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  • Lman1基因复合杂合突变导致的凝血因子Ⅴ、Ⅷ联合缺乏症

    作者:葛菁;薛峰;顾东生;杜伟廷;赵海丰;隋涛;李慧媛;马丽;张磊;杨仁池

    凝血因子Ⅴ和Ⅷ(FV、FⅧ)联合缺乏症(F5F8D)是一种罕见的常染色体隐性遗传性出血性疾病.近年的研究发现,该病病因在于基因lman1或mcfd2的突变.本研究的目的是对1名F5F8D先证者及其家系成员的lman1、mcfd2基因进行扩增、测序,以查找潜在的致病突变.采集了先证者及其父母的外周血样本,进行了凝血功能相关检查,包括活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(JTT)、血浆纤维蛋白原(Fg)、FⅤ促凝活性(FⅤ:C)、FⅧ促凝活性(FⅧ:C),并提取基因组DNA,通过PCR法对先证者lman1基因的13个外显子及侧翼序列、mcfd2基因的4个外显子及侧翼序列进行特异性扩增,产物经纯化后直接测序,以检测致病突变.根据先证者突变所在位点,选择性扩增其父、母的相应片段,纯化、测序,以便进行家系分析.结果表明:先证者APTT 82.2秒、PT19.6秒、TT 18.6秒,Fg2.9 g/l,FⅤ:C 7.1%,FⅧ:C 18.7%.先证者及其母亲lman1基因第8外显子区出现杂合性单碱基插入c.912_913insA,导致蛋白序列改变p.Glu305fsX20;先证者及其父亲lman1基因11外显子区出现杂合性无义突变c.1366C>T,导致p.Arg456X.结论:先证者lman1基因的复合杂合突变c.912_913insA、c.1366C>T是导致其发病的原因;前者继承自其母,后者继承自其父.这种复合杂合突变的组合方式尚未见有报道.

  • Dysferlinopathy患者临床表现与基因突变分析

    作者:张莹;李懋;张小兰;陈朝晖;凌丽;蒲传强;黄旭升

    目的 探讨dysferlinopathy患者基因突变与临床表现间的关系.方法 应用基因芯片捕获第二代测序技术对25例临床诊断为肌营养不良患者进行基因检测,用Sanger法进行家系验证.通过肌肉活检酶组织化学及免疫组织化学染色方法对部分患者行病理学检查.结果 10例患者存在19个不同位点的DYSF基因突变,其中10个为新位点,错义突变占53%.除1例患者为携带者外,9例诊断为dysferlinopathy,包括4例肢带型肌营养不良2B型、4例Miyoshi远端型肌营养不良、1例小腿前部无力的远端前群肌病,其中8例为复合杂合突变.结论 通过本研究,丰富了中国人群中DYSF突变的基因型,进一步加深了对dysferlinopathy临床和遗传高度异质性的认识.

  • 一个RDH5基因突变导致的白点状眼底研究

    作者:白周现;刘宁;孔祥东

    目的 检测一个先天性白点状眼底患者的致病基因突变.方法 收集该核心家系患者和正常表型父母的临床资料,采集外周血提取基因组DNA.应用高通量测序法筛查、Sanger测序法验证RDH 5基因突变位点.通过相关数据库和PubMed文献检索基因突变位点的致病性报道,通过蛋白质预测软件阐释其功能.结果 该患者中存在RDH 5基因c.928delCinsGAAG(p.L310delinsEV)错义突变和c.490G>T(p.V164F)错义突变,这2个突变导致其编码蛋白视黄醇脱氢酶5第310位氨基酸由亮氨酸变为谷氨酸和缬氨酸及第164位氨基酸由缬氨酸变为苯丙氨酸.患者父母分别为RDH 5基因c.928 delCinsGAAG(p.L310delinsEV)和c.490G>T(p.V164F)突变携带者.Mutation t@sting预测软件预测这2个变异均为有害突变,这2个位点分别有相关致病性报道.结论RDH 5基因c.928delCinsGAAG(p.L310delinsEV)和c.490G>T(p.V164F)这2个位点常染色体隐性遗传复合杂合突变可能是该患者的致病原因.该复合杂合突变组合方式尚未见报道,因此是一种新发现的白点状眼底致病突变形式.

