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乳腺癌血管生成双途径及其相关因子研究
乳腺癌是由乳房组织病变导致的癌症，常常伴有乳房肿块、乳房形状和皮肤改变等症状。由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间的黏附能力下降，容易发生脱落。脱落下来形成的游离癌细胞可以随血液或淋巴液散布周身，使乳腺癌发生转移，进而引发其他疾病。目前乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤，寻找有效的治疗措施显得尤为重要。通过查阅乳腺癌的相关文献，发现血管生成在乳腺癌的发生、发展及转移过程中发挥了至关重要的作用。肿瘤新生血管和血管生成拟态（vasculogenic mimicry，VM）是肿瘤血管生成的两种不同途径，肿瘤患者的临床治疗常以肿瘤生成的血管为靶点，通过抑制肿瘤生成的血管来抑制肿瘤的形成。肿瘤微环境具有低氧、低 pH的特点[1]，现有研究表明肿瘤的发生、发展与缺氧的微环境密切相关，缺氧或酸性内环境会使肿瘤细胞的相应基因表达发生变化，进而导致功能变化，终导致细胞发生突变，从而促进肿瘤发生[2]。在上述过程中，缺氧诱导因子（hypoxiainducible factors， HIFs）对基因的调节起到了关键作用，且 HIFs在肿瘤血管重塑和恶性肿瘤的发生、发展过程中扮演了重要角色[3]。肿瘤必须构建自己的血管系统，通过新生血管提供氧气、养料并及时清除代谢产物才能够持续性生长和发展。如果没有血管系统提供氧气和养料，实体瘤的体积增长不会超过1 mm3[4]。因此，研究者希望通过抑制肿瘤新生血管的形成，减少肿瘤血液、氧气和其他营养物质的供应，从而达到抑制肿瘤生长的目的[5]。1999年，Maniotis 等[6]在做人眼葡萄膜黑色素瘤微循环研究时首次发现一种不同于肿瘤新生血管的全新肿瘤供血方式--血管生成拟态（VM），其与肿瘤的生长、转移和预后密切相关。VM 血管理论的提出不但丰富了肿瘤血管理论而且为抑制肿瘤的生长和抗肿瘤药物的筛选提供了新思路，开辟了一块新领域。因此，本文将对乳腺癌血管生成的上述两种主要途径及其相关因子进行综述，阐明作用机制，为乳腺癌临床抗肿瘤药物的深入研究和寻找有效的临床治疗方案提供一定的参考。
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磷脂酶Cε1基因与肿瘤关系研究进展
磷脂酶Cε1(phospholipase C epsilon-1,PLCE1)是近年来发现的磷脂酶家族C的新成员,其分子结构和功能均较复杂,在细胞信号转导过程中可能起重要作用.PLCE1的激活可引起一系列的生化反应,如调节细胞生长、增殖、分化等.此外,小G蛋白的ras超家族和PLCE1之间存在相互作用,且小G蛋白家族成员绝大部分都是癌基因编码的蛋白,它们在细胞内过度表达或激活与肿瘤的发生发展关系密切,因此,PLCE1可能作为ras的直接下游效应因子影响细胞骨架改变、细胞运动、凋亡、肿瘤生成及发展等.研究表明,PLCE1基因与皮肤肿瘤、头颈部鳞癌、膀胱癌及部分消化道肿瘤的发生和发展密切相关.现对PLCE1基因及其在肿瘤中的发生机制进行综述.
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Wnt2信号通路重要成员在胶质瘤中的表达及其意义
近来发现Wnt信号通路对个体发育和肿瘤生成具有重要作用[1-2].为进一步探讨Wnt通路在胶质瘤中是否存在表达异常及其在胶质瘤生成中的作用,我们采用RT-PcR、组织芯片免疫组织化学染色以及蛋白印迹法,对人脑胶质瘤Wnt2通路相关因子的表达变化及其意义进行了分析.
