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短期应用碳酸镧对维持性血液透析高磷血症患者的血磷及血FGF23的影响
目的 研究短期使用碳酸镧治疗对终末期肾脏病维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)高磷血症患者血清成纤维生长因子-23(fibroblast groth factor-23,FGF23)、Klotho蛋白的影响. 方法 来自北京协和医院血液净化中心12例并发高磷血症(透析前血磷＞1.78 mmol/L)的MHD患者纳入本研究.经过2周磷结合剂洗脱后,根据患者血磷水平予以相应口服剂量的碳酸镧片剂治疗,给药第2周根据患者血清钙磷水平调整药物剂量,疗程为4周,4周后停用碳酸镧继续服用原剂量的碳酸钙1月.总观察期为10周. 结果 12例患者完成全部观察.经碳酸镧治疗4周后,10例患者血磷明显下降,6名患者血磷控制在1.78mmol/L以内(2.33±0.09 mmol/L比1.51±0.06 mmol/L,P=0.003),4周后停用碳酸镧,继续服用原剂量碳酸钙,1月后复查血磷,9名患者血磷均有所升高(1.76±0.10 mmol/L比2.23±0.10mmol/L,P=0.040).使用碳酸镧前后及更换碳酸钙1月后12名患者血钙、iPTH无明显变化.12名患者服用碳酸镧后FGF23均有不同程度的下降,停用碳酸镧后使用碳酸钙治疗1月后FGF23水平有明显升高(P＜0.05).血清α-Klotho蛋白水平在使用碳酸镧治疗后所有患者α-Klotho水平均有明显下降,停用碳酸镧服用碳酸钙1月后α-Klotho水平仍然持续偏低,升高不明显.结论 碳酸镧可有效纠正MHD患者的高磷血症,短期即可降低这些患者血清FGF23水平.
关键词： 维持性血液透析 高磷血症 碳酸镧 成纤维生长因子-23 α-Klotho -
成纤维细胞生长因子23对磷代谢的调控及其临床意义
成纤维细胞生长因子23(FGF230)是近发现的一种新型内分泌激素,主要在骨细胞和成骨细胞中表达.FGF23需要与FGFR-α-Klotho复合物结合发挥其生理功能.FGF23通过下调肾脏近曲小管上皮细胞内NPT2a和NPT2c表达降低磷从原尿的重吸收,下调1-羟基酶(Cyp27b1)在肾脏近曲小管的表达降低活性1,25(OH)2D的合成,进而减少小肠对磷的吸收.磷代谢紊乱常见于先天性代谢疾病和慢性肾病(CKD).明确FGF23在其中的病理作用将为上述疾病的诊断和治疗提供新思路和目标.
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α-klotho蛋白拮抗瘦素损伤小鼠足细胞的实验研究
目的:探讨瘦素对小鼠足细胞的损伤效应及α-klotho蛋白拮抗这一效应的可能.方法:小鼠足细胞分为三组,分别为空白对照组,瘦素刺激组(瘦素15 ng/ml),α-klotho干预组(α-klotho 0.1μg/ml及瘦素15 ng/ml).mRNA检测采用实时定量PCR方法,蛋白质检测采用免疫印迹法.结果:瘦素能显著抑制足细胞标志蛋白podocin,nephrin,podocalyxin,podoplanin表达,与对照组比较,蛋白质表达的抑制率分别为24％、25％、25％和23％;mRNA表达的抑制率分别为42％、27％、39％、24％,P均＜0.05.α-klotho干预后,上述足细胞标志蛋白均被上调,与瘦素组比较,蛋白质表达分别上调1.36、1.25、1.29和1.22倍;mRNA表达分别上调1.77、1.48、1.66、1.26倍,P均＜0.05.此外,瘦素能显著活化Wnt/β-catenin信号通路,与对照组比较,Wnt2b、Wnt5a、Wnt6、Wnt7a的mRNA表达分别上调2.06、1.72、2.14、1.59倍,P＜0.05;β-catenin的蛋白磷酸化水平抑制率为26％,P＜0.05.α-klotho干预后,上述信号通路分子均被抑制,与瘦素组比较,Wnt2b、Wnt5a、Wnt6、Wnt7a的mRNA表达抑制率分别为42％、28％、43％、30％,P均＜0.05,磷酸化的β-catenin上调1.27倍,P＜0.05.结论:瘦素可能通过Wnt/β-catenin信号通路损伤足细胞,而α-klotho可逆转足细胞损伤,其机制可能与抑制瘦素的作用有关.
