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去泛素化酶在病毒感染过程中的调控作用研究进展
蛋白质的泛素化是一种广泛存在且非常重要的翻译后修饰形式，在调控细胞周期、细胞凋亡、损伤修复、机体免疫以及神经元退化等许多生物学功能方面发挥着重要作用，其过程需泛素或类泛素样蛋白（如SUMO、NEDD8、ISG15等）、泛素激活酶 E1、泛素结合酶 E2和泛素连接酶 E3共同完成［1-2］。泛素是由76个氨基酸残基组成的非常保守的小分子多肽，相对分子质量为8．5×103，在真核生物体内广泛存在［3］。泛素本身含有7个赖氨酸残基（lysine， K），分别为K6、K11、K27、K29、K33、K48和K63，其本身的赖氨酸残基也可以与泛素分子相互结合，即底物蛋白结合泛素分子，后一个泛素分子通过其羧基端的甘氨酸结合到前一个泛素的某一个赖氨酸上形成多聚泛素链。多聚泛素链与被修饰蛋白K48相连常介导靶蛋白进入蛋白酶体降解，而K63连接常活化靶蛋白或使靶蛋白循溶酶体途径降解。在这个过程中E1活化泛素分子， E2决定着形成何种泛素链，而E3则决定着底物蛋白的特异性［4-7］。
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远志对阿尔茨海默病模型大鼠泛素及分解酶的影响
目的：观察远志对Aβ25-35诱导的阿尔茨海默病模型大鼠泛素-蛋白酶体通路相关酶的影响。方法：Aβ25-35海马注射制作AD模型。分正常对照组、假手术组、模型组、远志低、中、高剂量组共6组，每组8只。远志低、中、高剂量组分别按1ml/100g的剂量给药，每天1次，假手术组给予等量生理盐水，用免疫组织化学和酶联免疫吸附试验法分别检测泛素相关蛋白Ub 、PGP9.5。结果：不同剂量的远志均能增加AD大鼠海马内的Ub 、PGP9.5含量。结论：远志在（0.167 g/mL-0.334g/mL）剂量范围内均有改善海马区泛素蛋白酶体通路功能。
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泛素水解酶22对子宫颈癌CaSki细胞生物学行为的影响
子宫颈癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，严重危害妇女健康，目前尚缺乏对其确切有效的基因治疗手段[1]。泛素水解酶22（ubiquitin-specific protease 22, USP22）是去泛素化酶的1种，广泛存在于肌肉、肝脏、肺等组织中。近年的研究表明，USP22基因在多种恶性肿瘤组织中异常高表达，沉默USP22基因表达对恶性肿瘤的发生、发展具有明显的抑制效果[2]。但目前尚缺乏USP22基因与子宫颈癌发生、发展之间关系的相关研究。本研究采用具有沉默USP22基因表达功能的小分子干扰RNA（siRNA），对子宫颈癌CaSki细胞进行基因治疗，观察USP22-siRNA对CaSki细胞中USP22基因表达的影响，以及对CaSki细胞增殖和侵袭转移能力的影响，并探讨USP22-siRNA作用的分子生物学机制。
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去泛素化酶在肿瘤中的作用及其抑制剂相关研究进展
泛素化和去泛素化是机体中调控蛋白质降解的重要分子机制.去泛素化酶(deubiquitinating enzymes,DUB)通过多种分子通路参与调控肿瘤细胞的存活、增殖和侵袭等过程,在多种细胞生命活动中均扮演着重要角色.目前研究表明,尽管少数DUB具有一定的抑癌作用,但绝大多数DUB发挥着显著的促肿瘤作用,因此被认为是前景良好的抗肿瘤靶点;研究人员已针对这些致癌DUB开发了一系列小分子抑制剂.本文将对肿瘤相关DUB及抑制剂研究的新进展进行综述.