  • Allgrove综合征患儿AAAS基因突变研究

    作者:王卡娜;丁静超;方燕兰;梁黎;王春林

    目的 研究1例常染色体隐性遗传Allgrove综合征患儿的AAAS基因突变情况,高临床医生对Allgrove综合征的认识.方法 收集临床资料,取先证者及其父母外周血DNA,采用PCR扩增对该家系进行突变检测,并采用亚克隆测序鉴定其基因突变.通过在线软件Mutation Taster预测AAAS基因突变致病性,Swiss Model构建蛋白三级结构.结果 研究发现先证者AAAS基因第15号外显子存在一种新的杂合插入突变c.1347_1348insG(p.Gly450fsX495),先证者及母亲存在杂合无义突变c.688C>T(p.Arg230X),先证者及父母存在纯合同义突变c.855C>T(p.Phe285Phe).先证者发生的AAAS基因复合杂合突变(c.688C>T,c.1347_1348insG)是该患者Allgrove综合征的致病原因.结论 本文AAAS基因杂合插入突变(c.1347_1348insG)为首次报道,建议对婴幼儿期诊断原发性肾上腺皮质功能减退的患者开展AAAS等基因检测,以免误诊.

  • ALPL基因突变导致成年型低磷酸酶症一家系研究

    作者:王文婕;傅文贞;何进卫;汪纯;章振林

    本研究分析由肝/骨/肾型碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, liver /bone /kidney, ALPL)基因突变引起的低磷酸酶症一家系患者及其家庭成员的临床特征,旨在提高对本病的认识.该家系先证者及其姐姐血清碱性磷酸酶(ALP)水平均处于正常范围下限,四肢反复发生骨折,牙齿过早脱落.先证者及其姐姐ALPL基因均为复合杂合突变,2个突变位点分别为5号外显子的错义突变c.407G>A(p.Arg136His)和12号外显子的杂合缺失c.1318_1320delAAC(p.Asn440del).其他家庭成员均为杂合突变,4例成员的突变位点为p.Arg136His,2例成员的突变位点为p.Asn440del,其中突变位点p.Asn440del与患者的口腔疾病相关.在该家系中,2例严重症状者均为复合杂合子,其他杂合子症状较轻,低磷酸酶症需与原发性骨质疏松症或其他骨骼矿化障碍疾病鉴别.

  • 先天性常染色体隐性遗传性鱼鳞病两家系ABCA12基因突变分析

    作者:刘婷婷;杨发灯;林志淼;汪慧君;胡凌寒;钟伟龙;杨勇

    目的 检测两个先天性常染色体隐性遗传性鱼鳞病家系ABCA12基因的突变情况.方法 根据典型的临床表现,2例先证者确诊为先天性常染色体隐性遗传性鱼鳞病.提取患者及其父母的外周血DNA,使用遗传性皮肤病多基因芯片对先证者进行高通量测序,确定突变位点,再用Sanger测序法对先证者和父母的DNA进行双向验证.结果 例1发现ABCA12基因上c.2759A>G和c.7004A>G两个复合杂合突变;例2发现ABCA12基因上c.6163_6164insT和c.7406G>A两个复合杂合突变.2例患者的父母均是其中1个突变的携带者.对这4个突变进行功能预测显示,c.2759A>G、c.7004A>G和c.7406G>A三个错义突变均有可能的致病作用,另外移码突变c.6163_6164insT编码的截断蛋白也可能影响蛋白质功能.c.2759A>G、c.6163_6164insT为新发现的突变位点.结论 ABCA12基因复合杂合突变是两个家系先证者的致病突变.

