促炎性巨噬细胞通过诱导脂肪细胞中PPARγ亚硝基化而抑制其活性

氧化物酶体增殖物受体（PPARγ）是和激素受体家族中的配体激活受体，控制多种细胞内代谢过程，如胰岛素信号通路激活等。在代谢性炎症及2型糖尿病病理状态下，巨噬细胞广泛浸润脂肪组织，然而致炎性的巨噬细胞如何介导脂肪组织胰岛素抵抗的具体机制尚不清楚。近日，来自北京大学及中科院物理所的联合团队发表研究成果显示，浸润在脂肪组织中的巨噬细胞可通过上调 iNOS 表达从而对脂肪细胞中的 PPARγ进行亚硝基化修饰，进而引起其转录活性下调。

趋化因子及蛋白酶激活受体2相关炎症免疫与胃食管反流病

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)指胃或十二指肠内容物反流进入食管引起的胃灼热和反流等系列不适和(或)食管黏膜损伤,根据食管黏膜的内镜下病变情况可以分为糜烂性食管炎、非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease,NERD)以及Barrett食管等不同类型,各种类型的发病机制存在何种差异尚不很明确.尽管反流是GERD的肯定事件,但其如何引起不同程度的食管黏膜组织学改变及复杂的痛觉症状并不十分清楚.

蛋白酶激活受体在过敏反应中的作用及检测方法

蛋白酶激活受体(protease activated receptors,或proteinase activated receptors,PARs)是1991年后陆续发现的G蛋白偶联受体(GPCRs)家族中的4个新成员.PARs的表达几乎遍及所有涉及过敏反应的细胞,现将PARs在过敏反应中的作用特点等综述如下.

蛋白酶激活受体-2与胃黏膜疾病的研究进展

蛋白酶激活受体-2属于蛋白酶激活受体超家族成员,是一与G蛋白相偶联、有七个跨膜单位的受体,他广泛分布于整个胃肠道,易暴露于能使其激活的蛋白酶中,是体内许多消化道腺体外分泌的直接调控者,可活化血管内皮细胞,影响胃肠道动力.在胃组织中,活化该受体可刺激辣椒素敏感性感觉神经元,释放内源性降钙素基因相关肽、神经激肽A和P物质而发挥抑制胃酸分泌、促进黏液蛋白的分泌、短暂增加胃黏膜血流量等作用,但也可促进胃蛋白酶的分泌.因此,蛋白酶激活受体-2是胃黏膜疾病治疗研究的新靶点.

肠道巨噬细胞的调控与炎症性肠病

炎症性肠病(IBD)是一组病因不明的慢性肠道炎症性疾病.在活动性IBD中,巨噬细胞作为一种重要的内在免疫调节者在刺激后续的适应性免疫中起着关键性的作用.研究发现活动性UC和CD患者的大肠炎症中巨噬细胞的数量明显增加,且肠黏膜巨噬细胞亚群的表型与正常黏膜的不同.肠道巨噬细胞可通过经典途径和选择途径被激活.LPS、TNF-α等可通过细胞表面的Toll样受体(TLR)和细胞质间的受体Nod2而激活NF-κB信号途径.过氧化物酶增生激活受体(PPARγ)在巨噬细胞的发展和功能上的作用也受到关注.巨噬细胞激活后产生的多种生物活性物质,如IL-1、IL-6、TNF-α等均具有重要的免疫调节功能.

慢性胰腺炎大鼠背根神经节蛋白酶激活受体-2表达变化

疼痛是CP常见且治疗颇棘手的症状,发病机制未明.近年来研究发现,神经源性炎症在CP疼痛中发挥重要作用:CP时神经纤维数目增多,直径增大,神经束膜受损,多种细胞因子、神经肽、神经生长因子表达增加,致敏感觉神经传导通路,介导疼痛的形成和维持[1].

