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CIC蛋白失表达在少突胶质细胞肿瘤诊断及预后判断中的意义
目的 探讨CIC蛋白失表达在少突胶质细胞肿瘤中作为预测染色体1p/19q共缺失初筛检测方法的可行性及其对预后的影响.方法 回顾性分析首都医科大学宣武医院病理科113例形态学具有少突胶质细胞瘤特征的胶质瘤,分别进行染色体1p/19q共缺失荧光原位杂交(FISH)检测及CIC蛋白免疫组织化学标记.分析CIC蛋白失表达与染色体1p/19q共缺失的相关性,并探讨其与预后的关系.结果 在113例组织学诊断为少突胶质细胞肿瘤中,CIC蛋白失表达率为59.3%(67/113),不同的组织学类型中失表达率不同,在只含有少突胶质细胞成分的肿瘤中失表达率(85.7%,42/49)比混合性的胶质瘤中(39.1%,25/64)高(P<0.01).CIC蛋白失表达预测1p/19q共缺失的敏感性和特异性分别为76.1%(54/71)和71.1%(27/38),假阳性率和假阴性率分别为16.9%(11/65)和38.6%(17/44).按照2016版《WHO中枢神经系统肿瘤分类第4版修订版》,本组病例中63例整合诊断符合少突胶质细胞瘤/间变型少突胶质细胞瘤,IDH突变及1p/19q共缺失;CIC蛋白失表达率为81.0%(51/63),其预测1p/19q共缺失的敏感性和特异性分别提高至81.0%(51/63)和76.9%(20/26),假阳性率和假阴性率分别降至10.5%(6/57)和37.5%(12/32).此时,应用Kaplan-Meier法分析CIC蛋白失表达对预后的影响,发现CIC蛋白失表达组比阳性表达组预后稍好,但二者差异无统计学意义(总生存期:P=0.218;无进展生存期:P=0.249).结论 利用免疫组织化学检测CIC蛋白失表达情况,可以作为染色体1p/19q共缺失的一种初筛检测方法.CIC蛋白失表达与预后无关.
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PTEN与microRNAs在肿瘤中的调节网络及作用
PTEN--第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog located on chromosome ten）在各种人类癌症中发生突变，并利用其脂磷酸酶活性和蛋白磷酸酶等活性参与肿瘤细胞的细胞周期，转移和侵袭等过程。MicroRNAs（miRNAs）作为一类内源性单链非编码小分子RNA，能调控靶基因表达，研究发现，其与包括白血病，肺癌，肝癌等在内的几乎所有恶性肿瘤的发生发展紧密相关。近年研究证实PTEN的表达受多种miRNAs调控，且相应miRNAs通过靶向调节PTEN在各个肿瘤中的作用亦有阐述，本文将综述PTEN与miRNAs在肿瘤中的调节网络及作用。
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山东地区260例男性不育Y染色体AZF微缺失诊断的临床研究
目的探讨山东地区男性不育人群与 Y 染色体无精子因子（ AZF ）微缺失的关系。方法采用外周血染色体G带检测方法对患者行染色体核型分析，筛选出Y染色体整体形态偏小者，对符合纳入标准的260例患者分为少精症患者A组（130例）和无精症患者B组（130例），正常男性对照组C组（20例）及空白对照组D组。采用多重PCR扩增检测技术对Y染色体形态偏小患者进行AZF微基因检测。结果从检测出Y染色体形态偏小患者260例中，共检出54例Y染色体AZF微缺失，C组无AZF基因缺失，与A、B组比较，AZF a，b，c总缺失率明显低于A、B组，且有显著性差异（P＜0.05）。结论 Y染色体AZF微缺失可能是造成男性无精子症或少精子症的主要因素，因此对男性不育患者进行Y染色体AZF微缺失诊断具有重要意义。
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BoBs技术在染色体微缺失和微重复综合征诊断中的应用
目的 探讨产前BoBs(BACs-on-BeadsTM)技术在染色体微缺失和微重复检测中的应用.方法 采集2015年3月至2017年1月在淄博市妇幼保健院进行产前诊断的1486份羊水标本以及临床表型疑似染色体微缺失/微重复综合征患者血液样本8份,同时进行产前BoBs技术和染色体G显带核型分析检测,BoBs阳性结果进行 SNP 芯片检测.结果 BoBs技术检测出1例DiGeorge综合征,3例22q11微重复综合征,3例Williams-Beuren综合征,其中1份Williams-Beuren综合征样本是临床临床表型异常患者外周血,其余6份均是羊水样本,6份羊水样本的产前诊断指征均是孕妇血清学筛查高风险.上述7份染色体微缺失/微重复样本均未被染色体核型分析检出,却均被SNP 芯片技术证实.结论 产前BoBs技术能够有效的检测染色体微缺失和微重复,弥补了染色体G显带核型分析的不足,进而提高胎儿染色体异常的检出率.
