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抗肿瘤寡肽类药物研究进展
目前肿瘤已成为仅次于心脑血管疾病的第二大杀手,各种抗肿瘤药物的研究和开发也因此成为医药生物研发领域的热点.抗肿瘤肽类药物因具有分子质量小、多存在内源性靶点、极易穿透肿瘤细胞、提高免疫应答、抑制肿瘤血管形成、抑制肿瘤生长和转移等特点,已成为肿瘤治疗研究的一个新热点.一般将10个以下氨基酸缩合而成的肽类称为寡肽,10个以上氨基酸缩合而成的肽类称为多肽.国外研究人员已筛选出数十种抗肿瘤寡肽类物质,并经实验证明可以有效抑制肿瘤生长或预防肿瘤的发生,中国也正致力于研发新的抗肿瘤寡肽类药物,其中包括酪丝亮肽(tyroserleutide,YSL)和酪丝缬肽(tyroservaltide,YSV)等.本文主要从近年来寡肽类药物的抗肿瘤作用机制以及抗肿瘤寡肽类药物酪丝亮肽和酪丝缬肽的新研究进展展开论述.
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酪丝亮肽注射液Ⅰ期临床耐受性研究
目的:评价抗癌新药酪丝亮肽的人体安全性,确定推荐Ⅱ期临床研究的剂量.方法:分为连续3 d和30 d给药两部分.共入选2l例健康受试者和18例恶性肿瘤患者,每剂量组3例,3 d给药试验共设7个剂量组(0.15,0.3,0.6,1.2,2.4,3.6,4.8 mg·m-2·d-1),连续静脉给药3 d;30 d给药试验共设6个剂量组(0.3,0.6,1.2,2.4,3.6,4.8 mg·m-2·d-1),连续静脉给药30 d.结果:21例健康受试者和18例恶性肿瘤患者连续给药均无不良事件发生,没有出现剂量限制性毒性.未观察到骨髓抑制、肝肾功能损害、消化道及心血管系统毒性.结论:酪丝亮肽无明显毒副作用,人体耐受性好.推荐Ⅱ期临床使用剂量及方法为:酪丝亮肽注射液1.2～2.4 mg·m-2·d-1,静脉给药,连用30 d.
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酪丝亮肽多囊脂质体的制备和体外释放研究
目的:制备酪丝亮肽多囊脂质体,并考察其体外释药性能.方法:采用复乳法制备酪丝亮肽多囊脂质体,RP-HPLC法测定酪丝亮肽含量,以稳定性、包封率和体外释放为指标,正交试验设计法对酪丝亮肽多囊脂质体处方工艺进行优化.结果:酪丝亮肽多囊脂质体粒径均一,有80%的粒径分布在20～30μm,包封率达92.43%.酪丝亮肽多囊脂质体体外释放符合Korsmeyer-Peppas模型,37℃条件下在PBS介质中释药t1/2达111.5 h.结论:酪丝亮肽多囊脂质体稳定性好,包封率高,具有良好的缓释效果.
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毛细管区带电泳法测定酪丝亮肽及其制剂的含量和有关物质
目的建立毛细管区带电泳(CZE)法测定酪丝亮肽及其制剂的含量和有关物质.方法采用CZE,以0.05mol·L-1磷酸盐缓冲液(pH 8.0)为运行缓冲液;运行电压:14 kV;压力进样3.45kPa,3 s;检测波长:200 nm;毛细管柱温:25℃;以咪唑为内标物.结果在0.001～1.0 mg·mL-1的范围内,线性关系良好(r=0.999 7);低检测限为0.1μg·mL-1;精密度的RSD为0.76%(n=7);制剂的低、中、高加样回收率分别为99.2%,99.3%,98.9%(n=3);主峰和各杂质峰间均能达到很好的分离.结论该法简便、快速、准确,可用于原料和制剂的含量测定及其有关物质检查.
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首批酪丝亮肽国家对照品的研制
目的 建立首批酪丝亮肽国家对照品.方法 应用紫外分光光度计、液质联用仪等对酪丝亮肽进行结构确证,采用反相高效液相色谱法测定纯度及氨基酸比值,采用3种方法进行含量测定.结果 确证了酪丝亮肽原料的结构,并确定首批酪丝亮肽对照品含量为96.8％.结论 首批酪丝亮肽国家对照品(批号:140742-200701)的建立可有效控制产品质量.