匹格列酮激活过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR-γ)提高伴有主要心血管危险因素的非糖尿病病人内皮依赖舒张功能

心复力颗粒对HF大鼠心肌细胞PPAR-α及ET-1的影响

目的：探讨心复力颗粒对阿霉素（ADR）致心力衰竭（HF）大鼠PPAR-α及ET-1的影响及治疗HF的相关作用机制。
　　方法：60只雄性SD大鼠随机分为正常组，模型组，心复力颗粒低、中、高剂量组。参照Nithipongvanitch R等方法制备扩张型心肌病（DCM）引起的HF大鼠模型，将注射用ADR用生理盐水配成2 mg/ml溶液，48只造模大鼠均腹腔注射ADR 2.5 mg/kg，正常组12只大鼠腹腔注射等量的生理盐水，每周1次，共6次。从注射ADR第5周开始各组大鼠灌胃给药，将心复力颗粒用生理盐水配成0.5 g/ml的混悬液，低、中、高剂量组的灌胃剂量分别为0.675 g/（ kg·d）、1.350 g/（ kg·d）、2.700 g/（ kg·d），正常组和模型组给予与中剂量组等量生理盐水，每天上午灌胃1次，连续给药4周。将待测左室前壁标本用10％中性缓冲甲醛液固定18 h后脱水、浸蜡、石蜡包埋。连续切片4μm厚，经苏木精-伊红（HE）染色，光镜下（10×20）进行病理学观察，采用常规分级标准定量损伤程度。用酶联免疫吸附测定法（ELISA）测定血浆中内皮素-1（ET-1）含量；半定量RT-PCR法检测过氧化物酶体增生物激活受体（PPAR-α）mRNA的表达。

老龄心脏交感神经去甲肾上腺素转运蛋白变化的意义

无论是正常还是疾病状态,交感神经与心脏功能变化关系密切.老化过程(aging)改变交感神经系统(sympathetic nerve system,SNS)功能,并且心血管病发生率增高.SNS功能变化与心血管病间的关系一直是倍受关注的研究领域.心脏交感神经对心脏功能的调控作用--心脏的变时/变力调节是通过释放神经递质--去甲肾上腺素(norepinephrine,NE),NE与心脏β-肾上腺素能受体(β-adrenergic receptor,β-AR)结合,并激活受体三个环节实现的.心脏交感神经突触前膜上的NE转运蛋白(norepinephrine transporter,NET)调控神经元释放到β-AR周围的NE浓度,对β-AR的表达和功能有重要影响[1～3],因此近年来逐渐受到关注.本文主要对老化过程心脏NET变化的有关研究结果作一简要综述.

罗格列酮对大鼠IgA肾病肾小管间质损伤的作用

ISA肾病是常见的一种原发性肾小球疾病,近年的研究发现肾小管间质损伤、炎症细胞浸润在IgA肾病的进展中起重要作用.过氧化脂质体增殖激活受体(PPAR)是一类配体激活的核内受体转录因子,其亚型PPARγ与肾脏病的关系为密切,它可通过抑制炎症因子、影响血流动力学等方面而保护肾脏.罗格列酮是PPARγ的合成型激动剂,在转录水平上调节基因的表达而发挥生物学作用.

SHP基因型分布与新生儿出生体重关系的研究

许多人类疾病起源于胚胎期,因此,与胎儿生长发育相关的研究日益受到医学界的重视.胎儿发育受多种因素的影响,其中遗传因素和环境因素起关键作用.SHP基因编码的蛋白产物是核受体超家族的成员之一,与其他多种激素受体相互作用,抑制其转录活性,同时能增强过氧化物酶体增殖激活受体(PPARs)的转录活性,参与胆固醇代谢.Nishigori等[1]研究发现,SHP基因与日本人出生体重增加及轻中度肥胖有关,提示SHP基因可能参与胎儿宫内发育的调节.我们通过队列研究的方法,分析SHP基因的单核甘酸多态性(SNP)位点rs7504,探讨SHP基因与新生儿出生体重的关系.

