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恶性肿瘤的生物化疗研究及进展
肿瘤生物治疗是以分子生物学、免疫学等前沿科学为基础,通过调节或增强机体原本固有的内在防御机制或生物制剂的作用,达到抑制或消除恶性肿瘤目的的一种较新的治疗手段.常规的化学治疗通常是使用细胞毒药物来杀伤恶性肿瘤细胞,在杀伤肿瘤同时也损害机体本身的造血和器官功能,并且易产生耐药而治疗失败.由于大多数生物治疗手段均不直接杀伤肿瘤细胞,而化疗又常需要与其他疗法结合以提高疗效,减轻毒副反应.因此,将化疗和生物治疗有机结合起来能够增加抗肿瘤作用,同时又不增加化疗的不良反应,成为一种新的肿瘤治疗手段.
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脑胶质瘤组织RRM1表达临床意义
目的 糖核苷酸还原酶M1(ribonucleotide reductase subunit M1,RRM1)是广泛关注的癌相关基因,也是DNA合成的限速酶.RRM1在恶性胶质瘤中表达水平以及在恶性胶质瘤发生和发展中发挥何种作用,至今仍然不清楚.本研究旨在探讨恶性胶质瘤中RRM1的表达水平,及其在恶性胶质瘤细胞生长、迁移、克隆形成和体内成瘤中的作用,以期为恶性胶质瘤治疗提供新思路.方法 回顾性研究华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院病理科2016-01-01-2016-12-31有完整随访资料的62例恶性胶质瘤.应用免疫组织化学技术检测62例恶性胶质瘤肿瘤及周围正常脑组织中RRM1的表达,利用病毒转染的方法抑制恶性胶质瘤细胞中RRM1的表达,并观察RRM1沉默对恶性胶质瘤细胞生长、迁移、克隆形成和体内成瘤的影响.结果 恶性胶质瘤组织中RRM1阳性表达率为64.5%(40/62),而肿瘤周边正常脑组织中表达水平较低,甚至完全不表达.40例高表达RRM1的患者生存时间为34.7个月,明显短于22例低表达RRM1患者的生存时间(21.5个月),差异有统计学意义,χ2=6.605,P=0.007.RRM1表达下调后,H4细胞的增殖活性明显降低,且H4细胞中Cyclin D1和p-Rb表达水平明显下降.RRM1沉默组的H4细胞划痕区域的细胞数量为(20±12)个,明显少于对照组(80±15)个,t=3.287,P=0.003.RRM1沉默组中,穿过基质胶的H4-RRM1-细胞数量为(46±8)个,明显少于对照组(94±11)个,t=5.841,P=0.006.H4-RRM1-细胞组肿瘤体积为(214.4±53.6)mm3,明显小于H4细胞组肿瘤体积(601.5±84.5)mm3,t=4.257,P=0.001.H4-RRM1-细胞组肿瘤标本中Ki-67表达水平明显低于H4细胞组肿瘤标本Ki-67表达水平.H4-RRM1-细胞组裸鼠存活时间为(42.7±4.7)周,明显长于H4细胞组裸鼠存活时间(32.4±4.6)周,差异有统计学意义,χ2=4.571,P=0.001.结论 恶性胶质瘤中高表达RRM1,抑制RRM1可有效抑制恶性胶质瘤细胞的恶性生物学行为,有望成为恶性胶质瘤生物治疗的分子靶点.
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白细胞介素-12活化的A-NK细胞对人肝癌HepG-2细胞株的作用
1988年Vujanovic等分离出一种新的淋巴细胞亚群,由于其有黏附于塑料表面的特性,被命名为黏附性淋巴因子激活的杀伤细胞(A-LAK).
