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  • 细胞内低氧感受器:缺氧诱导因子-1脯氨酰羟化酶研究进展

    作者:李佩尧;张成岗

    哺乳动物细胞对低氧的适应性调节是通过改变一系列基因表达来实现的.调控这些基因表达重要的转录因子是缺氧诱导因子-1(HIF-1),而能够直接感受氧分压、作为氧感受器的一种双加氧酶--脯氨酰羟化酶(PHD)则是调节HIF-1的关键分子.常氧状况下,HIF-1α的两个关键氨基酸残基Pro402和Pro564被PHD羟基化进而被蛋白酶水解,此时细胞内无HIF-1聚集,形成一种氧分压正常的信号状态.低氧状况下,PHD羟基化HIF-1α反应受阻,HIF-1聚集并入核诱导多种靶基因表达,启动低氧应答反应.本文就PHDs家族如何调控HIF-1α及PHD的调节剂研究进展进行综述.

  • 缺氧诱导因子1α与其脯氨酰羟化酶相互调控对大鼠缺氧性肺动脉高压的作用

    作者:陈云荣;戴爱国;胡瑞成

    目的 探讨慢性缺氧性肺动脉高压(HPH)形成过程中缺氧诱导因子1α亚基(HIF-1α)及脯氨酰羟化酶(PHD1、PHD2、PHD3)在肺内的动态表达及相互调控作用.方法 40只成年雄性SD大鼠随机分为常氧对照组(C组)和缺氧3 d、7 d、14 d、21 d组(H3、H7、H14、H21组),每组8只,常压缺氧复制慢性HPH大鼠模型.测各组大鼠平均肺动脉压(mPAP)、右心室肥大指数(RVHI)、血管形态学指标;原位杂交、逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测肺内HIF-1α及PHD1、PHD2、PHD3的mRNA表达水平,免疫组化、Western b1ot检测其蛋白表达水平.结果 (1)H7组大鼠mPAP为(21.7±2.4)mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),管壁面积与血管面积比值为(43.9±5.3)%,肺小血管中膜厚度分别为(10.0±0.7)μm,与C组[mPAP为(16.6±1.6)mm Hg,管壁面积与血管面积比值为(36.3±4.8)%,肺小血管中膜厚度为(8.5±1.3)μm]比较差异均有统计学意义(q分别5.591、4.082、2.929,P均<0.05),H14组稳定于高水平;H14组RVHI为(27.6±1.4)%,与C组[(23.6±2.9)%]比较差异有统计学意义(q=5.817,P<0.05);(2)HIF-1α蛋白在C组肺小动脉表达不明显(0.080±0.009),H3组表达均开始升高(0.196±0.018,与C组比较q=18.864,P<0.05),H7组达高峰(0.203±0.022),H14和H21组表达稍下降(0.174±0.020、0.156±0.016).HIF-1α mRNA在C组肺小动脉(0.139±0.017)和肺组织表达阳性,H14组表达略升高(0.176±0.019,与C组比较q=5.401,P<0.05);(3)C组PHD1、PHD2 mRNA(0.260±0.031、0.196±0.023)和蛋白(0.244±0.030、0.205±0.025)呈阳性表达,PHD3 mRNA、蛋白表达相对不明显(0.110±0.013、0.153±0.019).PHD1 mRNA缺氧后无显著变化,H3组PHD2、PHD3 mRNA表达升高(0.246±0.023、0.262±0.025,与C组比较q值分别为5.268、15.831,P均<0.05),PHD3 mRNA升高更明显.PHD1蛋白缺氧14 d下降(0.210±0.023,与C组比较q=3.885,P<0.05),缺氧21 d保持较低水平,H14组PHD3蛋白显著升高(0.259±0.024,与C组比较q=12.975,P<0.05),缺氧7 d保持高水平,H14、H21组下降(0.206±0.025、0.189±0.019,与H7组比较q分别6.441、8.526,P<0.05).直线相关分析结果表明,HIF-1α蛋白与PHD2、PHD3 mRNA呈显著正相关(r分别为0.580、0.690,P均为0.000),缺氧组大鼠PHD2蛋白与HIF-1α蛋白表达呈负相关(r=-0.704,P<0.05).结论 在缺氧性肺动脉高压形成过程中HIF-1α表达调节主要发生在转录后水平,HIF-1的表达增加可能激活PHD2、PHD3的转录,在一定程度上对HIF-1α亚基的表达具有负反馈调节作用.PHD可能还存在其他转录后调节机制.