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帕金森病与泛素蛋白酶体系统
帕金森病(Parkinson's disease,PD)是以中脑多巴胺(Dopamine,DA)能神经元发生退变伴细胞内包含体(LB)形成为主要特征的中枢神经系统变性疾病.LB中聚集了许多蛋白质包括脂质,神经丝和相关蛋白质α-synuclein、泛素和泛素途径相关酶.现在普遍认为神经细胞的死亡是α-synuclein等蛋白构象改变,形成淀粉样丝状物,异常聚集所致[1].而目前许多研究着重于毒性蛋白质的生物合成途径,却很少有研究其降解和代谢途径.泛素蛋白酶体系统(UPS)是细胞内重要的溶酶体外降解系统,是真核生物细胞内主要的降解系统.蛋白质通常在细胞内能正确装配和折叠,但也不可避免地会出错.泛素-蛋白酶体就可以发现和破坏这些错误蛋白,使它们及时降解.在散发性PD病人尸检脑部黑质中发现有蛋白酶体的功能及结构缺陷[2],而与家族性PD有关的三个突变基因α-共核蛋白(α-synuclein)、Parkin(E3连接酶)和UCH-L1(去泛素化酶)也与UPS的功能有关[3].因此越来越多的证据显示,泛素-蛋白酶体系统(UPS)的异常引起细胞毒性蛋白的聚集可能在家族和散发性PD的发病机制中起主要作用.本文就PD与UPS功能障碍之间关系的研究进展做一文献综述.
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去泛素化酶OTULIN研究进展
泛素是一种进化上高度保守的具有76个氨基酸构成的蛋白,分子量为8.6 kDa.泛素化,即泛素/泛素链与蛋白质共价结合的过程,是真核生物蛋白质翻译后修饰的重要途径之一[1].目前发现,线性泛素链(Linear ubiquitin/Met1-linked ubiquitin chains/Met1-Ub)中泛素连接方式由泛素蛋白N末端的蛋氨酸Met1的氨基基团与另一泛素分子C末端甘氨酸分子首尾相连形成[2].
关键词： 泛素化 去泛素化酶 OTULIN/FAM105B 信号转导 -
蛋白质泛素化、去泛素化与肿瘤发生的关系
泛素蛋白水解酶体途径(Ubiquitin proteasome pathway, UPP)是细胞质和核内蛋白ATP 依赖性的非溶酶体降解途径,高效并高度选择性地进行细胞内蛋白转换,还参与某些重要蛋白质的编译后修饰和改造.
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泛素-蛋白酶体系统在T细胞免疫和哮喘中的作用
1 泛素-蛋白酶体系统的结构及其功能蛋白的翻译后修饰与基因的转录和翻译一起共同调节蛋白的表达水平和活性,常见的蛋白翻译后修饰包括磷酸化、乙酰化、甲基化等.泛素化是蛋白翻译后修饰的一种,可对细胞功能进行广泛而复杂的调控.泛素化是指在泛素活化酶(Ubiquitin activating enzyme,E1)、泛素结合酶(Ubiquitin conjugating enzyme,E2)、泛素连接酶(Ubiquitin protein ligase,E3)的连续作用下,泛素被连接到目标蛋白上,标记蛋白进入蛋白酶体降解或改变蛋白的活性.泛素化是可逆的,去泛素化酶(Deubiquitinating enzyme,DUB)对泛素化进行负向调节.泛素、E1、E2、E3和蛋白酶体、DUB构成了泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-proteasome system,UPS)[1].UPS对底物作用的特异性主要由泛素修饰类型、E3和DUB决定.
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去泛素化酶在病毒感染中的调控作用
机体的抗病毒免疫受到多种翻译后修饰的调控,去泛素化也广泛参与其中.去泛素化酶在病毒感染的发生发展中的作用复杂,宿主自身去泛素酶可以调控机体抗病毒天然免疫,进而调控病毒增殖;相反,病毒编码的去泛素化酶能够抑制抗病毒免疫反应,促进病毒的复制.此外,去泛素化酶还可以调控感染细胞死亡,进而影响病毒复制.通过小分子抑制剂等对去泛素化酶进行干预,可增强宿主的抗病毒免疫力,在临床感染及肿瘤治疗中具有广泛的应用前景.
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去泛素化酶在乳腺癌中的研究新进展
泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome-system,UPS)是控制蛋白质降解的主要系统,也是细胞基本活动的关键调节器.去泛素化酶(deubiquitinating enzymes,DUBs)是泛素-蛋白酶体系统的组成部分,主要参与调节蛋白质泛素化和去泛素化的动态平衡,对细胞增殖、信号转导、神经病变或肿瘤发生意义重大.不同的DUBs在乳腺癌中的作用不同,新发现去泛素化酶BAP1、OTUD3、ATXN3L主要调节乳腺癌细胞增殖,某些DUBs小分子抑制剂可以间接诱导三阴性乳腺癌细胞凋亡.本文主要综述这三个DUBs及去泛素化酶抑制剂在乳腺癌中的研究新进展,为寻找新型的乳腺癌分子靶向药物提供理论依据.
