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HCN通道在神经系统中的功能和作用
HCN通道(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels)是一种超极化激活的,选择性通透K+、Na+,直接受cAMP调控的离子通道,其在神经系统中有多方面的功能并与癫痫等神经疾病有关系.对HCN通道正常生理功能以及与疾病的关系的深入认识,必将对今后的研究和临床有深远的意义.
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HCN通道调控痛觉相关神经元兴奋性突触传递的 研究进展
超极化激活环核苷酸门控阳离子(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation,HCN)通道广泛表达于中枢和周围神经系统,通过调控痛觉相关神经元的突触传入和电活动,在慢性疼痛的发生和维持过程中起着至关重要的作用.本文将HCN通道对痛觉相关神经元兴奋性突触传递的调控作用及机制加以综述,以期为慢性疼痛的治疗提供新思路.
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超极化激活的环核苷酸门控通道(HCN通道)抑制剂的研究进展
超极化激活的环核苷酸门控通道(HCN通道)有四个亚型,分别为HCNl-4.HCN通道各亚型之间的基本结构相似,在许多组织中均有表达,其中以大脑和心脏组织中表达为丰富.HCN通道既参与所在组织的正常生理功能,也与所在组织的病理状态密切相关.如神经损伤引起的神经源性疼痛常检测到HCNI通道表达量的增加,肥厚性心肌病和终末期心力衰竭等病理状态下常检测到心室肌细胞HCN4 mRNA及HCN2 mRNA表达增加.鉴于HCN通道与许多疾病密切相关,因此,以其为靶点来治疗相关疾病成为可能,但是由于HCN通道分布广泛,而目前该通道阻滞剂均为非选择性亚型抑制剂,临床应用时不可避免的引起副反应,因此发展选择性HCN通道亚型抑制剂就显得刻不容缓.本文就HCN通道抑制剂的研究发展做进一步探讨.
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超极化激活环核苷酸门控的超极化阳离子通道在神经系统中的分布与功能
对超极化激活环核苷酸门控的超极化阳离子通道(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channel,HCN) 的研究起源于Ih 的发现,1976 年Noma首次报道在家兔心脏窦房结组织记录到一种超极化激活的内向电流, 称为If[1].随后在感光细胞和海马CA1 区的锥体细胞也记录到这种超极化激活的内向电流, 称为Iq[2].在神经系统, 这种超极化激活电流称为Ih.If电流广泛参与机体的多种生理功能如心跳、呼吸、睡眠和神经递质的分泌与释放, 是维持一系列电生理特性的关键因素, 包括心脏和神经元的起搏活性, 调控某些可兴奋细胞静息电位水平, 神经电信号的传入和延搁及信号在神经元树突中的整合反应[3-4].随着HCN 的成功克隆, 从90 年代末开始, 对HCN 分子结构、特征、分布和功能进入了全面的研究,本文仅就HCN通道在神经系统中的分布与功能进行综述.
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伊伐布雷定在快速性心律失常中的应用
伊伐布雷定是一种特殊的起搏电流(If)抑制剂,可用于降低心率,并具有潜在的抗心律失常作用.伊伐布雷定能降低由If引起的细胞自律性以及抑制房室结的传导速度,具有潜在的预防与治疗心房颤动和控制心房颤动心室率的作用.伊伐布雷定抑制HCN通道和If,对室性心律失常有一定的治疗作用.伊伐布雷定可抑制窦房结内的If,降低窦房结节律,从而稳定心率.伊伐布雷定目前的治疗价值尚缺乏大规模临床研究的证据支持,还需进一步深入研究.
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超极化激活的环核苷酸门控通道与心脏生物起搏研究
生物起搏是利用细胞生物学和基因转染等相关技术,对受损的心脏起搏点或发生传导障碍的特殊传导系统组织进行修复或替代,使心脏的起搏和传导功能得以恢复.纵观心脏生物起搏研究历程,主要经历了“基因治疗、细胞治疗及基因-细胞联合治疗”三个阶段.其中将超级化激活环核苷酸门控通道作为目的基因进行“基因-细胞联合治疗”研究已成为该领域研究的热点.