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基因芯片分析三肽化合物酪丝亮肽对人肝癌基因表达谱的影响
目的:观察三肽化合物酪丝亮肽(YSL)的抗肿瘤作用,分析酪丝亮肽对肿瘤细胞基因表达情况的影响.方法:建立人肝癌BEL-7402裸鼠移植瘤模型,应用基因芯片技术分析酪丝亮肽对人肝癌BEL-7402裸鼠移植瘤肿瘤组织基因表达的影响,应用RT-PCR方法验证相关基因的表达情况.结果:给药剂量为160 μg/(kg·d)时,酪丝亮肽能显著抑制裸鼠人肝癌BEL-7402移植瘤的生长,抑瘤率为41.34％,与生理盐水组比较均有统计学意义(P＜0.05).酪丝亮肽组与生理盐水组比较有33个基因变化倍数大于1倍以上,21个促进肿瘤增殖的基因表达下调,12个抑制肿瘤增殖的基因表达上调.结论:酪丝亮肽具有显著的抗肿瘤活性,可能是通过影响肿瘤细胞的PI3K信号转导通路,并籍此影响该通路的下游事件,损伤肿瘤细胞线粒体,诱导凋亡.
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三肽化合物酪丝亮肽抗肿瘤作用及对单核巨噬细胞激活作用机制
目的: 观察三肽化合物酪丝亮肽的抗肿瘤作用,探讨其对单核巨噬细胞的激活作用.方法: 观察YSL对人肝癌BEL-7402裸鼠移植瘤的抑制作用;观察YSL对体外培养BEL-7402细胞体系的抑制作用;观察YSL对PEMφ杀伤肿瘤细胞BEL-7402及B16-F10的影响;观察YSL对PEMφ分泌合成IL-1β,TNF-α和NO等细胞毒效应分子的影响.结果: YSL能显著抑制BEL-7402移植瘤裸鼠的肿瘤生长,给药剂量为160 μg/(kg*d)时疗效显著,抑制率为44.03%;YSL体外对BEL-7402细胞生长有一定的抑制作用,与阴性对照组比较有显著性差异(P<0.05);YSL能增强裸鼠PEMφ对BEL-7402,B16-F10杀伤作用,与生理盐水对照组相比有显著性差异(P<0.05);YSL能增强Balb/c小鼠PEMφ对BEL-7402,B16-F10杀伤作用,与生理盐水对照组相比有显著性差异(P<0.05);YSL能促进小鼠PEMφ分泌合成细胞毒效应分子IL-1β,TNF-α和NO,与生理盐水对照组相比有显著性差异(P<0.05).结论: YSL能够抑制BEL-7402的增殖,增强单核巨噬细胞的细胞毒功能,促进细胞毒效应分子IL-1β,TNF-α和NO的分泌合成.
关键词： 酪丝亮肽 人肝癌BEL-7402 巨噬细胞 细胞毒效应分子 -
三肽化合物酪丝亮肽对巨噬细胞吞噬及肿瘤细胞杀伤功能的影响
目的: 研究三肽化合物酪丝亮肽(YSL)对巨噬细胞(Mψ)吞噬功能、肿瘤细胞杀伤功能和细胞因子分泌功能的影响.方法: 通过碳粒廓清实验观察YSL对小鼠Mψ吞噬功能的影响,采用MTT法观察YSL对腹腔Mψ杀伤人肝癌细胞BEL-7402和小鼠黑色素瘤细胞B16-F10作用的影响,用ELISA法观察YSL对Mψ株RAW264.7分泌细胞因子IL-1β和NO功能的影响.结果: YSL 80,160,320μg·kg-1·d-1均能够明显增强小鼠Mψ的吞噬功能(P＜0.01),YSL各浓度(0.1,1,10,100 mg·L-1)在体外明显增强小鼠腹腔Mψ对肿瘤细胞BEL-7402和B16-F10的杀伤作用(P＜0.01).YSL可以促进细胞毒效应分子IL-1β和NO的分泌合成,NO和IL-1β水平分别在YSL作用12 h,24 h时达到高峰.结论: YSL可以增强Mψ吞噬功能,增强对肿瘤细胞的杀伤作用,促进细胞因子IL-1β和NO分泌.
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新型抗癌药酪丝亮肽和酪丝缬肽的研究进展
酪丝亮肽和酪丝缬肽是新型小分子多肽类抗癌制剂.研究表明,酪丝亮肽具有显著抗肝癌作用,酪丝缬肽具有显著抑制非小细胞肺癌等多种肿瘤作用.酪丝亮肽Ⅱ期临床试验已进展至中期,酪丝缬肽即将进入Ⅱ期临床研究,初步临床试验结果已提示了2药的抗癌疗效.本文综述了2药的抗癌药效学作用、机制及其相关临床研究进展.
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蛋白酶抑制剂对酪丝亮肽代谢及药代动力学的影响
研究蛋白酶抑制剂对酪丝亮肽代谢及药代动力学的影响.在酪丝亮肽体外血浆代谢系统中,分别加入4种常见的蛋白酶抑制剂,考察其对酪丝亮肽降解曲线的影响,并进一步考察联合使用对酪丝亮肽大鼠药代动力学的影响.体外血浆代谢研究表明,乌苯美司对酪丝亮肽体外血浆降解有明显抑制作用,其它3种酶抑制剂无影响;大鼠药代动力学研究表明,乌苯美司可显著改善酪丝亮肽药代动力学行为,提高体内血药浓度.氨肽酶是酪丝亮肽降解的主要酶,建议在临床中探索乌苯美司与酪丝亮肽的联合用药方案.