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芳香化酶与乳腺癌
雌激素作用于乳腺上皮细胞,可促进细胞DNA合成,诱发乳腺芽体成熟[1].在乳腺癌发生发展的过程中,雌激素分别与不同的核受体结合,激活或者抑制下游靶基因的转录和表达,导致正常细胞表型及生物学特性改变,诱发肿瘤生成[2].雌激素除了通过核受体,还可以通过细胞膜受体参与乳腺细胞的癌变[3].体内雌激素的代谢平衡紊乱可以导致有"基因毒性"的自身中间代谢产物异常增多,使DNA突变率显著提高,从而诱发乳腺肿瘤的发生.此外,雌激素直接参与调控细胞周期蛋白如细胞周期素D1的表达,而细胞周期蛋白过度表达可导致乳腺细胞增殖异常[4].可见,雌激素与乳腺癌的发生和发展是密不可分的.而芳香化酶即雌激素合成酶,成为近年来科学家们研究乳腺癌的重点.芳香化酶简称CYP19,是由503个氨基酸构成的蛋白酶,基因定位于15q21.1,是雌激素合成中的限速酶,能催化雄激素转化为雌激素.
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MicroRNAs与p53基因在肿瘤中相互关系的研究进展
肿瘤的发生、发展是多基因共同参与的多步骤的复杂过程,包括癌基因的异常激活和抑癌基因的失活.MicroRNAs(miRNAs)是一组真核细胞内源性产生的单链小RNA分子.研究发现miRNAs的表达水平与人类肿瘤发生有着密切的关系,可能参与调控癌基因和抑癌基因的异常表达.抑癌基因p53的突变是人类肿瘤中常见的基因异常现象,目前已证实人类大约有50%的肿瘤与之相关.近来发现miRNAs的表达水平与p53的抑癌活性相关,本文就这一研究进展作一综述.
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软骨源性血管形成抑制因子的研究进展
血管生成是肿瘤生成、入侵和转移的关键环节,原发肿瘤和转移性肿瘤持续生长的首要条件是诱导新血管的形成[1,2].因而抑制肿瘤的血管生成,切断肿瘤的营养供应及转移途径,从而抑制肿瘤的生长和转移,是一条很有希望的肿瘤治疗新途径[2].目前已获得多种血管形成抑制因子,如AGM-1470,干扰素等,有些已经应用于临床,但大部分由于毒性大而应用受限[3].软骨源性血管形成抑制因子由于活性高而无毒副作用,倍受瞩目.
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SENP1的生理功能研究进展
真核生物的蛋白质翻译后修饰是蛋白质量控制和稳定性调控的重要因素。其中由泛素和类泛素蛋白介导的修饰广泛参与到亚细胞定位、细胞周期和细胞代谢等多方面调控中，经典的修饰蛋白包括Ub、SUMO、Nedd8、FAT10等。近几年来，由类泛素蛋白即小泛素相关修饰蛋白（ SUMO）介导的翻译后修饰动态平衡调控逐渐成为研究热点。该文系统总结了整个SUMO系统的催化反应动态机制和平衡调控原理，并对去SUMO酶SENP1与肿瘤发生、免疫调控和发育稳态维持的关系进行了总结。
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低氧诱导因子1α的结构、调控及其在肿瘤形成过程中的作用
低氧诱导因子(hypoxia-inducible factors,HIF)是细胞氧气信号传导通路的重要介质,而HIF-1α是目前被认为重要且研究得透彻的一种.由于肿瘤细胞的代谢比正常细胞更加旺盛,其对氧气及其他营养物质的需求也更多,因此低氧是大多数实体肿瘤的主要特征之一.低氧条件下,HIF-1α呈现出高表达,它在调控细胞糖代谢、血管生成、红细胞生成、肿瘤细胞增殖、代谢、侵袭和转移等方面的重要作用.已使它被公认为是肿瘤生长的促进因子,而其失活也可导致肿瘤生长的抑制.
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转化生长因子β1对原发和复发性卵巢癌细胞生物学行为的影响
转化生长因子β1(TGF-β1 )具有调节细胞的生长、分化和免疫功能的作用,可通过血管生成和免疫抑制活性而促进肿瘤生成.并且对细胞外基质(ECM)的合成具有明显的促进作用,通过诱导ECM沉积和减少降解的能力促进肿瘤的转移和随后的生长.本研究通过体外实验详细探讨了TGF-β1对原发和复发的卵巢癌细胞生长、黏附、侵袭和转移行为的影响,旨在探讨卵巢癌复发的细胞生物学机制和相关因素.