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α-Klotho、钙磷稳态与衰老
为什么会有衰老?它是如何发生发展的?有没有方法可以控制衰老?人类研究衰老已有数千年,但这些问题仍未找到答案.1997年在一种突变小鼠中意外发现了α-Klotho基因,该基因的缺失导致血钙、血磷浓度升高、一系列类似衰老的表现和寿命缩短[1].
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短期应用碳酸镧对持续非卧床腹膜透析患者血磷和成纤维细胞生长因子23的影响
目的 研究短期使用碳酸镧治疗持续非卧床腹膜透析(CAPD)高磷血症患者的疗效,及其对血清成纤维细胞生长因子23 (FGF23)、α-Klotho蛋白的影响.方法 选取使用含钙磷结合剂和活性维生素D的CAPD患者30例,在2周洗脱期后血清磷＞ 1.78 mmol/L,起始给予相同口服剂量碳酸镧片剂治疗,给药第2周根据患者血清磷水平调整药物剂量,疗程为4周.结果 共有24例完成随访,均未发生严重不良反应.以血清磷控制在1.78mmol/L以内达标,治疗2周后19例(79.17％)患者血清磷达标,4周后22例(91.67％)达标.治疗后2和4周,患者的血清钙和肌酐水平与治疗前差异均无统计学意义(均P＞ 0.05),血清磷和FGF23水平均较治疗前下降(均P＜0.05),血清α-Klotho水平均较治疗前升高(均P＜ 0.05),治疗后2周血全段甲状旁腺激素(iPTH)水平与治疗前差异无统计学意义(P＞0.05),但治疗后4周iPTH水平较治疗前下降(P＜0.05).结论 碳酸镧可短期内有效纠正CAPD患者的高磷血症,降低患者血清FGF23水平和升高血清α-Klotho水平.
关键词： 碳酸镧 腹膜透析 高磷血症 成纤维细胞生长因子23 α-Klotho -
α-Klotho在肾性甲状旁腺功能亢进患者甲状旁腺组织中表达的研究
目的 探讨甲状旁腺α-Klotho蛋白在肾性甲状旁腺功能亢进发生、发展中的作用.方法 入选14例因尿毒症伴甲状旁腺功能亢进而在中日友好医院行甲状旁腺切除术的患者,并收集增生的甲状旁腺50枚;5例甲状腺癌患者因甲状腺手术而连带切除的甲状旁腺5枚作为对照组.用免疫组织化学染色法检测甲状旁腺α-Klotho蛋白的表达水平.结果 与正常甲状旁腺相比,增生的甲状旁腺α-Klotho蛋白表达显著减少(30.3%VS 9.9%),且随着甲状旁腺病理程度的进展而进一步下降(弥漫性增生12.2%,结节性增生10.1%,腺瘤样增生8.2%).结论 尿毒症患者增生的甲状旁腺α-Klotho蛋白表达明显减少,可能在肾性继发性甲状旁腺功能亢进的发生、发展过程中起重要作用.
关键词： α-Klotho 继发性甲状旁腺功能亢进 慢性肾脏病 -
利拉鲁肽调控PI3K-Akt-mTOR通路改善糖尿病肾病患者病情
目的 针对糖尿病肾病患者应用利拉鲁肽进行干预,从而探讨药物的治疗效果和作用机制.方法 选取糖尿病肾病患者,实验组给予利拉鲁肽干预,对照组给予常规治疗,采集各组患者血液及尿液进行血糖、血脂、肾功能、炎性因子、全段成纤维细胞生长因子-23(iFGF-23)以及α-Klotho蛋白含量的检测,提取外周血单个核细胞进行信号通路的检测.结果 在血糖方面,与治疗前比较,实验组空腹血糖(FBG)及糖化血红蛋白(HbAlc)含量显著降低(均P<0.05).在血脂方面,治疗后,相对于对照组,实验组患者总胆固醇(TC),三酰甘油(TG)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)含量显著降低,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量显著升高(均P<0.05).在肾功能方面,相对于对照组,实验组患者血肌酐(Scr),尿微量白蛋白(Umalb)、尿白蛋白/尿肌酐比值(ACR)含量显著降低,肾小球滤过率(GFR)显著升高(均P<0.05).在炎性因子方面,相对于对照组,实验组TNF-α、IL-1及IL-6含量显著降低(均P<0.05).在iFGF-23及α-Klotho蛋白含量方面,相对于对照组,实验组患者iFGF-23含量显著降低,α-Klotho含量显著升高(均P<0.05).信号通路方面,与对照组比较,治疗后实验组患者磷脂酰肌醇(-3)激酶(PI3K),蛋白激酶B(Akt),雷帕霉素靶蛋白(mTOR)含量显著降低(均P<0.05).结论 利拉鲁肽可通过调控PI3K-Akt-mTOR通路改善糖尿病肾病患者病情,为临床用药提供了理论基础.