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新型溶瘤病毒oHSV2hGM-CSF的构建及其抗肿瘤作用
目的 构建表达人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(hGM-CSF)的2型溶瘤单纯疱疹病毒(oHSV2hGM-CSF),初步验证其体外溶瘤效果及其对小鼠B16R黑色素瘤模型的体内疗效.方法 采用PCR、分子克隆及同源重组技术,从HG52野生病毒株的基因组中剔除ICP34.5和ICP47基因,并插入hGM-CSF表达序列,构建oHSV2hGM-CSF.将HeLa、Eca-109和PG等16种肿瘤细胞分别接种到24孔板,用1型溶瘤单纯疱疹病毒(oHSV1 hGM-CSF)或oHSV2hGM-CSF(感染复数=1)感染24、48 h后,显微镜下观察细胞病变.以表达HSV感染受体的C57 BL/6小鼠黑色素瘤细胞B16R为动物模型,当肿瘤生长至7～8 mm3时,瘤内分别注射2.3×106 PFU的oHSV1hGM-GSF和oHSV2hGM-CSF,共3次,每次间隔3d,同时测量肿瘤大小,并观察生存期.结果 PCR检测和DNA序列分析结果证实,各目的基因已被剔除,hGM-CSF表达盒插入到ICP34.5的基因位点.oHSV1hGM-CSF和oHSV2hGM-CSF感染肿瘤细胞24h后,即能观察到细胞病变,目溶瘤谱较广,oHSV2hGM-CSF感染的肿瘤细胞合胞体现象多于oHSV1hGM-CSF感染者；感染48 h后,oHSV2hGM-CSF对HeLa、HepG2、SK-Mel-28、B16R、U87-MG细胞的溶瘤效果优于oHSV1hGM-CSF.动物实验显示,肿瘤接种后第15天,PBS组、oHSV1 hGM-CSF治疗组和oHSV2hGM-CSF治疗组小鼠的肿瘤体积分别为( 374.7±128.24) mm3、( 128.23±45.32) mm3和( 10.06±5.10) mm3,oHSV2hGM-CSF明显延缓了荷瘤小鼠肿瘤的生长.PBS组小鼠在接种B16R细胞22 d后全部死亡；oHSV1 hGM-CSF治疗组和oHSV2hGM-CSF治疗组小鼠在接种B16R细胞110 d时,存活率分别为60％和80％(P＞0.05).与PBS组相比,oHSV1 hGM-CSF治疗组和oHSV2hGM-CSF治疗组小鼠的生存期明显延长(P＜0.01).结论 oHSV2hGM-C-SF对人肿瘤细胞溶瘤谱较广,对荷B16R黑色素瘤瘤内注射有较好的抗肿瘤效应,具有较好的开发前景.
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肿瘤的规范化、个体化治疗——抗肿瘤合理用药专家圆桌会议纪要
2012年1月7日,本刊在北国冰城——哈尔滨召开了抗肿瘤合理用药专家圆桌会议,出席会议的医药专家有李越、马满玲、吴玉波、何心、欧阳郢、李玉莲、白玉贤、张艳桥、董梅、张石革、张庆等.会议由哈尔滨医科大学附属第三医院药学部李越主任主持,哈尔滨医科大学附属第三医院消化系统肿瘤内科专家白玉贤教授和肿瘤生物治疗专家张艳桥教授分别就"结直肠癌规范化及个体化治疗的重要意义"和"肿瘤自体细胞免疫治疗的临床应用情况"进行了专题报告,参会的医学、药学人员对肿瘤个体化、规范化治疗产生了浓厚的兴趣,大家积极发言和提问,研讨十分热烈,并达成共识.
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肿瘤自体细胞免疫治疗的临床应用情况
肿瘤生物治疗早在20世纪70年代提出,由Burnet教授应用卡介苗治愈某些肿瘤,开创了肿瘤生物治疗的先河,随着这些年生物治疗发展,已取得了较为良好的临床疗效,使得生物治疗成为继手术、放疗、化疗之后的第4种肿瘤治疗模式.生物治疗的主要机制是肿瘤的免疫治疗,是以现代分子生物学、细胞生物学和分子免疫学等前沿科学为基础,利用机体对肿瘤的免疫应答,通过生物手段改变肿瘤和机体之间的相互作用,调动机体对肿瘤的防御机制,达到控制肿瘤的生长、提高患者生活质量、延长患者生存期的目的.
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鸡胚成纤维细胞培养抗肿瘤NDV疫苗的实验研究
目的 用细胞培养法研制高效价人用抗肿瘤NDV.方法 采用鸡胚成纤维细胞低血清培养法,在接种NDV之前的细胞培养中,少量使用优质小牛血清(2 %),让单层细胞基本铺满培养瓶底时,用无血清培养液多次洗涤单层细胞,以尽量降低残余牛血清含量.接种NDV之后,以人白蛋白代替小牛血清继续滋养细胞,培养病毒.结果 NDV收获液Log PFU≥5.5,血凝效价1:640,经反向间接血凝试验检测,残余牛血清蛋白含量≤50 ng/ml.结论 NDV效价和活性符合人用疫苗要求.
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肿瘤生物治疗转化研究进展
肿瘤生物治疗是继手术、放疗、化疗后的第四大治疗手段,也是医学转化研究的热点.近年来,肿瘤疫苗、基因治疗、抗血管生成治疗、靶向治疗向等在临床转化研究方面取得了较大进展,同时,生物治疗的临床研究也对转化研究提出了新的挑战.