  • 一个LIG4综合征家系基因突变分析和产前诊断

    作者:张鑫丽;沈国松;李雯雯;阳鑫妙

    目的 对一个LIG4综合征家系进行基因突变分析和产前诊断.方法 选择该家系疑似LIG4综合征的女患儿(先证者,现已死亡)及其父母外周血,通过目标序列芯片捕获技术获得LIG4综合征发病相关基因的可疑突变,用高通量测序技术对突变基因测序.再对突变基因进行Sanger测序验证.在确定家系突变基因型后,于母亲再次妊娠20周时抽取羊水,通过Sanger法验证进行高危胎儿的产前诊断.结果 先证者携带LIG4基因的复合杂合突变,突变位点为c.833G> C(p.A278L),1271-1275del(p.K424fs),两者均为已知突变.先证者父母为杂合突变携带者.胎儿的羊水细胞基因型亦有与先证者相同的LIG4基因型突变,家属选择终止妊娠.结论 LIG4基因复合杂合突变是先证者患SCID的致病突变.通过芯片捕获高通量测序技术可以完成对LIG4综合征家系的基因突变分析和产前诊断.

  • 家族性高胆固醇血症一家系成员低密度脂蛋白受体基因复合杂合突变分析

    作者:潘晓冬;王绿娅;蔺洁;苏鹏宇;杨娅;刘舒;杜兰平;王旭

    目的 对1例临床确诊为纯合型家族性高胆固醇血症(FH)先证者及其3代家系成员进行基因检测和系谱分析,探讨该FH患儿发病的分子病理基础.方法 收集FH先证者家系3代共29例血标本及临床资料.对先证者进行心电图和超声检查.对其家系成员进行血脂测定,改良苯酚-氯仿法提取患儿及家系成员基因组DNA并鉴定,应用多聚酶链反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)分析结合DNA直接测序方法 ,检测其低密度脂蛋白受体(LDLR)基因全部18个外显子和启动子及载脂蛋白B100(ApoB100)R3500Q位点,核苷酸序列分析结果 与GenBank比对寻找突变.结果 1.血管超声示先证者右锁骨下动脉起始,双侧颈总动脉分叉处中段内-中膜轻度增厚,右侧颈总动脉中段后壁多发小钙化斑,主动脉瓣轻度关闭不全;2.该家系排除ApoB100基因R3500Q突变;3.核苷酸序列分析证实先证者及其父亲、祖父和叔叔等6人LDLR基因第10外显子发生W462X杂合突变,为色氨酸改变为终止密码子,使终止密码子在第462位提前出现;先证者及母亲和外祖母LDLR基因第13外显子发生A606T杂合突变,为第1 879位G→A碱基置换,导致丙氨酸改变为苏氨酸.结论 该FH先证者LDLR基因存在W462X/A606T复合杂合突变,分别来源于父系及母系遗传.这种复合杂合突变患者具有与FH纯合子相同的临床特征.

  • 共患戊二酸血症Ⅰ型的单卵双胞胎临床表型与基因突变分析

    作者:唐根;陈黎;温鹏强;陈占玲;刘晓红;陈淑丽;崔冬;赏月;李成荣

    目的 回顾分析1例戊二酸血症Ⅰ型家系临床资料特点,并探讨其戊二酰辅酶A脱氢酶(GCDH)基因突变类型.方法 收集家系中发病患儿临床资料,包括体格检查,头颅CT、MRI,尿液有机酸分析,血液肉碱串联质谱分析结果.抽取先证者及其家系成员(2代共5人)外周血,提取基因组DNA.PCR扩增GCDH基因11个外显子及其侧翼区序列,扩增产物纯化后直接测序.结果 先证者头围正常,无外貌畸形,格拉斯哥指数(GCS)评分15分;四肢活动正常,肌力Ⅴ级,肌张力正常,巴氏征未引出,布氏征、克氏征阴性.CT示双侧额颞部硬膜下间隙增宽,轻度脑积水,右侧额顶部弧形等密度影.MRI示双侧额、颞叶体积缩小、脑沟脑裂增宽,外侧裂明显增宽,颞极前蛛网膜下腔增宽,双侧苍白球、额叶中央白质区可见对称性稍长T1稍长T2信号影,弥散加权成像呈高信号,双侧大脑半球脑白质偏少,右侧颞顶部硬膜下见等T1稍长T2信号影,液体衰减反转恢复呈高信号.遗传代谢病尿液筛查发现尿中戊二酸大量增高;血液氨基酸和肉碱串联质谱分析结果中戊二酰肉碱为0.34 μmol/L(正常参考值为0~0.20μmol/L).GCDH基因测序分析证实先证者为c.1205G>A和IVS10-2A>C的复合杂合突变.戊二酸血症Ⅰ型家系分析发现先证者单卵双生的胞妹也为戊二酸血症Ⅰ型患儿,其基因型与先证者完全一致,临床症状表现和疾病严重程度相近.结论 具有相同遗传背景的戊二酸血症Ⅰ型患儿,其临床表型与临床症状的严重程度相近.IVS10-2A>C是GCDH基因的突变类型中常见的致病突变.