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去泛素化酶锌指蛋白A20调控NF-κB信号通路的研究进展
NF-κB是众多生理过程的关键调节位点.泛素化和去泛素化在NF-κB信号通路中起着重要的调节作用.锌指蛋白A20(又称TNFAIP3)为炎性反应的内源性调控蛋白和组织细胞保护性蛋白,它通过可逆的去泛素化以及泛素化功能下调活化的NF-κB通路,从而维持免疫稳态,控制炎性反应.
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去泛素化酶圆柱瘤蛋白研究进展
圆柱瘤基因(CYLD gene)是一种肿瘤抑制基因,其突变或者缺失可导致圆柱瘤、毛发上皮瘤、Brooke-Spiegler综合征等病变.目前其分子结构已经研究清楚,但其编码的去泛素化蛋白酶CYLD蛋白的功能却未完全清楚.CYLD蛋白是一种去泛素化酶.CYLD蛋白的N末端主要功能是参与微管微丝的运动与调节.其C末端主要功能却是通过去泛素化各种蛋白的泛素化链,抑制核因子κB(NF-κB)活化,从而调节细胞的生存与肿瘤的发生.同时发现,CYLD蛋白还参与调节肿瘤坏死因子、缺糖缺氧等诱导的凋亡.因此,概述CYLD蛋白的结构与功能可为脑缺血再灌注损伤提供新的治疗靶点.
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去泛素化酶USP22与肿瘤关系的研究进展
去泛素化酶USP22为人类基因组编码的50多种特异性蛋白酶之一,属去泛素化酶的亚家族,是一种重要的去泛素化酶.USP22通过特异性识别靶蛋白,使靶蛋白去泛素化并阻止其降解.研究表明,USP22可通过多种途径影响肿瘤的发生及发展,如细胞的凋亡和自噬、肿瘤信号通路、细胞周期的调节和DNA损伤修复等,而且抑制USP22表达可影响细胞的增殖、成瘤和浸润.该文就USP22与肿瘤发生及发展的关系作一综述.
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去泛素化酶在皮肤病的研究进展
去泛素化酶家族种类繁多,分布于人体多种器官及组织,是泛素-蛋白酶体途径的重要组成部分,精细调控真核细胞生物细胞内蛋白的降解.A20、CYLD、泛素特异性加工酶7等去泛素化酶通过与外异蛋白受体、Fas相关的死亡区蛋白、B细胞淋巴因子-3、核因子-κB抑制蛋白激酶等因子相互作用,可参与银屑病、皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、皮肤附属器肿瘤、Kaposi肉瘤以及恶性黑素瘤等皮肤疾病的发生发展.探讨去泛素化酶作用机制,有助于为炎症及肿瘤性皮肤病提供新的治疗靶点.
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去泛素化酶抑制剂PR-619抑制单纯疱疹病毒复制机制的研究
目的:探讨去泛素化酶抑制剂PR-619对人类单纯疱疹病毒(herpes simplex virus,HSV)复制的影响.方法:通过In-cell Western和Western blot技术检测病毒复制及蛋白表达,同时利用real-time PCR检测相关病毒基因的表达水平.着重考察广谱去泛素化酶抑制剂PR-619对病毒mRNA转录和病毒相关蛋白合成的作用.结果:在细胞感染体系中,PR-619可以抑制HSV极早期及晚期蛋白(ICP0、ICP4和gD)的表达,从而有效阻断病毒的复制;进一步研究发现,PR-619可以增加细胞内泛素连接蛋白含量,从而抑制细胞内泛素循环,这可能是PR-619抑制病毒复制的机制.结论:HSV的复制依赖于功能化泛素的存在,而抑制细胞去泛素化酶(DUBs)活性可以阻断细胞内正常的泛素循环,从而抑制HSV复制;该研究为寻找抗HSV治疗药物或生殖道杀微生物剂新靶点提供了新方向.