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应用改良多重PCR筛查不育症患者Y染色体无精子症因子微缺失
目的 评价改良多重PcR筛查男性非梗阻性无精子症和严重少精子症患者Y染色体AZF缺失类型的价值.方法 在Y染色体STS常规引物序列的5'端连接一段非人类同源序列的寡核苷酸链,合成嵌合引物对.根据非人类同源序列的寡核苷酸链设计通用引物对,与嵌合引物对在同一反应体系中对人类基因组DNA进行多重PCR扩增,并用以评价筛查262例非梗阻性无精子症和严重少精子症患者中AZF a、b、c区域的微缺失状况.结果 用改良多重PCR筛查262例非梗阻性无精子症和严重少精子症患者,发现AZF微缺失33例(12.60%),其中AZF c缺失27例,AZF b+c缺失6例,与EMQN推荐方法检测的结果相比,缺失阳性符合率为100%(33/33),且未出现假阳性.改良多重PCR与EMQN推荐方法检测Y染色体多个STS的电泳结果显示,2种方法得到的sY84、sY86、sY127、sY134、sY254、sY255、SRY位点扩增产物的均一性好,扩增产物条带清晰.结论 改良多重PCR能较好地筛查出男性非梗阻性无精子症和严重少精子症患者Y染色体AZF缺失类型.
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男性不育的分子和遗传诊断的现状与挑战
遗传因素是引起男性不育的重要原因之一，约占病例总数的30％，开展分子和遗传检测对男性不育的诊断和治疗具有重要意义。目前临床开展的男性不育分子和遗传检测技术主要包括染色体分析、Y染色体微缺失检测、基因突变筛查以及精子质量和功能的相关检查，本文就目前相关技术的临床应用及面临的挑战作一评析。（中华检验医学杂志，2015，38：511-513）
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染色体微缺失微重复综合征遗传检测的现状及展望
染色体微缺失微重复综合征是一类较常见的染色体病，对其的检测在儿科、出生缺陷防控和肿瘤等领域均具有重要意义。目前，应用于微缺失微重复综合征的检测技术主要包括荧光原位杂交、染色体微阵列芯片、实时荧光PCR、多重连接依赖探针扩增和高通量测序等。本文就这些检测技术的优缺点及其临床应用作一评析，以期推进微缺失微重复综合征的临床检测与研究。（中华检验医学杂志，2016，39：407－409）
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先天性卵巢发育不全综合征一例的诊断
Turner综合征（ TS）又称先天性卵巢发育不全综合征，为女性一条X染色体缺失或者结构异常所致，活产女婴发病率为1／2000～1／2500，典型临床表现为身材矮小和第二性征缺乏［1］。 TS患者常合并多种并发症，如自身免疫性疾病、心血管畸形、糖脂代谢异常等，其骨质疏松和骨折、缺血性心肌病、2型糖尿病、高血压和卒中的风险增加［2］。
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食管癌中的等位基因缺失
食管癌是世界上常见的恶性肿瘤之一,近年来对食管癌分子遗传基础研究取得了相当大的进展,但其发生发展的分子机制仍不十分清楚.在肿瘤研究中,杂合性缺失是一种常用的等位基因缺失检测方法,广泛用于候选抑癌基因的筛选及已知抑癌基因失活机制的阐明等方面.并且等位基因异常在多种肿瘤中被证明是肿瘤发生早期事件,因此杂合性缺失可能成为肿瘤筛查和早期诊断的重要工具.等位基因缺失研究常用技术包括限制性片段长度多态性和微卫星分析等.食管癌中常见的染色体缺失区及其相关基因有17号染色体短臂(p53基因)、13号染色体长臂(Rb基因)等.本文对以上几方面以及等位基因缺失在食管癌发展不同时期的变化等作了较为详细的阐述.