  • 低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂治疗肾性贫血的研究进展

    作者:朱思梅;杨汉跃;王建涛

    慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是一种长期性进展性疾病,是以肾功能丢失逐渐加重为特征的一种疾病,甚至会导致终末期肾脏疾病,需要肾移植或者肾透析.贫血是CKD患者的常见并发症,且随肾功能下降贫血发生率不断上升.红细胞生成刺激剂(erythropoiesis stimulating agents,ESAs)是目前治疗肾性贫血的主导药物,然而,心血管安全风险限制了ESAs的应用.所以,近几年开始探索新型的红细胞生成刺激剂制剂,一种新型口服的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxy-lase,HIF-PHD)抑制剂,日益受到国内外研究人员的关注,然而系统的综述较少.鉴于此,本文将对新型的口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂的作用机制及全球研究进展进行综述,重点对目前研发比较成熟进入临床阶段的药物进行综述.

  • 脯氨酰羟化酶与低氧诱导因子在慢性阻塞性肺疾病患者中的表达及临床意义

    作者:邱锦帆;于化鹏;方思;杨智

    COPD是一种以进行性发展的气流受限为特征、可预防的肺部疾病.由于呼吸功能的损伤,COPD患者通常合并缺氧.低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)是一种缺氧状态下的关键转录因子.但在其进行代偿调节的同时,也会给机体带来病理性损害,如低氧性肺动脉高压、促进肿瘤生长等.脯氨酰羟化酶可直接调控HIF,是缺氧反应的真正触发器,一定程度上预防了COPD合并肺动脉高压、肺癌的发生.

  • Siah、PHDs和HIFs-α在慢性阻塞性肺疾病患者中的表达变化

    作者:蒋永亮;潘坤;戴爱国

    目的 研究慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺动脉高压形成过程中Siah表达变化的规律及与PHDs和HIFs-α的相关关系.方法 HE染色检测COPD患者和对照组患者肺小动脉形态学改变,应用原位杂交检测肺小动脉壁内Siah、PHDs及HIFs-α mRNA的表达水平,应用免疫组织化学检测肺小动脉壁内Siah、PHDs及HIFs-α蛋白质表达水平.结果 COPD患者肺小血管HIFs-α mRNA和蛋白质表达均增高,蛋白质增高更明显,COPD患者PHD1 mRNA与对照组比较差异无统计学意义,PHD2、PHD3 mRNA表达明显增高,PHD1蛋白质表达水平降低,PHD2蛋白质水平升高,PHD3较对照组比较差异无统计学意义.COPD组Siah1和Siah2蛋白质与mRNA的表达均有升高,与对照组比较差异有统计学意义.直线相关分析表明,Siah1、Siah2蛋白质与HIFs-α蛋白质呈正相关.结论 COPD患者中Siah1与Siah2可能通过泛素-蛋白酶体途径在转录后水平对PHDs的蛋白稳定性进行调节,间接对HIFs起正调控作用.

  • Siah2调控脯氨酰羟化酶3表达在非小细胞肺癌中的临床意义

    作者:潘坤;李鹏;张泽明;赵学琴;冯欣

    目的:观察Siah2( seven in absentia2)及脯氨酰羟化酶3(prolyl hydroxylase 3,PHD3)在人非小细胞肺癌及癌旁组织中的表达,并探讨上述两者差异表达在非小细胞肺癌发病过程中的临床意义。方法应用RT-PCR检测非小细胞肺癌患者89例肿瘤及癌旁正常肺组织标本Siah2、PHD3 mRNA表达情况, Western blot 检测上述指标的蛋白质表达水平,并分析其与肺癌临床特征的关系。结果非小细胞肺癌患者肿瘤组织中Siah2蛋白及mRNA表达量均明显高于癌旁组织( P <0殮.05),PHD3蛋白的表达在肿瘤组织中低于癌旁组织( P <0.05), PHD3 mRNA在肿瘤组织中的表达高于癌旁组织,Siah2蛋白与PHD3蛋白表达呈负相关( r =-0.735, P <0.05),Siah2蛋白与Siah2 mRNA表达呈正相关( r =0.821, P <0.05)。结论 Siah2可能通过调控PHD3表达水平在非小细胞肺癌发病中发挥作用。