  • 一个汉族Leber先天性黑矇家系CRB1基因的复合杂合突变的全外显子组测序

    作者:曹迎杰;肖小强;陈少婉;郑玉倩;陈浩宇

    目的 鉴定一个汉族Leber先天性黑矇(LCA)家系的致病突变基因.方法 2011年8月在汕头国际眼科中心收集一个中国潮汕地区汉族LCA家系,对家系成员进行病史采集,绘制家系图,测定佳矫正视力并行眼压测量和眼底检查.采集家系成员的外周静脉血5 ml,提取DNA,对先证者进行全外显子组测序,对测序结果进行逐步筛选,在家系内进行Sanger测序验证. 结果 该家系共3代11名成员,Ⅱ2和Ⅱ4为LCA患者,为同胞姐妹,患者父母(Ⅰ-1和Ⅰ-2)及患者子女(Ⅲ-1,Ⅲ-2,Ⅲ-3和Ⅲ-4)表型均正常,符合常染色体隐性遗传模式特征.患者均为幼年期发病,视力分别是手动和光感,视网膜呈椒盐状色素沉着.先证者外显子组测序逐步筛选结果显示,在CRB1基因上存在2个复合杂合突变位点,即c.2234C>T,p.T745M和c.3488G>T,p.C1163F.Sanger测序验证后证实,2例患者(Ⅱ-2和Ⅲ-4)均携带该2个复合杂合突变.父亲和母亲分别携带其中1个突变,其他3名表型正常家系成员携带其中1个突变或者2个突变均为阴性. 结论 本研究采用全外显子组测序的方法在一个中国汉族LCA家系中鉴定出CRB1基因的2个复合杂合突变.

  • GLDC基因复合杂合突变致非经典型非酮性高甘氨酸血症家系的临床和遗传学分析

    作者:蒋铁甲;江晶晶;徐佳露;郑静;江佩芳;高峰

    非酮性高甘氨酸血症(NKH)是由甘氨酸裂解系统缺陷引起的常染色体隐性遗传疾病,分经典型和非经典型,而非经典型表现复杂多样,诊断较为困难.该文报道1个NKH家系,父母表型正常,兄妹均非新生儿期起病,哥哥表现为难治性癫癎、严重的双侧痉挛性瘫痪和智力低下,血和脑脊液的甘氨酸浓度增高,尿甘氨酸与肌酐的比值增高,脑脊液与血甘氨酸浓度的比增高;妹妹表现为语言发育迟缓、共济失调、舞蹈病和发热诱发的精神行为异常和肌张力减退,脑脊液甘氨酸浓度增高、脑脊液与血甘氨酸浓度比增高.高通量测序提示兄妹均存在GLDC基因母源c.3006C>G(p.C1002W)错义突变和父源c.1256C>G(p.S419X)无义突变,生物学软件预测均提示致病突变.转染两种突变体GLDC基因的H293T细胞甘氨酸脱羧酶活性均有下调.NKH表型多样,二代高通量测序有利于疑似病例的确认,非经典NKH与基因突变导致的甘氨酸脱羧酶活性下调相关.