凝血酶受体的生物学功能及在脑损伤中的双重作用

1978年,Carney和Cunningham首次鉴定凝血酶受体(thrombin receptor,TR).1991年,Vu TK等克隆了第一个TR.1994年,Coughlin等依据TR由蛋白酶水解机制激活,首次命名蛋白酶激活受体(protease-activated receptors,PAR)家族属于G蛋白偶联受体超家族.1994年,Nystedt等克隆了另一个由蛋白酶水解机制激活的受体,该受体以胰蛋白酶为底物,被命名为PAR-2,故早得到克隆的TR也被称作PAR-1.此后Hiroaki等、Xu等分别报道了另两种TR,也都属于PAR家族,分别称为PAR-3和PAR-4.目前发现的PAR成员共有4个,分别为:PAR-1、PAR-2、PAR-3和PAR-4,其中PAR-1,PAR-3和PAR-4都是TR,而PAR-2为胰酶受体.由于"PAR"已被用于表示其他基因,故根据国际遗传学标准化命名委员会的建议,将人的PAR家族的基因依次命名为:PAR1g、PAR2g、PAR3g和PAR4g[1].凝血酶在凝血级联反应中发挥着关键作用,而且凝血酶有许多细胞外的效应,通过凝血酶影响的大多数细胞的功能是由PAR介导的[2].

噻唑烷二酮类的降糖外作用

噻唑烷二酮(thiazolidinedione,TZD)类是近年来发现的一类新型口服胰岛素增敏剂,包括一系列具有2,4-噻唑烷二酮结构的化合物,如Ciglitazone,Pioglizone,Troglizone,Rosiglizone,Englitazone等,它们具有不同的侧链取代基团而药理特点各不相同.目前认为TZD的作用靶点是过氧化物酶体增殖激活受体(PPARγ).它属于核受体超家族成员,初于脂肪细胞中检测到,有诱导脂肪细胞分化的作用,之后发现它还广泛表达于T淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞及癌细胞等.配体与PPARγ结合并使之激活后与维甲酸类X受体(RXR)或糖皮质激素受体形成异二聚体,再结合于特定DNA序列而使靶基因激活.TZD是PPARγ的高亲和力配体.

维甲酸与胰岛素抵抗及2型糖尿病

代谢性核受体是一大类配体激活核受体转录因子,包括过氧化物酶体增殖体激活受体(PPAR)、肝X受体、法尼酯衍生物X受体等,代谢性核受体作为糖尿病治疗的新靶点日益受到国内外学者的关注,维甲酸受体也隶属于代谢性核受体,其与胰岛素敏感性以及胰岛B细胞功能均有紧密联系,现就维甲酸与2型糖尿病(T2DM)的相关新研究进行综述.

PPARγ在非酒精性脂肪性肝病中的作用

过氧化物酶体增生物激活受体(peroxisome proliferatoractivated receptor,PPAR)是一类由配体激活的转录因子,属于核激素受体超家族新成员,由英国科学家Issemann等于1990年首先发现的.

病毒趋化因子vMIP封闭人趋化因子受体作用及其应用研究

来源于人疱疹病毒8的巨噬细胞炎性蛋白(viralmacrophage inflammatory proteins,vMIP)能广谱结合CCR1、CCR3、CCR5和CXCR4等多种趋化因子受体,但不激活受体,可作为这些受体的封闭剂.由于CCR5、CXCR4是HIV在人体内感染靶细胞的主要共受体,vMIP作为CCR5、CXCR4的抑制因子可拮抗HIV感染靶细胞过程,称为HIV进入抑制剂.本课题组在针对vMIP和多种趋化因子受体相关疾病方面申请多项发明专利(已获2项发明专利证书)的基础上,完成了vMIP中试质控指标的检测、安全性评价等,并建立了稳定的中试生产工艺流程,主要研究了vMIP对HIV感染的阻断作用、拮抗免疫性慢性炎症反应和对机体免疫反应影响等方面的内容,并通过了国家药品生物制品检定和vMIP抗HIV/艾滋病的临床批件.