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泛素化修饰在 DNA 损伤应答中的功能和作用机制研究进展
泛素化修饰是一种重要的蛋白质翻译后修饰，它通过复杂多样的泛素连接过程调控蛋白的稳定性或者功能。近年研究发现，泛素化修饰在决定 DNA 损伤修复能否正常进行和细胞命运方面发挥着重要作用，组蛋白的泛素化促进许多下游 DNA 损伤修复蛋白的招募，如53BP1和 BRCA1等；去泛素化酶负调控泛素化修饰，许多已成为药物作用的靶点。泛素化也展现出不同于其他修饰方式的特殊功能，如可以形成7种特异的泛素链，行使不同的功能。本文对有关泛素化修饰在导致 DNA 损伤修复应答中功能的新研究进展做一综述，并展望针对泛素化相关的潜在的肿瘤治疗策略。
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去泛素化酶的研究及其进展
泛素一蛋白酶体途径(ubiquitin-proteasome pathway)是细胞内一个重要的蛋白质降解调节系统.通过对底物蛋白的多聚泛素化并经蛋白酶体降解,可以影响或调节多种细胞活动,包括:基因转录、细胞周期调节、免疫反应、细胞受体功能及肿瘤生长、炎症过程等.该途径也是一个被严格调控的可逆过程,其中去泛素化酶的调节就是一个重要的环节.
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肿瘤细胞新的标记基因——USP22
2005年,G.V.Glinsky等[1-2]利用mRNA微集阵列(microarray)技术,对不同组织来源的肿瘤细胞进行大量分析,归纳出11个在多数细胞中普遍高表达的标记基因,包括BMI-1、cyclin B1、FGFR-2、USP22、BUB1、HEC1、GBX2、Ankyrin3、RNF2、Mad2、Ki67等.以上基因在肿瘤发生、进展中扮演着重要的角色,不仅编码促使肿瘤生长的蛋白质,并且其表达程度与肿瘤转移的潜能、化疗耐药性及患者预后密切相关,因此,也被认为是肿瘤细胞的标记基因[3].其中去泛素化酶DUB基因家族成员USP22尚不为研究者熟知,本文就USP22的研究进展作一综述.
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去泛素化酶在皮质神经元缺糖缺氧再灌注损伤后坏死样凋亡中的表达
目的 探讨去泛素化酶(Cylindromatosis,CYLD)在皮质神经元中的定位及缺糖缺氧再灌注损伤后神经元坏死样凋亡中的表达变化.方法 ①皮质神经元培养6d,免疫荧光观察4,6-联脒-2-苯基吲哚(4',6-diamidino-2-phenylindole,DAPI)核染及神经元特异性标志物β3-tubulin表达,验证培养神经元的纯度.②原代皮质神经元细胞培养14 d,通过成熟神经元特异性标志物NeuN鉴定神经元,DAPI染核,同时用免疫荧光共定位观察目的蛋白CYLD在神经元内的定位.③培养14 d的神经元首先被分为正常对照组(Control组),无糖Earle's平衡盐组(EBSS组),Dmso组缺糖缺氧(OGD)复灌不同时间组(0h、2h、6h、8h、12 h)组.预给予广谱抗凋亡抑制剂(zVAD-fmk,zVAD) 20 μmol/L、30 min,缺糖缺氧2h,复灌不同时间点,通过Western、比色法检测神经元CYLD蛋白水平变化、乳酸脱氢酶(LDH)水平.④随后神经元被分为正常对照、OGD组,给予缺糖缺氧2h,复灌8h,通过Western blot观察细胞浆、核内CYLD蛋白表达变化情况.结果 CYLD在神经元中定位于细胞核、胞浆,胞浆CYLD随着缺糖缺氧后复灌时间的延长,8h到达高峰(P＜0.05),与LDH[分别为Control组(1.00±0.00),EBSS组(1.07 ±0.03),DMSO组(1.09±0.03),0h组(1.40±0.12),2h组(1.74±0.08),6h组(2.25±0.12),8h组(2.97±0.15),12 h组(3.01±0.08)]水平变化一致(P＜0.05),随后降低；细胞核内CYLD蛋白在缺糖缺氧2h,复灌8h后无明显变化(P＞0.05).结论 去泛素化酶CYLD在胞浆中参与皮质神经元缺糖缺氧再灌注损伤后的坏死样凋亡,下调其表达可能保护脑缺血再灌注损伤.
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去泛素化酶BRCA1相关蛋白1与肿瘤关系研究进展
BRCA1相关蛋白1是由BRCA1相关蛋白1基因编码的去泛素化酶,可参与细胞内多种功能的调控,如细胞生存、细胞凋亡、DNA修复、蛋白质泛素化降解途径等.BRCA1相关蛋白1与恶性间皮瘤、葡萄膜黑色素瘤、皮肤黑色素瘤等肿瘤的发生关系密切.本文就BRCA1相关蛋白1与肿瘤关系的研究进展作一综述.
关键词： BRCA1相关蛋白1 去泛素化酶 肿瘤