  • CLN5基因复合杂合突变致青少年型神经元腊样脂褐质沉积症的临床特征及基因分析

    作者:朱蔚文;廖卫平;易咏红;宋兴旺

    目的 报道及分析CLN5基因复合杂合突变致青少年型神经元腊样脂褐质沉积症(JNCL)患者的临床特征和基因突变类型.方法 观察分析1例JNCL病人的临床表现、影像学、脑电图改变,进行全外显子组基因测序,并对其家庭成员进行相关基因检测和临床检查.结果 患者于6岁开始视力减退及智力倒退,9岁出现肌阵挛发作、行走不稳.头颅MRI显示小脑明显萎缩,大脑皮质和脑干轻度萎缩.视频脑电图显示弥漫性2.5~3.5Hz慢活动及颞区尖波.全外显子测序发现患者CLN5等位基因上1个来源于父亲的错义突变:exon2 c.376T>C,以及1个来源于母亲的无义突变:exon3 c.595C>T.患儿父亲及弟弟均有c.376T>C突变,两人体查均发现水平性及旋转性眼震,该位点突变日前尚未见报道.结论 CLN5基因c.376T>C和c.595C>T的复合杂合突变可以引起JNCL临床症状、影像学和脑电图改变.对于NCL可疑病例应该对患者及家族成员及早进行相关基因测序明确其基因型,并实施生育指导.

  • 2例ACADM基因复合杂合突变所致的中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症

    作者:鄢力;杨凡

    目的:对2例生后串联质谱遗传代谢病检测发现疑似中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症的患儿进行临床和基因检测,并进行随访,以明确诊断.方法:采集患儿外周血检测遗传代谢病代谢产物、肝功、采集尿检测尿有机酸,采集患儿及其父母的外周血进行高通量测序和Sanger测序验证中链酰基辅酶A脱氢酶基因ACADM,并对基因异常进行分析.结果:①外周血串联质谱LC-MS检测发现患儿中链脂酰肉碱(C6~C10)升高;②肝功能均出现异常;③尿有机酸检测其中一例患者甘油和双羧酸略有升高,另一例未见异常;④基因检测显示患儿均为ACADM基因复合杂合子,基因异常分别来至无症状的单突变携带者父亲和母亲,复合杂合突变导致合成的中链酰基辅酶A脱氢酶活性异常.结论:ACADM基因复合突变导致合成中链酰基辅酶A脱氢酶活性降低,患儿分解中链脂肪酸能力下降,导致代谢产物异常和肝功能异常.

  • 一个PARK2基因复合杂合突变导致的帕金森病家系的遗传学研究

    作者:陈美红;岑志栋;陈悠;郑晓省;谢非;陈思;罗巍

    目的 明确1个兄弟3人患病的帕金森病家系的致病突变.方法 收集所有患者及家系成员的外周血DNA及RNA,综合应用多重连接探针扩增及下一代测序技术检测帕金森病的致病突变.对所发现的剪接位点突变,用患者RNA逆转录而成的cDNA进行验证.结果 多重连接探针扩增发现先证者存在PARK2基因第3外显子杂合缺失.下一代测序发现先证者存在PARK2基因第6外显子上游3个碱基处1处剪接位点突变(c.619-3G>C),并通过Sanger测序证实.cDNA样本测序证实c.619-3G>C造成第6外显子剪接异常,同时也证实两个突变在家系内均与疾病共分离.结论 该家系为PARK2基因复合杂合突变致病.c.619-3G>C突变可导致第6外显子剪接异常,丰富了PARK2基因的致病突变谱.

  • 两个肢带型肌营养不良2B型家系DYSF基因的突变分析

    作者:刘珍君;廖红;张雪梅;张海霞;刘洪倩;王和;刘珊玲

    目的 对两个遗传性肢带型肌营养不良2B型(limb-girdle muscular dystrophy type 2B,LGMD2B)家系进行致病基因突变分析.方法 分别获取两例先证者及其家系成员的外周血,提取DNA,应用高通量测序和Sanger测序筛查两个家系DYSF基因的突变位点,并分析突变位点的致病性.结果 共发现DYSF基因的4个致病突变,其中1个为新发突变,3个未见临床致病报道.家系1先证者的DYSF基因存在复合杂合突变c.1667T>C(p.Leu556Pro;遗传自父亲)以及c.5567T>A(p.Val1856Glu;遗传自母亲);家系2的先证者亦携带复合杂合突变c.4853A>G(p.Tyr1618Cys;遗传自母亲)以及c.4876G>A(p.Val1626Ile;遗传自父亲).结论 两个家系中患者的发病原因均为DYSF基因的复合杂合突变.高通量测序对于遗传性肌病的基因诊断具有重要的价值.

