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伤寒沙门菌DNA旋转酶gyrA及拓扑异构酶Ⅳ parC基因与耐喹诺酮类关系研究
目的 研究DNA旋转酶、拓扑异构酶Ⅳ在伤寒沙门菌耐喹诺酮类药物的作用.方法 对临床分离喹诺酮类敏感伤寒沙门菌275及其自发耐药变异菌RG1的gyrA、parC基因喹诺酮类耐性决定区进行PCR DNA直接测序分析.结果 表明伤寒沙门菌275 gyrA、parC与大肠埃希菌相应DNA序列分别有92.51%与97.01%同源性,推定氨基酸序列仅有3与6个的差异.伤寒沙门菌gyrA及parC也有较好同源性,相应区段氨基酸有60.92 %相同.伤寒沙门菌RG1与275相比,gyrA第247位T→G变异,致Ser 83 Ala氨基酸替换,两者parC完全相同.喹诺酮类药物对RG1 MIC较对伤寒沙门菌275上升32倍或以上.结论 DNA旋转酶、拓扑异构酶Ⅳ为喹诺酮类药物作用靶位,但以DNA旋转酶为主,该酶变异为伤寒沙门菌耐药的主要原因.
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肺炎克雷伯菌中质粒介导喹诺酮耐药基因qnr的检测及其耐药特征
自1998年Martínez-Martínez等 [1]发现第一个质粒介导的喹诺酮类耐药基因qur(现名为qnrA1)以来,有关qnr基因的研究日益成为细菌耐药领域的热点.由qnr基因编码的qnr蛋白可保护细菌DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ免受喹诺酮类抗菌药的攻击,从而增强细菌的耐药性.近年来,qnrB [2]、qnrS [3]等新型质粒介导的喹诺酮类耐药基因陆续被报道,其相应的基因型别亦不断增加.以往研究显示 [4-5],细菌对喹诺酮类的耐药主要由靶位改变及主动外排2个机制所致,2者均由染色体基因突变所介导,该基因突变引起的耐药被认为不具有水平传播性.qnr基因的发现进一步丰富了对细菌耐喹诺酮类药物的研究认识 [6-9].
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喹诺酮类抗菌药选评
概述喹诺酮类抗菌药是由萘啶酸发展起来的合成抗菌药,它们都具有吡啶酮酸的共同结构,通过抑制DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ而产生抗菌作用.这种作用一般对细菌的选择性高,对人相对安全.
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21世纪上市新抗菌药物临床应用现状(二)
1 喹诺酮类抗菌药1.1 吉米沙星吉米沙星(gemifloxacin)[1-4]由韩国LG生命科学公司研制开发,2003年首次在韩国上市.是在第7位引入肟-吡咯烷基的新氟喹诺酮类药物.氟喹诺酮药物通过抑制细菌DNA促旋酶和(或)DNA拓扑异构酶Ⅳ来抑制细菌的生长.吉米沙星对拓扑异构酶Ⅳ具有更强的亲和力.实验证明,吉米沙星对细菌DNA促旋酶的选择性比对人的Ⅱ型拓扑异构酶的选择性强909.1倍(环丙沙星仅为7.7倍).由此大大改善了抗菌谱,尤其增强了抗革兰阳性菌的作用,对肺炎链球菌显示出极强的抗菌活性,且抗菌活性不受β内酰胺和大环内酯类抗生素敏感和耐药的影响.
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氟喹诺酮类抗菌药物及临床应用评价
氟喹诺酮类抗菌药物是吡酮酸类化学合成药，具有4-喹诺酮结构。该类药具有抗菌谱广、体内分布广、半衰期较长、不良反应程度轻等特点，在临床应用广泛，常用品种主要包括环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等。其作用机制是作用于脱氧核糖核酸（DNA）螺旋酶和（或）拓扑异构酶Ⅳ，造成酶-DNA复合物断裂，抑制细菌DNA合成，起到快速杀菌作用，但近年来细菌对该类药的耐药性逐渐增多［1］。2014年4月，世界卫生组织（WHO）发布的《抗菌素耐药：全球监测报告》指出，大肠埃希菌对氟喹诺酮类在全球范围内广泛耐药且耐药率高［2］。本文拟复习近年来相关国内外文献，对氟喹诺酮类药的耐药机制、临床应用等情况进行概述，为临床合理应用提供参考。
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再议氟喹诺酮类抗菌药物的安全性
1 氟喹诺酮类抗菌药物的成功与挫折从1962年首个氟喹诺酮类药萘啶酸问市至今,半个世纪以来取得了辉煌成就,但如今己进入衰退时期,近十年来没有1个新的氟喹诺酮类药问市就是好的证明.氟喹诺酮类药为合成广谱抗菌药物,可抑制细菌DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ,具有来源广泛、抗菌活性强大、疗效显著、无需皮肤敏感试验、使用方便且可以序贯治疗(静脉-口服)等特点,早巳成为全球各国生产与应用多的抗菌药物,见图1、表11].在我国上市的氟喹诺酮类药按通用药名称计有20余种,制剂达百余种.