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microRNA-155的研究进展
microRNAs是新发现的一类内源性短链非编码RNA分子,成熟的microRNAs规范针对30,50 UTR区,通过与靶基因的特异性相互作用来降解mRNA或者抑制靶基因的翻译,也可以在特定条件下上调靶基因的翻译和转录水平[1].自从1993年首个microRNA在动物中发现以来,作为基因表达调节机制中极其重要的成员,人们发现约30%的动物基因可以预测为microRNA的靶基因,被其直接调控[2],并参与发育调控、器官形成、肿瘤生成、细胞增殖与凋亡等生物学过程.近一些关于microRNAs家族的实验表明,多种microRNA参与免疫细胞的产生和分化、天然免疫和获得性免疫应答反应,在维持免疫系统稳态,制止免疫系统疾病的发生,发挥着重要的作用[3,4].
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PPARS在消化道肿瘤发生中的作用及其机制
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)属Ⅱ型核受体超家族成员。本文介绍PPARs组织分布、结构、配体及激活物，其三种亚型在细胞水平的不同功能。近来研究显示PPARs与消化道肿瘤的发生有一定关系，其机制可能涉及引起肿瘤细胞周期停滞于G1期；促进瘤细胞表达细胞分化标志物肠碱性磷酸酶(IAP)和villin，诱导细胞分化；诱导瘤细胞凋亡；抑制肿瘤血管生成等。
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Neuropilin-1在肿瘤发生发展中的作用
神经菌毛素(neuropilin-1,Nrp-1)是一种多功能的非酪氨酸激酶受体,在内皮细胞及多种肿瘤细胞表面高表达.Nrp-1主要作为血管内皮细胞生长因子165 (vascular endothelial growth factor 165,VEGF165)的共受体,可显著提高VEGF165受体(vascular endothelial growth factor receptor 2,KDR)与VEGF165结合,促进肿瘤血管新生及肿瘤迁移.近期的研究表明,Nrp-1还能通过与脑信号蛋白Ⅲ(semaphorinⅢ,SEMA3)相互作用、与转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)相互作用从而促进纤连蛋白聚集,改善肿瘤微环境,并介导调节性T细胞到肿瘤组织等多种途径,促进肿瘤的发生发展.由于Nrp-1在于肿瘤发生发展中所起到的病理性促进作用,Nrp-1逐渐成为肿瘤治疗的一个新靶标,本文主要介绍Nrp-1的生物学特征以及其对于肿瘤发生发展中的信号转导作用.
关键词： Neuropilin-1 血管生成 免疫调节 肿瘤生成 -
DNA结合抑制因子在肿瘤靶向治疗中的展望
DNA结合抑制因子(inhibitor of DNA binding,Id)蛋白属于螺旋一环一螺旋(hlelix-loop-helix,HLH)蛋白超家族,为负性调节因子,缺少基本的DNA结合域,无DNA结合活性,主要通过螯合广泛表达,见图1.人类的Id家族包括四名成员,即Id-l,Id一2,Id一3,ld-4[1],所有的Id蛋白拥有高度同源的螺旋环螺旋区域.经过近20年的研究,它们的细胞和生物学特性已逐渐明了.在细胞分化、凋亡、细胞周期的调节、肿瘤生成、浸润和转移等不同细胞生物学过程中,Id家族各自发挥不同的生物学作用[1-3]Id基因或蛋白的表达异常,在肿瘤的发生和发展过程中起着重要作用.
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中心体蛋白的肿瘤学应用研究进展
近年来中心体蛋白(ninein-like protein,Nlp)与肿瘤发生发展与治疗的相关研究已成为热点,其过度表达与细胞有丝分裂不稳定相关,且研究发现其在肿瘤中过度表达是化疗耐药的一个重要因素.Nlp为肿瘤基础研究与临床应用提供了新视角,其可能成为肿瘤早期诊断和药物治疗的重要分子靶点.
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CD146过表达对SKOV3细胞在裸鼠体内成瘤能力的影响
目的:研究CD146基因在卵巢癌细胞SKOV3中过表达对其接种裸鼠皮下生成肿瘤能力的影响.方法:以脂质体介导的CD146基因转染卵巢癌细胞SKOV3,G418筛选阳性克隆细胞,并经Western blot鉴定其过表达CD146蛋白.分别应用MTT与软琼脂克隆形成试验评价过表达CD146克隆细胞对细胞增殖与体外集落形成能力的影响,并将这些细胞接种裸鼠皮下组织,每周观察、记录肿瘤的生长状况至裸鼠处死,称量肿瘤重量并对肿瘤组织进行免疫组织化学染色观察.结果:SKOV3细胞经脂质体转染与G418筛选后,可获得过表达CD146的阳性克隆细胞.CD146过表达明显抑制了SKOV3细胞的体外增殖能力与集落形成能力,亦明显抑制了裸鼠皮下的肿瘤生成能力,其肿瘤重量与体积明显比对照组小(P＜0.05).免疫组织化学染色结果表明过表达CD146的SKOV3细胞接种裸鼠生成的肿瘤组织仍可高表达CD146蛋白分子.结论:CD146过表达明显抑制卵巢癌细胞SKOV3的体外增殖能力与裸鼠体内的致瘤性,可能是卵巢癌预后的一个潜在分子标记.