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心脏磷脂酰肌醇3激酶和染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物基因作用的研究进展
磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物基因(PTEN)信号通路,在调控心脏病理生理过程中发挥重要的作用.PI3K在调控生理及病理生理刺激细胞反应过程中起重要角色.PTEN直接调控、抑制PI3K的表达,心脏中多种细胞均有PTEN表达,并调控细胞的生存、肥厚、收缩力、代谢及其机械应力等.PI3K/PTEN信号通路参与了广泛而多样的心脏疾病,如心肌肥厚及收缩功能、心力衰竭、缺血再灌注损伤及其缺血预适应.
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衍生9号染色体缺失对慢性髓细胞白血病的预后价值
目的 研究慢性髓细胞白血病(CML)中衍生9号染色体[der(9)]缺失的发生率及预后意义.方法 随机选取48例CML-急变期(BC)患者,以BCR-ABL双色双融合荧光原位杂交(FISH)技术检测其染色体标本.对于FISH技术检测到的间期细胞中只有单个融合信号的标本,则观察其中期细胞,以明确是否为der(9)缺失.对于der(9)缺失患者,以相同方法检测其初诊时的染色体标本,以明确der(9)缺失是否和Ph易位同时发生.患者慢性期以羟基脲治疗.结果 48例CML-BC患者中有8例(16.7%)der(9)缺失,其初诊时的染色体标本der(9)也缺失.der(9)缺失组慢性期及总生存期分别平均为20.9和36.4个月,明显短于未缺失组(55.1和70.3个月)(P＜0.05).CML-BC急淋变与急非淋变患者中der(9)缺失概率无统计学意义(P＞0.05).结论 FISH技术可有效检测der(9)缺失.der(9)缺失与Ph易位同时发生.具有der(9)缺失的CML疾病进展较快,预后较差.羟基脲不具有逆转CML中der(9)缺失的不良预后的作用.der(9)缺失不导致CML向某一特定类型转化.
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22q11微缺失综合征与先天性心脏病的关系
目的 探讨22q11微缺失综合征与先天性心脏病的关系.方法 应用荧光原位杂交(FISH) 技术,对207例不同表型的临床疑似患者的外周血标本进行22q11微缺失的检测.分析22q11微缺失综合征患者的超声心动图特征,并对部分复杂先天性心脏病患者行心导管检查.结果 共确诊22q11微缺失综合征患者39例.22q11微缺失综合征的患病率在非综合征性先天性心脏病患者中为1.6%,在综合征性先天性心脏病患者中为53.0%,在无先天性心脏病的疑似患者中则为3.8%.先天性心脏病在22q11微缺失综合征和非22q11微缺失综合征患者中的比例分别为94.9%和54.2%(P＜0.01),综合征性先天性心脏病在22q11微缺失综合征和非22q11微缺失综合征患者中的比例分别为89.7%和18.5%(P＜0.01).在22q11微缺失综合征患者中,先天性心脏病以法洛四联征多见,心外异常则以面容异常、学习困难和生长发育落后多见.结论 22q11微缺失综合征与先天性心脏病有关.
