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五种药用石斛内生真菌抑制HIV-1整合酶活性研究
目的 评价5种药用石斛内生真菌发酵产物抑制HIV-1整合酶的活性.方法 将分离自石斛的202株内生真菌提取物共404个采用高通量ELISA法评价其抑制HIV-l整合酶活性；对抑制活性大于100％的样品进行量效关系考察并进行体外抑制肿瘤细胞活性筛选.结果 筛选得到19个对HIV-l整合酶抑制活性大于80％的样品,其中样品5119F、5297F、5097F、5140J和5211F的抑制率分别达到117.96％、113.53％、108.62％、103.74％和109.02％,其对应的IC50值分别为0.02024、0.003125、0.00862、0.01007 和 0.01192 mg/ml.结论石斛属药用植物内生真菌是一个潜在的、丰富的用于筛选HIV-1整合酶抑制剂的资源库,值得进一步研究和开发.
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拉替拉韦治疗HIV感染研究进展
拉替拉韦作为第一个被批准用于治疗HIV感染的整合酶抑制剂,在AIDS治疗的各个方面显示出自己的特点.本文对拉替拉韦近5年来的研究及应用进行综述,以期总结拉替拉韦在治疗HIV感染方面的进展,为临床提供帮助.
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拉替拉韦的合成工艺改进
目的 改进HIV整合酶抑制剂拉替拉韦的合成工艺.方法 以2-甲基-2-氨基丙腈盐酸盐为原料,经氯甲酸苄酯保护、胺肟化、迈克尔加成并克莱森重排闭环、N-甲基化、酯基酰胺化、羟基保护、钯碳甲酸体系氢化还原脱保护、和5-甲基呕恶二唑甲酰氯进行酰化反应后,不经处理直接水解脱保护得到拉替拉韦.结果 目标化合物和关键中间体结构均经过1H NMR、13C NMR和MS确证.总收率为19.45%.结论 本合成工艺操作简便、安全,易于生产出符合原料药质量标准的产品.
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HIV整合酶抑制剂药物及其专利研究
本文通过Cortellis等数据库对国内外HIV整合酶抑制剂的上市情况、研发进展、已上市药物专利情况进行了检索与分析,重点对已上市HIV整合酶抑制剂药物在中国的专利(如化合物、晶型、制备工艺及中间体、药物制剂、药物组合物、药物新用途等方面的专利)进行了详细的解读与分析,以期为国内医药企业开发HIV整合酶抑制药物提供专利信息,为其合理利用专利信息进行项目立项评估、技术方案设计、专利挖掘与布局,甚至专利挑战等提供参考依据.
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HIV整合酶抑制剂雷特格韦的合成
目的 探究雷特格韦的合成方法.方法 以2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐为起始原料,经过苄氧羰基保护氨基、由腈转化成肟、环合形成嘧啶、N-甲基化、酯的胺解、氢气还原脱保护、再经酰化缩合成酰胺等一系列反应制备得到雷特格韦.结果与结论 目标产物雷特格韦及部分中间体的化学结构经1H-NMR和MS确证,总收率为25.29％(以2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐计),高于文献收率(12.0％).
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人类免疫缺陷病毒-1整合酶区标准突变株真核表达载体的构建及其应用
目的 构建整合酶区标准突变株真核表达载体,并进行初步功能验证,为HIV-1表型耐药研究提供技术方法.方法 采用点突变的方法,以质粒pNL4-3.Luc.R-E为模板,扩增整合酶区片段(含突变位点Y143、Q148),经过BamH Ⅰ和XhoⅠ双酶切,通过T4 DNA连接酶将纯化的PCR产物与经过BglⅡ和Xho Ⅰ双酶切的pcDNA6.2-LTRgagpolS1连接,命名为pcDNA6.2-LTRgagpol,经过GatewayTM技术的BP/LR反应,将LTRgagpol片段重组到pNL4-3-attR,构成整合酶区标准突变质粒.在聚乙烯亚胺(PEI)转染试剂介导下,与水泡性口膜炎病毒的外壳糖蛋白质粒共转染HEK293细胞,得到HIV-1假病毒,应用整合酶抑制剂拉替拉韦与野生株假病毒进行表型耐药比较,将制备的病毒效价按4∶1的比例感染HEK293细胞,同时加入拉替拉韦,终浓度为1μmol/L,感染48 h后测荧光素酶报告基因.样本间抑制率比较采用单因素方差分析.结果 带有整合酶区主要突变位点的HIV-1标准耐药株(pNL4-3-Q148R、pNL4-3-Y143H)构建成功.应用1μmol/L拉替拉韦进行表型耐药检测时,野生型病毒对拉替拉韦为敏感,报告基因数值平均为1.72×103,Y143H耐药株(1.18×10 4)和Q148R耐药株(2.82×104)对拉替拉韦表现为耐药,对三者相对荧光素酶单位取对数值做统计学分析,野生株与Y143H耐药株相比差异有统计学意义(F=38.800,P=0.025),野生株与Q148R耐药株相比差异有统计学意义(F=174.355,P=0.006).Y143H耐药株与Q148R耐药株相比,Q148R耐药株对拉替拉韦敏感性更低,差异具有统计学意义(F=22.551,P=0.042).结论 成功构建了带有整合酶区主要突变位点的HIV-1标准耐药株载体,并成功表达,为研究临床HIV-1标本表型耐药典定了基础.
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艾滋病治疗药物的研究进展
作者全面系统地阐述了近年来抗艾滋病新药的研发策略和研究进展,并根据药物作用靶点分别介绍了新上市的抗艾滋病药物的作用机制和结构特点,如第二代HIV-1逆转录酶抑制剂和HIV-1蛋白酶抑制剂,以及全新作用机制的HIV-1进入抑制剂和HIV-1整合酶抑制剂,并对今后抗艾滋病药物的发展方向进行了展望.