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伊伐布雷定在快速性心律失常治疗中的研究进展
伊伐布雷定是一种新型减慢心率药物,对快速性心律失常有潜在的治疗作用.伊伐布雷定特异性地抑制起搏电流(If),降低窦房结节律,对不适当窦性心动过速及体位性心动过速综合征的治疗有一定的作用.伊伐布雷定能降低心肌细胞自发动作电位的频率,减慢房室结的传导速度,可能减少心房颤动的发生并且控制心室率,其临床疗效观察存在不一致性,其疗效有待观察.伊伐布雷定通过抑制超极化激活环核苷酸门控通道(HCN)通道介导的If增加,其可能减少室性心律失常的发生率,降低心室颤动阈值,其临床疗效有待验证.
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HCN通道在大鼠膀胱中的分布及表达
目的:探讨HCN通道在大鼠膀胱中的分布,及与膀胱ICC细胞之间的关系.方法:选择c-kit标记ICC细胞,利用免疫组化分别对大鼠膀胱黏膜、黏膜下层、肌层中HCN通道的表达情况进行检测,同时利用western blot对大鼠膀胱肌层HCN各通道蛋白的表达水平进行定量分析.结果:c-kit标记ICC细胞显示良好,免疫组化示4种HCN通道亚型在大鼠膀胱黏膜、黏膜下层及肌层均有表达,HCN1、2、3、4各组间差异有统计学意义(P＜0.01),组间分析结果显示HCN4通道亚型的表达明显高于其他通道;western blot示大鼠膀胱肌层HCN1、2、3、4各组间差异有统计学意义(P＜0.01),HCN4通道亚型表达水平高.结论:HCN通道在膀胱黏膜、黏膜下层及肌层均有表达,以HCN4通道亚型表达强;在黏膜下层主要表达在ICC细胞,肌层主要存在于肌肉间隙;HCN通道在ICC细胞中的表达可能参与了膀胱自发性收缩.
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大鼠急性心肌梗死后梗死周边区HCN通道蛋白表达的动态变化
目的 了解急性心肌梗死后梗死周边区心肌组织中HCN2和HCN4的mRNA和蛋白表达的动态变化.方法 通过结扎大鼠左冠状动脉前降支建立急性心肌梗死模型,将成功建模的大鼠随机分为24 h组、1周组、2周组和4周组,同时于各时间点均设立假手术组,每组5只.于各时间点末取左心室梗死周边区心肌组织样本(假手术组取左心室相应部位的心肌组织),用逆转录聚合酶链反应检测HCN2和HCN4 mRNA的表达,用免疫组织化学和免疫印迹法检测HCN2和HCN4蛋白的表达.结果 假手术组左心室心肌组织中存在HCN2和HCN4通道蛋白的表达,梗死周边区心肌组织中HCN2和HCN4的表达在梗死后24 h出现上升趋势,于梗死后1周表达达到峰值,之后逐渐下降,梗死后4周HCN2 mRNA和蛋白的表达仍高于对照组,而HCN4的表达已回落至假手术组水平.结论 急性心肌梗死后左心室梗死周边缺血区心肌组织HCN2和HCN4通道蛋白的表达呈动态变化趋势,梗死后1周表达明显增高.
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大鼠内侧内嗅皮层浅层投射神经元的特性
目的:研究大鼠内侧内嗅皮层浅层主要神经元的形态学和电生理特性.方法:选用出生后14~21 d的SD乳鼠,麻醉后迅速断头取脑,切取脑片,用全细胞膜片钳技术记录大鼠内侧内嗅皮层内浅层两类主要投射神经元的电生理特性.结果:内嗅皮层浅层星型神经元呈星状或方枕型,其超极化激活的HCN通道所产生的电位"Sag"和"Ih"电流显著大于三角形的锥体神经元.结论:在膜片钳实验中可以从形态学和电生理特性上区分内嗅皮层浅层两类主要神经元,为两类细胞在海马依赖性学习和记忆的研究提供前期实验基础.