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食管癌病人外周血清中微卫星杂合缺失的检测及其意义
目的 探讨食管癌病人肿瘤组织中存在的微卫星变化是否可在血清中检出,以及血清样本的微卫星分析在临床应用的可行性.方法 采用PCR荧光测序仪凝胶电泳分别检测68例食管癌病人手术切除的鳞癌标本及其匹配的血清样本中13个微卫星位点的杂合性缺失(LOH)状况,同时以100位健康成人的血清样本作为正常对照;统计比较分析LOH与临床病理参数之间的关系.结果 68例病人中有62例肿瘤样本检出至少1个位点以上的杂合性缺失,有64例血清样本检出至少1个位点以上的杂合性缺失;两种样本中13个微卫星缺失的总体检出阳性率与食管癌的临床分期没有显著相关性;发生转移的病人血清LOH检出率较未发生转移者偏高;分化差的病人血清LOH检出率较分化好者偏高.结论 通过血清样本的微卫星分析可判定食管癌病人恶性肿瘤的存在;血清微卫星分析将有助于高危病人早期食管癌的检出.
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染色体微阵列分析技术对先天性心脏病胎儿进行遗传病因学诊断的临床价值
目的 探讨全基因组高分辨率染色体微阵列分析(CMA)技术对超声心动图检查提示为先天性心脏病(CHD)的胎儿进行遗传病因学诊断的临床价值.方法 收集2012年1月至2014年1月在广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心就诊并接受侵入性产前诊断的176例超声心动图检查提示为CHD胎儿的临床资料,在其中158例染色体核型分析结果正常的CHD胎儿中,有88例(50.0％,88/176)胎儿进行了CMA检测.同时收集所有CHD胎儿的父母外周血标本,用于不明确临床意义的拷贝数变异(vOUS)的协助诊断.88例行CMA检测胎儿分为两组,68例单纯心脏结构异常的CHD胎儿为单纯心脏结构异常组;20例合并心外结构异常的CHD胎儿为合并心外结构异常组,对两组胎儿的CHD表型进行分类,对检出的染色体拷贝数变异(CNV)性质按致病性CNV、VOUS及良性CNV进行分类.结果 (1)88例行CMA检测的胎儿中,单一类型CHD胎儿共58例(66％,58/88),复合类型CHD胎儿共30例(34％,30/88).其中,单纯心脏结构异常组单一类型CHD胎儿45例,其致病性CNV检出率为11％(5/45);复合类型CHD胎儿23例,其致病性CNV检出率为17％ (4/23).合并心外结构异常组单一类型CHD胎儿13例,其致病性CNV检出率为5/13;复合类型CHD胎儿7例,其致病性CNV检出率为0.(2)88例行CMA检测的CHD胎儿致病性CNV的总检出率为16％(14/88),其中单纯心脏结构异常组致病性CNV检出率为13％(9/68),合并心外结构异常组致病性CNV检出率为25％(5/20),两组比较,差异无统计学意义(P=0.206);单一类型CHD胎儿致病性CNV检出率为17％(10/58),复合类型CHD胎儿致病性CNV检出率为13％ (4/30),两者比较,差异无统计学意义(P=0.867).(3)176例CHD胎儿中,共有18例染色体核型分析结果异常,发生率为10.2％(18/176),余158例胎儿染色体核型分析结果正常.(4)88例胎儿进行了CMA检测,有8例胎儿CNV检测,结果为VOUS,对其父母的外周血进行CMA检测结果显示,其中5例胎儿CNV遗传自父母,为良性CNV;其余3例(3％,3/88)CNV的临床意义仍然无法明确.14例(16％)胎儿CNV结果为致病性CNV.结论 对染色体核型分析结果正常的CHD胎儿进行CMA检测,能额外发现部分致病性CNV;推荐在产前诊断的CHD胎儿中应用全基因组CMA技术作为常规分子诊断方法,更有助于遗传咨询中正确评估胎儿的预后.