血必净可通过抑制蛋白酶激活受体1信号途径减轻热损伤诱导的内皮屏障破坏

血管通透性增加导致急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是中暑热休克病理生理的核心。蛋白酶激活受体1（PAR1）是凝血酶受体，在响应细胞外刺激导致内皮屏障功能破坏中起关键作用。然而，PAR1在热应激诱导内皮通透性中的作用是未知的。因此，近期国内学者进行了一项实验研究，检测经热刺激处理的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中PAR1蛋白的表达；通过应用小干扰RNA（siRNA）、特异性中和抗体和血必净，观察PAR1对血管内皮细胞通透性、F-肌动蛋白重排和膜突蛋白磷酸化的影响；评价给予PAR1抑制剂RWJ56110、抗PAR1抗体和血必净对热休克相关ALI/ARDS小鼠PAR1的抑制作用。实验结果显示：热应激2 h后可诱导内皮细胞PAR1蛋白表达，引起内皮细胞基质金属蛋白酶1（一种PAR1激活剂）的释放；经过60 min或120 min热刺激后，可促进血管内皮细胞通透性增加和F-肌动蛋白重排，该效应可通过RWJ56110、抗PAR1抗体和siRNA所抑制。PAR1介导膜突蛋白磷酸化，可导致F-肌动蛋白重排和内皮屏障功能的破坏。为证实体外实验的研究结果，分别给中暑小鼠体内注射RWJ56110和抗PAR1抗体两种PAR1抑制剂，结果显示，二者均可显著减轻实验动物肺水肿、肺微血管通透性、蛋白渗出和白细胞浸润。此外研究者还发现，血必净可抑制PAR1膜突蛋白信号通路；体内外实验显示其具有维持内皮屏障功能的作用。这些结果表明，PAR1可能是中暑患者潜在的治疗靶点。

瑞尔黑变病患者皮损中C-kit和蛋白酶激活受体-2表达水平的研究

瑞尔黑变病（Riehl′s Melanosis）是一种快速在面颈部发展的以灰褐色色素沉着为特征的皮肤病［1］。目前对里尔黑变病具体病因及发病机制仍不太清楚，临床上治疗也无特效方法。以往研究表明皮肤色素加深是由于皮肤中的黑素颗粒增多所致。C-kit是干细胞因子受体，表达于表皮基底层黑素细胞膜。研究证实干细胞因子（SCF）/KIT途径主要调节黑素的合成［2，3］。蛋白酶激活受体（PAR）-2属于G蛋白耦联受体家族，在表皮表达于角质形成细胞核。研究发现，PAR-2的表达与活化在黑素小体向角质形成细胞的转运及紫外线诱导皮肤色素沉着过程中起重要作用［4-7］。本研究通过检测C-kit及PAR-2在瑞尔黑变病皮损中与正常皮肤中表达水平，探讨其在瑞尔黑变病发病中的作用及意义。

血管壁的抗炎机制

在动脉粥样硬化(AS)、缺血/再灌注、败血性休克等炎症时血管壁细胞起着重要的作用.近年来,有关血管壁的生物学取得了很大的进展,加深了对血管壁细胞炎症反应的认识.血管炎症时的许多反应是通过IκB/NF-κB介导的.研究证明,血管炎症可以被血管抗炎机制所局限以维持血管壁自身稳定.抗炎机制涉及到抗炎的外部信号和细胞间介质.外部信号包括抗炎性细胞因子、转移生长因子-β(TGF-β)、IL-10、IL-l受体拮抗剂(IL-1ra)、HDL和一些血管生长因子.生理状态下层切应力在内皮细胞抗炎激活中也起着重要的作用.其作用部分是由NO介导.终,血管壁细胞可通过表达内源性细胞保护性基因或核受体如过氧化氢酶体增殖激活受体(PPAR)而对致炎刺激作出反应,限制炎症的进程和损伤.

过氧化物酶体增生物激活受体的特性及其在多种疾病中的作用

过氧化物酶体增生物激活受体(peroxisome proliferatoractivated receptors,PPARs)是一种配体活化的转录因子,有3种类型.配体与之结合后调节靶基因的转录,调控多种细胞功能和病理生理过程.