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LC-MS法测定全血中酪丝亮肽及其在大鼠中的药代动力学研究
建立准确、灵敏的液相色谱-质谱法以测定全血中酪丝亮肽,并研究酪丝亮肽静脉注射后在大鼠中的药代动力学.大鼠麻醉,进行颈动脉插管,静脉注射酪丝亮肽(200μg/kg、400μg/kg和800μg/kg),采集血样.样品处理后,以YSW肽为内标,采用正离子选择性反应监测,乙腈-水-甲酸系统洗脱,测定全血中酪丝亮肽的浓度,并计算药动学参数.酪丝亮肽在大鼠中被快速降解,半衰期极短,约为20s.该研究的LC-MS法准确、灵敏、结果可靠;酪丝亮肽静脉注射给药半衰期极短,临床中不宜采用静脉注射给药,建议探索新的给药方案.
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高效液相色谱法测定酪丝亮肽PLA/PLGA微球药物含量及包封率
目的:建立测定酪丝亮肽PLA/PLGA微球中药物含量及包封率的高效液相色谱(HPLC)法.方法:采用二氯甲烷破坏载药微球,水萃取后HPLC法进行测定.色谱柱采用Diamonsil C18(4.6 mm×250 mm,5 μm).流动相为0.02mol·L-1磷酸二氢钾-甲醇-乙腈(75∶15∶10),流速为1.0 mL·min-1,柱温为30℃,检测波长220 nm.结果:在此色谱条件下酪丝亮肽与辅料及溶剂峰均得到良好分离,在2.01～50.35 mg·L-1范围内线性关系良好,r=0.999 9(n=7),平均回收率为98.54%,RSD为0.81%;日内及日间精密度均小于3%(n=5).结论:该方法准确可靠、简单快速,可用于酪丝亮肽PLA/PLGA微球药物含量及包封率的测定.
关键词： 酪丝亮肽 聚乳酸/乳酸-羟基醋酸共聚物 微球 包封率 -
酪丝亮肽治疗手术不能切除的原发性肝癌临床疗效观察
目的 观察酪丝亮肽治疗手术不能切除的原发性肝癌的疗效和安全性、毒副作用以及生活质量改善情况.方法 30例病人随机分为3组,每组10例,分别予酪丝亮肽高剂量(4mg/d)、中剂量(2mg/d)、低剂量(2μg/d)单药静脉滴注治疗,每30天为1个疗程,连续给药6个疗程,低剂量组作为对照组.结果 中剂量组和(或)高剂量组患者6个月中位生存期较低剂量组明显延长(超过180 d vs 59.O d),无明显毒副作用,临床耐受性良好.结论 酪丝亮肽治疗手术不能切除的原发性肝癌有一定的疗效,无明显毒副作用,耐受性良好.
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RP-HPLC法测定酪丝亮肽中醋酸的含量
目的:建立高效液相色谱法测定酪丝亮肽中醋酸的含量,探讨化学合成多肽中醋酸的含量测定方法.方法:采用C18色谱柱(5μm,4.6 mm×250 mm);流动相A为0.2 mol·L-1硫酸盐缓冲液(pH 2.3),B为乙腈-水(90:10);流速1.0 mL·min-1;先用流动相A-B(96:4)等梯度洗脱出醋酸峰至5 min,继用流动相A、B梯度洗脱多肽等其他强保留组分;紫外检测波长:220 nm;进样量:20μL.结果:方法的线性范围为1.0～5000μg·mL-1(r=0.9997);低检测限20 ng;精密度RSD为0.83%(n=7);平均回收率为99.07%,RSD为0.49%(n=9).结论:方法简便灵敏,结果准确可靠,可用于酪丝亮肽及其他合成多肽中醋酸的含量测定.
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RP-HPLC法测定酪丝亮肽及其制剂的含量和有关物质
目的:建立高效液相色谱法测定酪丝亮肽及其制剂的含量和有关物质.方法:采用C18色谱柱(5 μm,4.6 mm×250mm);流动相A为0.2 mol·L-1硫酸钠缓冲液(pH 2.3),B为乙腈-水(90∶10);流速1.0 mL·min-1,梯度洗脱;检测波长:220 nm;进样量:20μL;柱温:30℃.结果:方法的线性范围为0.31～8.29μg(r=0.9999);低检测限0.2 ng;精密度的RSD为0.11%(n=7);制剂的平均加样回收率为99.1%(n=9).结论:方法简便灵敏,结果准确可靠,可用于原料及制剂的含量测定及有关物质检查.