  • 脯氨酰羟化酶3调控低氧诱导因子1α表达在非小细胞肺癌中的临床意义研究

    作者:潘坤;张惠;张泽明;李峥;杨卫;陈晔

    目的:研究非小细胞肺癌组织中脯氨酰羟化酶3(PHD3)与低氧诱导因子1α(HIF -1α)的表达及关系,并探讨其在非小细胞肺癌发病过程中的临床意义。方法收集河北大学附属医院2010年7月-2012年4月手术切除的非小细胞肺癌标本89例,并取非小细胞肺癌组织、癌旁正常肺组织(距离肿瘤边缘>5 cm)标本进行实验。淋巴结转移51例(淋巴结转移组),无淋巴结转移38例(无淋巴结转移组);肿瘤分期(TNM):Ⅰ期26例,Ⅱ期34例,Ⅲ期29例。分别采用反转录聚合酶链反应( RT - PCR)和免疫印迹法( Western blotting)检测 PHD3和HIF -1α的mRNA 和蛋白表达水平,并分析其相关性。结果 PHD3 mRNA 在非小细胞肺癌组织中的相对表达量为(17.8±2.9),高于癌旁正常肺组织中的(7.1±1.3)(t =31.763,P <0.05);PHD3蛋白在非小细胞肺癌组织中的相对表达量为(13.0±2.8),低于癌旁正常肺组织中的(20.7±4.2)(t =14.391,P <0.05)。癌旁正常肺组织及非小细胞肺癌组织不同临床分期 PHD3 mRNA 及蛋白相对表达量比较,差异有统计学意义( P <0.05);随着 TNM 分期的增加,PHD3 mRNA的相对表达量增高,而 PHD3蛋白的相对表达量降低( P <0.05)。癌旁正常肺组织及有无淋巴结转移组 PHD3 mRNA 及蛋白相对表达量比较,差异有统计学意义(P <0.05);且淋巴结转移组 PHD3 mRNA 的相对表达量高于癌旁正常肺组织和无淋巴结转移组,PHD3蛋白的相对表达量低于癌旁正常肺组织和无淋巴结转移组( P <0.05)。HIF -1α mRNA在非小细胞肺癌组织中的相对表达量为(17.2±2.9),高于癌旁正常肺组织中的(6.5±1.2)(t =32.163,P <0.05);HIF -1α蛋白在非小细胞肺癌组织中的相对表达量为(20.9±3.8),高于癌旁正常肺组织的(9.2±1.8)(t =26.251,P <0.05)。癌旁正常肺组织及非小细胞肺癌组织不同临床分期HIF -1α mRNA 及蛋白相对表达量比较,差异有统计学意义(P <0.05);随着 TNM 分期的增加,HIF -1α mRNA 、HIF -1α蛋白的相对表达量增高(P<0.05)。癌旁正常肺组织及有无淋巴结转移组HIF -1α mRNA 及蛋白相对表达量比较,差异有统计学意义( P <0.05);且淋巴结转移组HIF -1α mRNA及蛋白的相对表达量高于癌旁正常肺组织和无淋巴结转移组(P <0.05)。非小细胞肺癌组织 PHD3蛋白的表达与HIF -1α蛋白的表达呈负相关( r =-0.746,P <0.05);PHD3 mRNA 的表达与HIF -1α蛋白表达呈正相关(r =0.792,P <0.05)。结论 PHD3调控HIF -1α表达可能在非小细胞肺癌的发病中发挥了重要作用,为临床将其作为抑制肿瘤发病的新靶点提供了理论依据。

  • 脯氨酰羟化酶RNA干扰慢病毒载体的构建与鉴定

    作者:马芳芳;王厚照;沈晓丽

    背景:慢病毒载体可稳定介导基因沉默且具有较高的转染效率.目的:构建并鉴定脯氨酰羟化酶 RNA 干扰慢病毒载体.方法:针对脯氨酰羟化酶2 基因序列设计RNA 干扰靶序列,合成靶序列的寡聚DNA,退火形成双链DNA,与经Age Ⅰ和EcoR Ⅰ酶切的pGCSIL-GFP 连接、转化大肠杆菌感受态细胞,产生重组RNA 干扰慢病毒表达载体,PCR 筛选阳性克隆,测序鉴定.结果与结论:PCR 和DNA 测序证实合成的含脯氨酰羟化酶短发卡RNA 慢病毒载体寡核苷酸链正确插入pGCSIL-GFP 载体.说明实验成功构建脯氨酰羟化酶基因RNA 干扰慢病毒载体.