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喹诺酮类抗菌药
(一)概述喹诺酮类(Quinolones)抗菌药是指吡啶酮酸(Pyridonecarboxylicacid)并联苯、吡啶或嘧啶环等芳香环组成的化合物,通过选择性地抑制细菌DNA促旋酶与拓扑异构酶Ⅳ而出现抗菌作用,是对人类相对安全的一类合成抗菌药.(见图1)
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左氧氟沙星不同给药方法对治疗下呼吸道感染有效性及安全性的研究
左氧氟沙星是一种广谱的氟喹诺酮类抗生素,是外消旋氧氟沙星的L-型异构体.它可抑制细菌DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ,而对革兰阳性和革兰阴性细菌以及非典型病原菌均有抗菌活性[1].我科自2004年6～11月对收住院的60例下呼吸道感染患者,随机应用左氧氟沙星每日一次和每日两次静点,进行比较、研究.
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加替沙星注射液的不良反应
加替沙星为8-甲氧氟喹诺酮类外消旋化合物,为人工合成的四代喹诺酮类抗菌药物,具有抗菌谱广、抗菌活性强、毒副作用小等特点.其作用机制是通过抑制细菌的DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ,从而抑制细菌DNA复制、转录和修复过程.近年加替沙星销量增长迅速,不良反应报告有上升势态,其安全问题应当引起重视[1].
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加替沙星致抽搐反应的预防及护理
加替沙星为8-甲氧基氟喹诺酮类外消旋体化合物,通过抑制细菌的DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ,从而抑制细菌DNA的复制、转录及修复.临床结果表明,加替沙星主要用于治疗敏感病原体引起的中度以上的感染性疾病,如慢性支气管炎急性发作、急性鼻窦炎、社区获得性肺炎、尿路感染等.目前临床使用较普遍,但随着该药的不断使用,不良反应也时有报道,而神经系统抽搐反应却很少发生.本文就加替沙星致神经系统抽搐反应1例进行分析总结,探讨预防及护理对策,现报道如下.
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临床分离人型支原体基因突变与喹诺酮耐药相关性研究
目的 探讨自我院临床所分离的人型支原体(Mycoplasma hominis,Mh)对喹诺酮类药物耐药的分子生物学机制.方法 从泌尿生殖道标本中分离对喹诺酮类药物不同耐药谱表型的Mh21株,采用PCR方法分别检测其DNA旋转酶和DNA拓扑异构酶Ⅳ保守区基因序列,与对喹诺酮类药物敏感的模式菌株ATCC23114及基因库中的野生型菌株PG21基因序列进行比对,分析Mh DNA旋转酶以及拓扑异构酶Ⅳ氨基酸变异与其耐药性的关系.结果 对司帕沙星耐药的11株Mh均检出GyrA83位Ser→Leu氨基酸变异;对氧氟沙星和左氧氟沙星耐药或中介的19株Mh中有16株检出ParC134位Lys→Arg氨基酸变异.结论 Mh GyrA基因83位Ser→Leu变异,可能与其对司帕沙星耐药相关;ParC134位Lys→Arg变异可能与其对氧氟沙星和左氧氟沙星耐药有关.
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加替沙星所致糖代谢紊乱分析
加替沙星为已经上市的第四代氟喹诺酮类抗菌药,作用于DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ两个中心靶位.即保留了前代抗G-活性又增强了对肺炎链球菌、支原体、衣原体等的抗菌活性,临床效果明显.
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铜绿假单胞菌对喹诺酮类药物耐药机制的研究进展
铜绿假单胞菌是一种重要的医院内感染条件致病菌，喹诺酮类药物是一类主要用于革兰阴性菌感染的抗菌药物。随着该类药物的广泛使用，该菌的耐药率也逐年上升。大量的研究表明，该菌对喹诺酮类药物的耐药机制主要包括：①编码喹诺酮类药物作用靶位的DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ的基因突变，改变了酶的结构，使药物不能与酶-DNA复合物稳定结合；②外排系统调节基因的变异而导致细胞内药物浓度降低。
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鼠伤寒沙门菌对喹诺酮类耐药机制的研究
目的检测鼠伤寒沙门菌(STM)对喹诺酮类药物的耐药性及耐药机制的分析.方法收集2004年7月1日-10月31日武汉地区4所大型医院的门诊腹泻病人的粪便进行分离培养出鼠伤寒沙门菌33株.琼脂稀释法测其对喹诺酮类药物的MIC,并抽提此菌的基因组DNA,用PCR方法检测喹诺酮类抗菌药作用于鼠伤寒沙门菌的靶位点:Ⅱ型拓扑异构酶,即DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ上的基因片段(gyrA,gyrB,parC,parE)突变情况.结果 33株鼠伤寒沙门菌中有24株对环丙沙星产生了很强的耐药性(MIC值4～16 mg/L),耐药率达72.7%.24株耐药株中gyrA和parC的突变比较常见,其中gyrA位点都存在突变点,且双重突变占92%,并协同parC的点突变造成高水平的耐药;gyrB和parE的突变很少见,本研究中有少数高水平耐药株的parE和gyrB位点发现可疑的碱基插入.结论研究结果表明武汉地区社区内鼠伤寒沙门菌感染对喹诺酮类药物的耐药性严重,其主要机制是喹诺酮类耐药决定区(QRDR)的基因突变,特别是多个位点同时突变导致高水平耐药.