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大鼠不稳定膀胱中ICCs细胞中HCN蛋白表达的变化
目的 研究HCN离子通道(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channel,HCN)蛋白在膀胱Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal,ICCs)中的表达及在不稳定膀胱ICCs细胞中表达的变化,探讨ICCs细胞兴奋性变化与逼尿肌不稳定(detrusor instability,DI)的关系.方法 ①将30只大鼠随机分为正常对照(10例),逼尿肌稳定组(DS,n=12),逼尿肌不稳定组(DI,n=8):大鼠尿道近端结扎,建立膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction,BOO)模型.②对各组进行HCN和c-kit免疫荧光双标,确定HCN蛋白是否在ICCs细胞上存在及HCN表达的变化.③以Western blot法检测HCN蛋白表达量的变化.结果 ①免疫荧光双标显示,在c-kit阳性的ICCs细胞膜上,有HCN抗原的表达,c-kit阴性细胞未见HCN表达;与正常组相比,DI组、DS组HCN蛋白表达增加.②Western blot检测显示,与正常组相比,DI组、DS组的HCN表达增高,DI组增高显著(P＜0.01).结论 大鼠膀胱ICCs细胞可表达HCN通道蛋白,且DI膀胱ICCs细胞HCN通道明显增多,由此导致的ICCs细胞兴奋性增高可能在DI发生中起重要作用.
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HCN通道与其他神经递质/受体相互作用参与病理性疼痛的调节
超极化激活环核苷酸门控阳离子通道(HCN通道)主要表达于哺乳动物心脏和神经系统,其中,神经系统的HCN通道在控制神经元兴奋性及突触传递等方面发挥重要作用.近年研究发现,HCN通道广泛分布于伤害性感觉传导通路,外周炎性损伤或外周神经损伤时HCN通道功能异常改变所导致的感觉神经元兴奋性增强促进了病理性疼痛的产生.此外,HCN通道还可与其他一些与伤害性信息传递密切相关的神经递质/受体相互作用,共同调节各级感觉神经元的兴奋性,继而影响病理性疼痛的发生与发展进程.本文就近年来HCN通道与其他神经递质/受体相互作用共同调节病理性疼痛的研究进行综述.
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犬肺静脉的组织学与 HCN 通道的表达研究
目的：观察犬肺静脉的纤维走行方向及起搏细胞的存在，研究犬急性心房颤动模型时肺静脉及左心房中起搏电流（funny current ，If）通道亚单位超极化激活的环核苷酸门控通道（hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channel ， HCN）1、2、4的表达变化。方法14只健康杂种犬随机分为房颤组与对照组，快速心房起搏建立犬急性房颤模型，取对照组的肺静脉肌袖组织做苏木素-伊红（HE）及高碘酸-希夫反应（PAS）染色；取两组的肺静脉、左心房组织，用逆转录-PCR（RT-PCR）方法测定HCN1、HCN2、HCN43种通道的mRNA表达水平。结果肺静脉尤其是肺静脉左心房交界处肌纤维排列紊乱；肺静脉肌袖的内膜面可以见到传导细胞；两组犬的肺静脉及左心房中均有 HCN2、HCN4的mRNA表达，而无 HCN1的表达。 HCN4的mRNA表达水平从高到低依次为：房颤组肺静脉、房颤组左心房、对照组肺静脉、对照组左心房，组间比较差异具有统计学意义（P＜0．05）。HCN2的mRNA表达水平从高到低依次为：房颤组肺静脉、房颤组左心房、对照组，组间比较差异具有统计学意义（P＜0．05），对照组的肺静脉与对照组左心房中HCN2的mRNA表达水平无明显差异。结论犬肺静脉肌袖存在纤维各向异性及传导细胞，急性房颤时肺静脉及左心房 HCN2、HCN4的表达上调，可能参与房颤的发生与维持。
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越婢汤对逼尿肌不稳定大鼠膀胱ICCs细胞中HCN通道表达的研究
目的:研究越婢汤对逼尿肌不稳定大鼠膀胱ICCs细胞及HCN通道表达的影响.方法:将Wistar大鼠随机分为膀胱出口梗阻手术组和假手术组,6周后行尿动力检查筛选出手术组膀胱逼尿肌不稳定大鼠和假手术组膀胱逼尿肌稳定大鼠进行研究.将手术组随机分为越婢汤高、中、低剂量组、缩泉丸对照组、模型对照组,加上假手术组共6组,每组10 ～13只大鼠.给药14天后观察各组变化.用免疫组化方法测试膀胱ICCS细胞含量及HCN蛋白含量,并做出数据处理分析.结果:与假手术组相比,模型对照组大鼠膀胱ICCS细胞含量与HCN蛋白含量明显增多,具有统计学意义(P＜0.01);与模型对照组相比,越婢汤干预后大鼠膀胱ICCS细胞含量及HCN蛋白含量减少,具有显著的统计学意义(P＜0.01).结论:越婢汤可以通过调节膀胱兴奋性表达来改善膀胱逼尿肌不稳定.