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染色体核型分析与BoBs技术联合检测染色体异常和染色体微缺失综合征的产前诊断新模式的建立及应用
目的：联合细菌人工染色体微珠（BoBs）技术和传统染色体核型分析技术，建立胎儿染色体异常及常见染色体微缺失综合征产前诊断新模式，评估“核型分析+BoBs”产前诊断新模式的临床应用价值。方法对2012年6月至2014年12月在昆明理工大学附属医院接受侵入性产前诊断的孕妇807例，同时采用染色体G显带核型分析技术和BoBs技术，对胎儿染色体异常和9种染色体微缺失综合征进行产前诊断。结果在807例胎儿中，羊水细胞染色体核型分析和BoBs技术均独立地成功检出32例胎儿染色体数目异常，包括21三体综合征18例、18三体综合征6例、13三体综合征1例、性染色体数目异常7例，BoBs检测结果与羊水细胞核型分析结果均一致。BoBs技术检出5例染色体微缺失综合征，其中DiGeorge综合征3例（2例为微重复、1例为微缺失）、Miller-Dieker综合征1例、Wolf-Hirschhorn综合征1例；基于BoBs技术检出的5例染色体微缺失综合征胎儿中，仅1例Wolf-Hirschhorn综合征通过传统核型分析技术检测出来，其余4例胎儿染色体核型分析结果未见异常。但BoBs技术漏诊了8例被传统染色体核型分析技术检测出的胎儿染色体结构异常，其中，染色体易位7例、倒位1例，7例遗传自胎儿父母、1例为新发突变。结论“核型分析+BoBs”产前诊断新模式可以全面、快速、有效地检测染色体异常和9种染色体微缺失综合征，具有较高的临床应用价值。
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多重连接探针扩增技术在胎儿染色体非整倍体快速检测中的临床应用
染色体异常是临床上通过产前诊断可以预防的常见出生缺陷，染色体异常包括染色体非整倍体异常（如三体综合征、单体综合征、嵌合体等）、染色体非平衡结构异常（包括染色体缺失、重复）等，其临床表型为智力低下、生长发育异常、器官畸形等。细胞培养后进行染色体核型分析技术是诊断染色体异常的“金标准”，但操作复杂、报告周期长、有细胞培养失败风险等。分子诊断技术包括荧光原位杂交技术（FISH）、微阵列比较基因组杂交技术（aCGH）、短串联重复序列分析和荧光定量PCR技术、多重连接探针扩增（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）技术等，在很大程度上促进了染色体异常的检测效率，其中，MLPA是2002年由荷兰学者Schouten研究建立的1种分子诊断技术，该技术结合分子杂交、连接和PCR技术半定量检测，于同一反应管内可同时检测出40个不同核苷酸序列的拷贝数变化[1]。与染色体核型分析技术相比，MLPA技术具有快速、高通量、特异度好、敏感度高的特点。本研究通过分析3651例行产前诊断的胎儿，对MLPA技术的临床应用进行评价。
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多重连接探针扩增技术应用于22q11.2微缺失产前诊断的价值
目的 探讨多重连接探针扩增(MLPA)技术应用于产前诊断22q11.2微缺失的临床应用价值.方法 选择2011年5月至2012年12月在南京医科大学附属南京妇幼保健院经胎儿超声心动图检查诊断为先天性心脏畸形、常规G显带染色体核型分析正常的胎儿62例,采用MLPA技术检测胎儿是否存在22q11.2微缺失,对阳性样本进行父母溯源;并采用微阵列比较基因组杂交(arrayCGH)技术进行全基因组扫描分析,验证MLPA检测结果.结果 MLPA检测结果显示,在62例心脏畸形胎儿中共检出5例22q11.2微缺失,阳性检出率为8％ (5/62),其中4例是3M大小的典型微缺失,父母溯源为新发突变;1例是1.5M大小的微缺失,遗传于胎儿父亲.arrayCGH分析验证了22q11.2微缺失的存在及缺失的位置和大小.结论 MLPA用于产前诊断先天性心脏畸形胎儿的22q11.2微缺失具有临床指导价值,可为遗传咨询、生育指导和出生后干预提供依据.