  • 先天性肌强直一家系的CLCN1基因突变分析

    作者:荆凤;李海江;杨丹;陈涛;刘月仙;余立丹

    目的 探讨1个先天性肌强直家系的离子通道蛋白-1 (chloride channel 1,CLCNl)基因突变特点.方法 收集先证者和其父母的临床资料并进行综合分析.用PCR方法对先证者及其父母、弟弟的CLCN1基因进行DNA测序.结果 先证者CLCN1基因第8及11外显子各发现1处错义突变,分别是c.937G>A和c.1205C>T.其母亲存在第8外显子c.937G>A突变,其父亲存在第11外显子c.1205C>T突变,其弟未见上述突变.结论 在一个先天性肌强直家系中发现了新的CLCN1突变位点,为研究我国人群CLCN1突变类型、遗传方式提供参考.

  • 一例火棉胶样儿TGM1基因的突变分析

    作者:韩锐;段玲;武爽;刘翛然

    目的 对1例维吾尔族火棉胶样患儿的TGM1基因进行突变分析,寻找其病因.方法 对患儿及其父母进行常规染色体G显带核型分析,应用芯片高通量测序方法对患儿进行鱼鳞病及鱼鳞病样皮肤病25个相关基因的检测.结果 染色体G显带核型分析结果显示患儿及父母核型均正常;芯片捕获高通量测序检测出患儿TGM1基因的c.919C>T(p.Arg307Trp)和c.856C>T(p.Arg286Trp)复合杂合突变;前者为已知致病突变,后者为临床意义未明突变.Sanger测序验证,患儿父亲携带TGM1基因c.856C>T(p.Arg286Trp)杂合突变,未检出患儿母亲TGM1基因c.919C>T、c.856C>T的位点突变.结论 TGM1基因c.919C>T和c.856C>T复合杂合突变可能是患儿的致病原因.

  • 一例大前庭水管综合征患儿的SLC26A4基因突变研究

    作者:孙东兰;穆卫红;张艳华;高虹;方芳;于湄;赵丽娟;张静;米冬青;常立甲;曹琴英

    目的 对1例大前庭水管综合征患儿进行SLC26A4基因突变位点分析,以明确其突变类型和突变形式,并探讨其突变来源和传递规律.方法 收集大前庭水管综合征患儿及其父母的临床资料及血样,提取基因组DNA,聚合酶链反应进行SLC26A4基因的全序列扩增,扩增产物纯化后测序.应用Sequencing Analysis Software等软件进行生物信息学分析、比对.结果 测序结果提示患儿为SLC26A4c.1522A>G和c.1229C>T的复合杂合突变,父亲为SLC26A4 c.1522A>G杂合突变,母亲为SLC26A41229C>T杂合突变.结论 SLC26A4 c.1522A>G变异可能是该患儿的致病基因突变,本研究结果对于该家庭的再生育及患儿将来的婚育有指导意义.

  • 微绒毛包涵体病一家系的表型及遗传学分析

    作者:毛曼;郭丽;张占会;王斌;黄珊华;宋元宗;陈凤平;温旺荣

    目的:探讨一个微绒毛包涵体病家系的临床及MYO5B 基因突变特点。方法收集患儿临床资料,提取患儿及其父母外周血 DNA,PCR 扩增MYO5B 基因的全部外显子及其侧翼序列,并直接测序寻找致病突变。结果患儿除严重而难治性的腹泻以外,还有呼吸窘迫综合征、脱水、酸中毒、肠管扩张和肝、肾功能异常等复杂临床表现。测序结果显示患儿系MYO5B 基因 IVS37-1G>C 和 c.2729_2731delC 复合突变杂合子,父母分别为 c.2729_2731delC(p.R911Afs916X)和 IVS37-1G>C 杂合突变携带者。患儿的突变分别源自其父母。两个突变均为未报道过的新突变。结论 c.2729_2731delC (p.R911 Afs916X)和IVS37-1G>C 突变为该微绒毛包涵体病患儿的病因。我们的结果扩展了MYO5B 基因突变谱,为家系的遗传咨询提供了依据。

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