仅D3S1284的LOH与膀胱TCC的病理分期正相关(P<0.05),余微卫星多态标记的LOH与膀胱移行细胞癌病理分级及病理分期均不相关(P>0.05). 结论上述3个基因在膀胱TCC中存在高频率LOH,提示它们可能在膀胱TCC的发生发展中起重要作用.FHIT基因和hMLH1基因的缺失作为分子标志有可能为膀胱TCC的早期诊断提供新的途径和依据,而VHL基因的缺失可能是膀胱TCC发生的晚期事件.
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肺癌组织3号染色体短臂上抑癌基因异常改变的初步分析
目的 探讨3号染色体短臂上的抑癌基因Fhit、hMLH1及VHL在肺癌发展中的可能作用。方法 选取上述基因内含子或附近的微卫星多态位点对45例肺癌组织进行杂合性缺失(LOH)分析，并对其中17例进行了Fhit蛋白的免疫组化染色。结果 Fhit基因内含子3个位点D3S1234、D3S1300及D3S4103的杂合率分别为77.8%(35/45)、73.3%(33/45)和82.2%(37/45), LOH阳性率分别为62.9%(22/35)、63.6%(21/33)和59.5%(22/37)。 与hMLH1基因连锁的两个位点D3S1561、D3S1612杂合率分别为48.9%(22/45)、42.2%(19/45), LOH阳性率分别为54.5%(12/22)和63.2%(12/19)。与VHL基因连锁的两个位点D3S1038、D3S1283的杂合率分别为62.2%(28/45)和80.0%(36/45), LOH阳性率分别为64.3%(18/28)和41.7%(15/36)。17例肺癌组织有64.7%（11/17）Fhit蛋白表达缺失。在Fhit蛋白缺失的11个病例中，有10例存在一个或多个Fhit基因位点的LOH。结论 上述3个抑癌基因存在的高频率LOH可为肺癌的早期诊断提供新的途径和依据。Fhit基因的杂合性缺失可能是Fhit蛋白表达下调的机理之一。
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肾癌患者血清VHL HIF-1αHIF-2α 水平变化及意义
目的:探讨血清希佩尔-林道基因(VHL)、缺氧诱导因子(HIF)1α及HIF-2α在肾癌患者中的变化及意义.方法:收集2015年1月至2016年4月的45例肾癌患者作为肾癌组,并在同一时期收集健康查体者作为对照组,检测两组血清VHL、HIF-1α及HIF-2α水平;对肾癌患者的癌灶大直径进行测定;对肾癌患者进行6个月随访,观察并记录复发患者情况.结果:肾癌组比对照组血清VHL水平明显下降,但HIF-1α 和HIF-2α 水平显著上升(P<0.01);肾癌患者血清VHL、HIF-1α 和HIF-2α表达和患者年龄、性别没有明显关系(P>0.05),但和TNM分期、临床分期、癌灶直径以及淋巴结转移呈显著相关(P<0.01).未复发组比较,复发组病例术后血清VHL水平显著更低,而HIF-1α和HIF-2α水平明显更高(P<0.05,P<0.01).结论:血清VHL、HIF-1α及HIF-2α水平与肾癌病理分级、临床分期、癌灶大小以及淋巴结转移相关,可能对肾透明细胞癌的发生和发展有重要作用.
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Von Hippel-Lindau病1例
Von Hippel-Lindau(VHL)病是一种少见的常染色体遗传性疾病,患者常以中枢神经系统症状前来就诊,神经外科医生通常会诊断为血管网织细胞瘤.但事实上有20% -30%的患者还合并有其他系统的肿瘤.我们报道此病例是希望能提高大家对Von Hippel-Lindau(VHL)病的认识,重视其遗传特性,做好患者家属的随访工作.
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VHL基因及其突变在肾透明细胞癌的发病中的作用
VHL(yon hippel-lindau)是由VHL肿瘤抑制基因失活引起的遗传性肿瘤综合征,该基因在体细胞中的突变与散发性肾透明细胞癌密切相关(renal clear cell carcinomas,ccRCC).VHL基因蛋白具有多种抑制肿瘤的功能,其中VHL与肾细胞癌(renal cell carcinomas,RCC)的发展为密切的是其能够抑制缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF),并且靶向调节泛素介导的HIF的降解.VHL突变或启动子超甲基化及VHL功能的异常导致HIF的积累,进而转录上调一系列缺氧应答基因,包括表皮生长因子、血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子和其他促血管生成导致血管生成增加,这是肿瘤形成的先决条件之一.与VHL基因的无义和移码突变比较,错义突变可能明显影响pVHL与其配偶体的结合能力及相应的信号途径,进一步影响治疗效果.
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Von Hippel-Lindau综合征的临诊应对
Von Hippel-Lindau(VH)综合征是一种常染色休显性遗传的家旅性多系统肿瘤综合征,为VHL基因突变或缺失所致.本文通过对1例VHL综合征患者的临床特点进行分析,并就该病发病机制、临床表现、基因诊断以及治疗的国内外研究进展进行时论,以加深临床医师对本病的认识.
关键词： von Hippel-Lindau综合征 VHL基因 诊断 治疗 -
VHL基因在肾透明细胞癌中的表达及其预后价值
目的明确Von Hippel-1indau(VHL)基因表达与肾透明细胞癌(CCRCC)分级、分期和预后的关系.方法采用免疫组化技术检测58例CCRCC标本中VHL的表达,比较其与Fuhrman分级、病理分期和预后的关系.结果VHL表达阳性率为56.9%(33/58).与分级和患者生存率均显著相关(P＜0.001),而与病理分期无关(P＞0.05).结论VHL的表达情况为判断预后提供了有用的信息.
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嗜铬细胞瘤和副神经节细胞瘤分子生物学研究进展
嗜铬细胞瘤和副神经节细胞瘤中大约有10%属于遗传性疾病.遗传性嗜铬细胞瘤主要为:多发性内分泌腺瘤病2型(MEN 2)、von Hippel-Lindau病(VHL)、纤维神经瘤病Ⅰ型(NFⅠ)、遗传性副神经节瘤以及遗传性嗜铬细胞瘤.迄今为止,已了解的与嗜铬细胞瘤有关的基因为RET基因、VHL基因和SDHx基因.本文对上述基因以及散发的嗜铬细胞瘤分子生物学研究做一综述.