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心脏HCN通道:从基础到临床
研究表明超极化激活环核苷酸门控阳离子通道(HCN通道)大量分布于心脏及神经系统的特定部位,其介导的起搏电流引起窦房结细胞舒张期去极化,从而在心脏自主搏动及心律的调节等方面发挥着十分重要的生理功能.目前,已克隆得到4种HCN亚型基因,并通过功能表达分析指出各种HCN亚型具有不同的电生理学特性.但是目前有关HCN逶道在心脏电活动中的生理及病理生理机制仍未完全阐明.本篇综述旨在详细阐述心脏HCN通道的生物物理学特性、心脏通道蛋白表达、各种HCN通道突变引起的离子通道疾病以及几种通道阻滞药物电药理学特性的研究进展.
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超极化激活环核苷酸门控阳离子通道(HCN)与心脏生物起搏的研究进展
心脏兴奋刺激来源于窦房结(sinoattial node,SAN),并经结间束传导至房室结(atriovenazieular node,AVN),通过房室结纤维传导至心室浦氏纤维.心脏兴奋起源、传导等障碍是形成心律失常的基础.研究发现在心脏起搏中,有一种在超极化时激活,受环核苷酸调控的离子通道,一般称作超极化激活环核苷酸门控阳离子通道(hyperpohrization-acdvated andcyclic nucleodde-gate cation channel,HCN).超极化激活的阳离子电流命名为If(funny current)或Ih(hyperpolarizadon cur-rent)[1].If的重要作用在于使心脏起搏细胞产生自动节律[2],保证心脏的节律性和规则性跳动,是保证心脏正常的生理功能的前提.If异常将导致发生心律失常相关性疾病.研究表明可以通过调控If,达到对心脏起搏激动和节律调控[3].近年HCN通道的研究引起生物医学科学的重视[4],以期通过对该通道及If的研究,应用于心律失常疾病的治疗,如缓慢性心律失常的生物起搏器治疗.本文就HCN通道结构、心脏分布、电生理特点及构建心脏生物起搏的研究进展作一综述.
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大麻素抑制坐骨神经损伤导致的神经痛及脊髓背角HCN4通道表达
目的:观察CB1受体在坐骨神经缩窄性损伤(CCI)所致的神经痛中的作用及对CCI大鼠脊髓背角HCN4通道表达的影响.方法:7 ～8周龄SD大鼠分为4组:(1)sham组(假手术组);(2)CCI组;(3)CP55940+ CCI组;(4) AM251+ CP55940+ CCI组.采用yon Frey电子测痛仪测定各组大鼠损伤侧机械缩足阈值(MWT);免疫印迹法检测损伤侧L4～L6脊髓背角HCN4的表达.结果:CCI术后1～14d大鼠MWT明显降低,呈现稳定的机械痛敏;鞘内给予大麻素受体激动剂CP55940(0.05mg/kg)可显著升高CCI大鼠MWT(P ＜0.05);预先给予CB1受体拮抗剂AM251 (0.05 mg/kg)可明显阻断CP55940的镇痛效果(P＜0.05).免疫印迹检测结果显示,CCI大鼠损伤侧L4～L6脊髓背角HCN4通道表达明显增加(P＜0.05);鞘内给予CP55940可显著降低CCI大鼠的HCN4表达(P＜0.05),CP55940抑制HCN4表达的效应可被AM251阻断(P＜0.05).结论:脊髓CB1受体激活对外周神经损伤导致的神经痛具有良好的镇痛作用,其镇痛效应可能与抑制神经痛大鼠脊髓背角HCN4通道表达有关.