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歪嘴哭面容的临床研究现状
歪嘴哭面容(ACF)是指一侧降口角肌发育不全或缺失,导致患儿啼哭时嘴角不能下拉,形成不对称面部畸形.ACF患儿多合并其他畸形,如先天性心脏病等.若ACF合并其他畸形,则称为歪嘴哭综合征.临床医师对于ACF的诊断,应注意与产伤或发育异常造成的中枢性面神经麻痹进行区别.对于ACF患儿,临床应严密警惕其合并脏器畸形可能,对患儿进行全面体格检查,及时发现合并的脏器畸形,并予以早期治疗,可降低脏器畸形造成的危害.该病的发生与22q11.2染色体缺失有关.我国对ACF文献报道较少,临床对该病的认识尚不够深入.因此,笔者拟就ACF的发病情况、病因、临床表现、诊断及治疗的临床研究现状进行阐述,并结合笔者临床经验,提出相应建议,旨在为临床提高对该病诊治水平.
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细菌人工染色体微球技术在产前诊断中的应用
目的 探讨细菌人工染色体微球(bacterial artificial chromosome on beads,BoBs)技术在产前诊断应用的可行性. 方法 选择2015年3月至2016年2月在福建省妇幼保健院产前诊断中心行羊膜腔穿刺术孕妇287例和行脐带穿刺术孕妇16例,行染色体核型分析同时采用BoBs技术检测染色体异常,并对BoBs提示染色体微重复和微缺失综合征加做基因芯片检测验证.结果 BoBs技术检测出14例21-三体、5例18-三体、4例13-三体、1例48,XXYY和l例47,XXX,与染色体核型分析结果一致.BoBs技术同时检出3例22q11.2微缺失,1例22q11.2区域微重复,染色体核型分析结果显示无明显异常.进一步对1例22q11.2区域微重复和3例22q11.2微缺失行基因芯片检测,验证结果与BoBs检测结果一致.BoBs技术染色体异常检出率为9.57％(29/303),单纯染色体核型分析为8.25％ (25/303).15例高龄合并超声异常者的胎儿染色体异常检出率高达11/15. 结论 BoBs技术是一种用于检测染色体1 3、18、21、X、Y非整倍体异常和9种微缺失综合征的快速、可靠、易操作的方法,在产前诊断领域有广阔的应用前景.
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二例环6号染色体综合征病例染色体缺失片段及其与临床表型的关系
目的 探讨环6号染色体综合征病例染色体缺失片段和定位于其中的基因与临床表型的关系. 方法 2013年就诊于北京大学第一医院的2例环6号染色体综合征病例纳入研究.其中病例1孕妇妊娠21+1周,因妊娠中期血清学唐氏综合征筛查高风险而行产前诊断,胎儿染色体核型分析结果为46,XY,r(6)[14]/46,XY,r(6;6) [1]/45,XY,-6[15].病例2为8月龄女性婴儿,发育落后,面部畸形,染色体核型为46,XX,r (6) /47,XX,r(6)×2/46,XX,r(6;6)/45,XX,-6.应用多重连接探针扩增及比较基因组杂交技术检测2例病例6号染色体短臂和长臂末端亚端粒区的缺失情况及基因缺失片段位置及大小,复习相关文献. 结果 多重连接探针扩增技术确定2例均存在6号染色体短臂和长臂末端亚端粒区缺失.比较基因组杂交技术分析发现:病例1胎儿的6号染色体短臂末端6p25.3～25.2区缺失2.42 Mb,主要包含已知的DUSP22、IRF4、EXOC2、FOXC1、FOXF2及FOXQ等基因;长臂末端6q26～27区缺失7.84 Mb,主要包含已知的PARK2、PACRG、LOC28596和RPS6KA2等基因.病例2患儿6号染色体短臂末端6p25.3～25.1区缺失5.44 Mb,主要包含已知的DUSP22、IRF4、EXOC2、FOXC1、FOXF2、FOXQ及SERPINB6等基因;长臂末端6q27缺失0.16 Mb,主要包含PSMB1、TBP及PDCD2等基因.2个病例除表现出“环状染色体综合征”共同特点之生长发育落后外,病例1还合并小脑偏小,病例2合并小头畸形和双眼内斜.结论 环6号染色体综合征患者临床特征的差异与染色体区带缺失部位和缺失大小密切相关.