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细胞角蛋白7、癌胚抗原在胎儿胃发育过程中的表达及意义
关于正常组织发育、炎症发展以及肿瘤生成之间关系的研究一直是一个热门话题[1,2].有人通过分析胎儿组织发育过程来探讨组织化生或肿瘤发生的机理,并取得了一定的进展[3].
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P53与肺癌关系的研究进展
P53是一种抑癌基因.超过50％的人类肿瘤有P53基因的突变.P53基因的突变或缺失是导致许多肿瘤发生的原因.本文综述目前p53基因与肺癌关系的研究进展.一、p53概况p53基因定位于人类染色体17p13或17q14,全长20 kb,由11个外显子和10个内含子组成,转录2.5 kb mRNA,编码的蛋白质由393个氨基酸组成,分子量53 kD.p53基因存在于人体正常细胞,在体内控制着与肿瘤生成和生长相关的多种不同基因的表达,并受Mdm2和p19-Arf等的调节控制[1].
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siRNA沉默COX-2基因对人卵巢癌细胞的增殖及迁移能力的影响
目的 观察人卵巢癌细胞(CAOV-3)在RNAi抑制其环氧化酶2(cox-2)基因表达后增殖及迁移能力的变化.方法 设计靶向COX-2基因的siRNA,构建重组表达质粒pGenesil-1-siRNA-COX-2并导人卵巢癌细胞株,体外诱导RNAi,采用逆转录PCR(RT-PCR)和Western blotting检测COX-2基因和蛋白表达变化,MTT法和Transwell小室检测其增殖、迁移能力.结果 pGenesil-1-siRNA-COX-2质粒导入细胞后,卵巢癌细胞(CAOV-3)中COX-2表达明显下调,细胞生长被抑制,并能抑制卵巢癌细胞的侵袭和迁移,阴性质粒组和空白组则无明显变化.结论 RNAi技术可显著抑制人卵巢癌细胞COX-2基因表达,从而导致肿瘤细胞增殖减缓、迁移减弱.
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P120连环蛋白与 Kaiso 信号调控血管内皮细胞功能的研究进展
内皮细胞形态学与功能上的改变在血管疾病的发生中发挥了非常重要的作用，其中 P120钙黏蛋白（P120ctn）和Kaiso 对血管内皮的影响正受到日益广泛的关注。 P120ctn是犰狳蛋白（armadillo）的原型蛋白体之一，可表达在细胞间的连接处和细胞核中，其在调节钙黏蛋白转归、Rho 信号转导、调控细胞核转录、维持细胞极性中发挥着重要作用，并对脊椎动物胚胎发育和肿瘤生成有重要的影响［1］。 Kaiso 是BTB －POZ －zine finger 蛋白家族的一员，依据其结构及功能上的特点，Kaiso 蛋白存在着核浆穿梭现象，参与细胞内许多重要生物学活性的调节［2］。 现就 P120ctn、Kaiso 对血管内皮细胞功能的影响、调节方式及其与脑血管病关系的研究进展进行综述。
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大肠癌新生血管及其检测技术研究进展
肿瘤生成依赖血管形成,肿瘤的生长、局部浸润及转移必须以适宜的血液供应为前提.因此,肿瘤组织内的微血管形态、分布、数量及血液循环等对于肿瘤的形成机制、治疗和预后判定有着十分重要的意义 [1～ 3].近年来,在肿瘤领域研究的重大进展之一就是确立了肿瘤血管生成在肿瘤发展中的重要地位与抗血管生成治疗肿瘤的意义 [4].目前,多采用免疫组化染色技术来间接检测肿瘤内的微血管密度 (microvascular density, MVD)[5～ 12].现就大肠癌组织新生血的调控机制与其生长、转移、复发、生物学特性、单克隆抗体、计数方式、临床意义等综述如下.