  • HIF脯氨酰羟化酶抑制剂治疗肾性贫血的临床研究进展

    作者:支爽;李冬冬

    缺氧诱导因子(HIF)是细胞低氧反应的关键转录因子,负责调控包括促红细胞生成素(EPO)在内的多种缺氧相关基因的转录,对缓解疾病具有重要作用.脯氨酰羟化酶(PHD)是HIF降解反应的限速酶.PHD抑制剂能有效稳定HIF,增加HIF的含量,从而达到治疗的目的.本文综述了目前临床上用于治疗肾性贫血的PHD抑制剂的研究进展,以及部分抑制剂的作用机制.

  • 非小细胞肺癌PHDs mRNA表达及与Bax和Bcl-2的关系

    作者:陈苏峰;张杰;朱晓丽;姚仕华;张军华;陈海泉

    目的 研究非小细胞肺癌中脯氨酰羟化酶基因(PHDs) mRNA的表达及其与凋亡相关蛋白Bax和Bcl-2表达的关系.方法 分别采用Real-time PCR技术和免疫组织化学法,检测56例非小细胞肺癌患者肿瘤组织和癌旁正常组织PHD1、2、3基因的表达及癌组织Bax、Bcl-2的表达.结果 56例非小细胞肺癌患者中,肺癌组织PHDs mRNA表达均高于癌旁正常组织,差异均有统计学意义(P<0.05).Bax和Bcl-2阳性表达病例分别占33.9%(19/56)和32.1%(18/56).PHD3 mRNA高表达和低表达癌组织中Bcl-2阳性表达率分别为19.5%和66.7%,差异有统计学意义(P<0.05).结论 非小细胞肺癌组织中PHDs mRNA表达增强.PHD3 mRNA表达上调可能与细胞凋亡有关.

  • 低氧诱导因子-脯氨酸羟化酶轴在肾性贫血中的作用机制研究进展

    作者:曹婧媛;刘必成

    肾性贫血是慢性肾脏病患者常见的并发症之一,主要由促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)缺乏和功能性铁缺乏(functional iron deficiency,FID)引起.低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)是体内参与细胞低氧应答的主要转录因子,而氧依赖性的脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylase,PHD)是HIF降解反应的限速酶,可羟基化HIF的脯氨酸残基,使HIF被蛋白酶体降解,这就是HIF-PHD氧传感途径,亦称HIF-PHD轴.贫血情况下组织缺氧,通过调节HIF-PHD轴可刺激EPO生成、调节铁代谢等,这已成为治疗肾性贫血的新方法.近年来,几种作为选择性HIF-PHD抑制剂的创新药物被成功开发,其中一些药物正在进行临床试验.本文就HIF-PHD轴的概念、调节机制及其在肾性贫血中的作用机制研究进展进行综述.

  • 脯氨酰和天冬酰氨酰羟化酶对缺氧诱导因子的调节作用

    作者:庄莉;郑树森

    缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)是哺乳动物缺氧反应的关键转录调节因子,参与多种链式反应和信号传导.HIF特异性的脯胺酰和天冬酰氨酰羟化酶介导了HIF蛋白氧依赖性的脯氨酸和天冬酰氨酸残基的羟化反应,在HIF降解和转录活性的调控过程中具有重要作用,各种羟化酶拮抗剂的研究也为治疗缺氧性疾病开辟了新领域.

  • 胶原翻译后修饰酶与肿瘤关系的研究进展

    作者:邝新红;卫晓慧;孙立;袁胜涛

    胶原的沉积以及硬化可以促进肿瘤的进展.胶原的生物合成包括转录、翻译和修饰,其中胶原的翻译后修饰由多种酶催化,修饰后的胶原稳定性增强、生物学功能得以保证.研究表明,胶原翻译后修饰的关键酶如脯氨酰羟化酶(prolyl-4-hydroxylase,P4H)、赖氨酰羟化酶(lysyl hydroxylase,LH)以及赖氨酰氧化酶(lysyl oxidase,LOX)与肿瘤关系密切,其异常表达能使胶原发生重构、硬化,进而促进肿瘤的发生、发展、侵袭和转移.此外,这些酶还可能是治疗癌症的潜在靶点.本文就这三种酶的基本特点及其与肿瘤进展的联系作一综述.

  • 氧感受通路对红系造血调控的研究进展

    作者:苏娟

    体内促红细胞生成素(EPO)是调节红系造血的主要因子,而EPO基因的表达依赖于氧感受通路的调控.笔者就氧感受通路中的脯氨酰羟化酶、缺氧诱导因子-α、VHL肿瘤抑制蛋白与红系造血调控作用的研究进展进行综述.

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