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血清α-klotho水平与肥胖相关性肾小球病相关
目的 探讨肥胖人群血清α-klotho蛋白水平与肥胖相关性肾小球病(ORG)发病之间的关系.方法 选取经肾穿刺病理检查确诊为ORG患者48例(ORG组),另选取性别、年龄、体重指数与之匹配的单纯性肥胖患者48例(单纯性肥胖组)和肥胖型慢性肾脏病患者48例(肥胖型CKD组).收集各组患者临床资料和实验室检查结果.采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测血清α-klotho蛋白浓度.结果 3组间单因素比较结果显示,ORG组患者血清α-klotho水平[572.66 (439.92,690.58) pg/ml]明显低于单纯性肥胖组[635.85 (559.52,769.20)pg/ml]及肥胖型CKD组患者[690.30(516.15,828.20) pg/ml](均P＜0.01).多因素Logistic回归分析结果显示,与单纯性肥胖组和肥胖型CKD组相比,ORG组患者血清α-klotho水平每增加100 pg/ml,ORG的发病风险分别降低35％(OR=0.652,95％CI:0.487～ 0.872)和38％(OR=0.617,95％CI:0.453～ 0.832).结论 ORG患者血清α-klotho蛋白水平明显降低,与ORG发病独立相关,提示α-klotho可能是拮抗ORG发病的保护因子.
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高糖下调小鼠永生性MPC5肾小球足细胞α-Klotho水平
目的 研究α-Klotho在小鼠永生性MPC5肾小球足细胞系中的表达及高糖刺激下α-Klotho的水平变化.方法 采用30 mmol/L葡萄糖刺激MPC.5足细胞,与空白组及高渗对照组比较,反转录PCR检测MPC5足细胞α-Klotho mRNA水平,Western blot 法和免疫荧光细胞化学染色检测MPC5足细胞α-Klotho蛋白的水平和定位.结果 免疫荧光细胞化学染色结果显示,空白组及高渗对照组细胞α-Klotho表达丰富,模型组α-Klotho表达极少.正常足细胞α-Klotho mRNA和蛋白高表达,高糖作用后24、48h后,足细胞α-Klotho mRNA和蛋白水平较正常组显著降低,与24h模型组相比,高糖作用48 h的足细胞α-Klotho mRNA和蛋白水平也显著降低.结论 MPC5足细胞中α-Kloth存在一定量的表达,葡萄糖可下调足细胞α-Klotho水平.
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束缚应激对小鼠血浆α-klotho蛋白及肾脏α-klotho mRNA表达的影响
目的 检测不同束缚应激条件下小鼠血浆皮质酮、α-klotho蛋白质量浓度及肾脏α-klotho mRNA表达的变化,分析α-klotho与束缚应激之间的关系,并探讨其在病态窦房结中可能的作用方式.方法 本实验采用经典的束缚应激实验方法,运用血皮质酮浓度评估实验模型.将48只5周龄C57BL6/J小鼠分成1、10、20 h组,每组设应激亚组和对照亚组,每亚组8只.运用ELISA方法测定血浆α-klotho蛋白和皮质酮浓度,实时定量PCR检测肾脏α-klotho mRNA表达的变化情况.结果 束缚应激实验模型符合要求.1、10、20 h对照亚组α-klotho蛋白质量浓度分别为(757.71±333.93)、(687.38±342.79)、(912.90±337.8) pg/mL;束缚应激亚组分别为(726.40±342.79)、(1 261.54±442.71)、(1 696.18±404.11)pg/mL.对照亚组各组之间质量浓度无统计学意义,但20 h组较其他两组稍高.1h束缚应激亚组与对照亚组间无统计学差异,而10 h与20 h束缚应激亚组与其各自对照亚组间有统计学差异(P＜0.05).10 h与20 h束缚应激亚组肾脏α-klotho mRNA表达较空白对照亚组分别减低2.02倍和2.46倍.结论 抗衰老基因α-klotho所表达的蛋白为急性期蛋白,束缚应激导致血α-klotho蛋白质量浓度升高的同时却减低肾脏α-klothomRNA的表达;机体可能在应激条件下通过改变窦房结局部α-klotho蛋白质量浓度的方式,影响窦房结的功能.
关键词： α-Klotho 急性期蛋白(APP) 皮质酮 束缚应激 病态窦房结