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CB1受体对坐骨神经损伤导致的神经痛及背根节HCN2通道表达的调节作用
目的:观察大麻素CB1受体在坐骨神经缩窄性损伤(CCI)所致的神经痛中的作用及其对背根节HCN2通道表达的调节.方法:7～8周龄SD大鼠分为4组:(1) Sham组(假手术组);(2) CCI组;(3)CP55940+ CCI组;(4) AM251+ CP55940+ CCI组.采用von Frey测痛仪测定各组大鼠神经损伤侧机械缩足阈值(MWT);免疫印迹技术检测损伤侧L4～L6背根节HCN2通道表达.结果:CCI术后1d即形成稳定的机械痛敏,MWT降低;鞘内给予大麻素受体激动剂CP55940(0.05 mg/kg)可显著升高CCI大鼠MWT(P ＜0.05);预先鞘内注射CB1R拮抗剂AM251 (0.05 mg/kg)可明显阻断CP55940的镇痛效果(P＜0.05).免疫印迹实验结果显示,CCI大鼠损伤侧L4～L6背根节CB1受体、HCN2通道表达明显增加(P＜0.05);鞘内给予CP55940可显著降低HCN2表达(P＜0.o5),AM251可明显抑制CP55940降低HCN2表达的效应(P＜0.05).结论:背根节CB1受体激活对CCI所致的神经痛具有良好的镇痛作用,其镇痛效应可能与抑制CCI大鼠背根节HCN2通道表达有关.
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脊髓背角HCN通道在神经病理性疼痛中的作用
目的:观察脊髓背角超极化激活环核苷酸门控阳离子通道(HCN通道)在坐骨神经缩窄性损伤(CCI)所致的慢性神经病理性疼痛中的作用.方法:8周龄成年雄性SD大鼠48只随机分为6组:(1)sham组(假手术组)、(2)CCI组(鞘内注射生理盐水)、(3) ～(6)ZD7288+CCI(鞘内分别注射1,10,30,50μg ZD7288),每组8只.CCI及CCI+ZD7288组大鼠在鞘内置管5d后行CCI术,术后鞘内给药,每日两次,连续14 d;sham组大鼠不进行鞘内置管,仅游离坐骨神经,不结扎.分别于CCI术前1d,术后1、3、5、7、10、14 d鞘内给药2h后测定热缩足潜伏期(TWL);术后第7、14 d处死大鼠,取术侧L4～L6脊髓背角,采用Western Blot技术检测脊髓背角HCN1,3,4及磷酸化蛋白激酶A(P-PKA)表达的变化.结果:大鼠CCI术后即形成稳定的热痛敏,TWL明显缩短;与CCI组相比,鞘内给予HCN通道阻滞剂ZD7288可明显延长CCI大鼠的TWL(P ＜0.05).Western Blot结果显示,与假手术组相比,CCI组大鼠在术后7、14 d术侧脊髓背角HCN1,3,4及P-PKA表达显著增加(P＜0.05);鞘内给予ZD7288可显著降低CCI大鼠HCN1,3,4及P-PKA的表达(P＜0.05).结论:脊髓背角HCN通道的激活可促进CCI所致的神经病理性痛的发生与维持,HCN通道阻滞剂ZD7288具有良好的镇痛效应,ZD7288的镇痛作用可能与其抑制PKA的活性密切相关.
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HCN通道调节病理性疼痛的外周及中枢机制
Noma和Irisawa[1]首次在兔窦房结细胞上记录到超极化激活的内向电流(hyperpolarization-activated current,Ih),后来证实介导Ih的结构为超极化激活环核苷酸门控的阳离子通道(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels,HCN通道).在哺乳动物中,HCN通道家族包括4个成员(HCN1-4),主要表达于心脏和神经系统.神经系统的HCN通道在控制神经元兴奋性、细胞膜静息电位、突触电位和突触传递等方面起重要作用,近年越来越多的研究表明,HCN通道参与了病理性疼痛的调节[2,3].本文就HCN通道的生理特性及其在伤害性信息传导的各个水平参与病理性疼痛调节的研究进行综述,以期加深理解HCN通道在痛觉产生各环节所发挥的调节作用.