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喹诺酮抗性决定区域位点突变诱导解脲脲原体耐喹诺酮类药物的系统评价
目的 系统性评价解脲脲原体(Uu)对喹诺酮类抗菌药物的耐药机制.方法 信息检索PubMed、Web of Science、万方数据库和中国知网等数据库,检索时限均从2000年至2014年5月,查找研究Uu对喹诺酮类耐药机制的文献,按照纳入与排除标准筛选文献后,进行系统评价.结果 共纳入14篇文献,合计176株耐喹诺酮类Uu.统计分析结果显示,GyrA、yrB、ParC和ParE基因的突变率分别为65.3％、0.0％、62.8％和9.0％,共报道23种氨基酸改变.结论 Uu对喹诺酮类抗菌药物的耐药机制以Gyr4、ParC基因或GyrA/ ParC双基因突变导致相应氨基酸改变为主,ParE介导的耐药较为少见,GyrB基因突变尚未发现.
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加替沙星的不良反应
加替沙星系第四代喹诺酮类新生药,化学名称1-环丙基-6-氟-7(3-甲基哌嗪-1-基)8-甲氧基-1,4二氢-4-氧-喹啉-3-羟酸-1,5水化物.由日本吉林公司研制,1999年12月首先在美国、墨西哥和波多黎各获得许可并上市;自2002年在我国获准上市.加替沙星主要通过抑制DNA旋转酶及Ⅳ型拓扑异构酶,阻碍细菌DNA复制、转录、修复及细胞分裂时染色体的分配.因其具有6位氟及8位甲氧基的结构,对环丙沙星和左氧氟沙星耐药的细菌(拓扑异构酶Ⅳ突变)对莫西沙星/加替沙星敏感.所以它既有其他氟喹诺酮类抗菌药相似的抗菌作用,同时又降低了光毒性,提高了用药的安全性.但在临床使用过程中亦发现了不少不良反应.
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喹诺酮类药物的药效学研究
应用研究1.1 作用机制,早已确认喹诺酮类药物的作用靶位是DNA促旋酶.拓扑异构酶Ⅳ也是喹诺酮类药物的作用靶位.在革兰阳性菌中,主要作用靶位是拓扑异构酶Ⅳ,而在革兰阴性菌中主要作用靶位是DNA促旋酶.人体细胞缺乏这些靶体酶,因此喹诺酮类药物对细菌细胞具有选择性.DNA促旋酶和拓扑异酶Ⅳ都是细菌生长所必需的酶,其中任一种酶受到抑制都将使细胞生长被抑制,终导致细胞死亡.喹诺酮类药物的作用机制正是通过与DNA、DNA促旋酶或拓扑异构酶Ⅳ发生交互作用形成三元复合物,药物的这种作用诱导DNA和拓扑异构酶Ⅳ发生构型改变,从而导致这种酶对DNA不能发挥正常的功能,后导致DNA降解及菌体死亡.
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葡萄球菌对氟喹诺酮类药物耐药机制研究进展
喹诺酮类(quinolone)是一类以1,4-2氢-4-氧-3喹啉羧酸为基本结构的化学合成抗菌药物.
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诺氟沙星的不良反应与合理用药
诺氟沙星(norfloxacin)又名氟哌酸,是氟喹诺酉同类抗生素.对于革兰阳性菌,主要作用于拓扑异构酶Ⅳ.由影响细菌DNA合成而导致细菌死亡而呈杀菌作用[1].临床适用于泌尿系感染(膀胱炎、肾盂肾炎、淋病等)及肠道感染(细菌痢疾).
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[抗生素篇]慎用氟喹诺酮类抗生素
氟喹诺酮类抗生素是一类作用于抑制细菌DNA促旋酶与DNA拓扑异构酶Ⅳ的药物.