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食管癌抗原和超抗原构建肿瘤疫苗的抗癌作用研究
目的 利用食管癌肿瘤可溶性抗原(TSA)和超抗原(SEC)构建肿瘤疫苗,刺激外周血淋巴细胞,诱导产生细胞毒性T细胞(CTLs),对肿瘤细胞进行体内外杀伤作用研究,以探讨其抗肿瘤作用.方法 外周血淋巴细胞经肿瘤疫苗作用,进行体外培养,诱导产生细胞毒性T细胞;细胞毒实验测定效应细胞杀伤活性;建立小鼠移植瘤模型,用肿瘤疫苗进行干预治疗,观察其治疗效果.结果 经肿瘤疫苗刺激的淋巴细胞组诱导的CTLs对靶细胞杀伤活性显著高于单纯淋巴细胞组(P<0.05),对TSA来源的食管癌细胞具有选择性杀伤作用;体内研究发现肿瘤疫苗能显著减轻小鼠荷瘤负担,延长生存期.结论 肿瘤可溶性抗原与超抗原SEC构建的肿瘤疫苗能产生高效特异性的抗肿瘤效果,显示出良好的抗肿瘤免疫治疗作用.
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肿瘤生物治疗细胞采集和回输的护理效果观察
目的 观察分析肿瘤生物治疗细胞采集和回输的护理效果.方法 综合2009 -2011年所选出的50例肿瘤患者资料,在生物治疗细胞采集和回输上通过护理人员对其进行心理和精神上的安慰与支持,降低患者的忧虑心理,提高生物治疗的效果.结果 在进行生物治疗肿瘤患者过程中,及时有效地对患者进行心理护理,同时间隔每4小时对其体温进行检测,对高温患者的早期诊治起到绝对性作用.结论 随着现代生物医学以及分子生物学的不断进步,针对肿瘤疾病进行生物治疗的效果越来越显著,尤其是对一些化疗不敏感的患者,值得在肿瘤临床治疗中推广.
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NK-92细胞的研究和应用进展
恶性肿瘤是危害人类生命与健康的较为严重的常见病、多发病.针对肿瘤的治疗方法有多种,其中,肿瘤生物治疗中较成熟的是免疫细胞治疗,尤以树突状细胞(DC细胞)和过继性细胞(CIK细胞、LAK细胞、ANK细胞)治疗效果为好[1].
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CEA迷你肽表位基因疫苗诱导小鼠抗肿瘤免疫的研究
目的:利用含有CEA625-667基因的单倍体疫苗pcDNA-CEA625-667及三串联体的DNA疫苗pcDNA-triCEA625-667免疫小鼠后,观察其诱导的抗肿瘤免疫效应.方法:采用4~6周纯系BALB/c小鼠,肌肉注射法分pc-DNA3.0、pcDNA-CEA625-667、pcDNA-triCEA625-667三组免疫小鼠,对其激发的机体特异性及非特异性免疫反应进行研究.流式细胞术检测免疫小鼠脾细胞的T细胞亚群和CD4+/CD8+比值;3 H-TdR掺入法检测免疫小鼠的特异性淋巴细胞增殖;Western blot杂交及ELISA法检测免疫小鼠血清中的CEA特异性抗体;ELISA法检测免疫动物脾细胞体外诱导IFN-γ、IL-4、GM-CSF的分泌水平.结果:实验组与对照组的CD4+/CD8+比值差异无统计学意义;经过基因疫苗免疫的小鼠与天然小鼠相比,其脾细胞在体外与短肽共孵育之后,会在更短的时间内出现更明显的细胞增殖;免疫了CEA迷你基因串联体肿瘤疫苗的小鼠血清中可以产生低滴度的抗体,提示HTL的活化;免疫小鼠脾细胞上清中IFN-γ的含量明显高于对照组,而pc-DNA3.0,pcDNA-CEA625-667,pcDNA-tri-CEA625-667各组IL-4的含量均很低,差异无统计学意义;迷你基因三倍体疫苗所引发的增殖效应以及释放细胞因子的水平均高于迷你基因一倍体,说明我们所采用将目的基因多倍串联的抗原改造的方式起到了增强免疫效应的作用.结论:CEA迷你肽表位基因单倍体及三倍体疫苗均不能显著改变动物体内CD4/CD8比值,但均能诱导HTL活化,使被免疫机体T细胞趋向于Th1效应且三倍体疫苗的免疫原性强于单倍体疫苗.
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miR-126对结肠癌细胞生物学行为的影响及其在调控结肠癌EMT转化中的作用
目的:观察miR-126在不同转移潜能的人结肠癌细胞系中的表达情况及其对结肠癌细胞增殖、侵袭转移能力的影响并探讨可能的作用机制.方法:采用实时荧光定量PCR检测结肠癌细胞系(SW480、SW620及HCT116)中miR-126的表达量.通过脂质体瞬时转染法将miR-126过表达(miR-126 mimics),并设置阴性对照组,然后采用CCK8法检测细胞的增殖能力,细胞划痕实验检测细胞的迁移能力,Transwell侵袭小室实验检测细胞的侵袭能力,Western blot实验检测E-cadherin和Vimentin蛋白表达量的变化.结果:相对于低转移潜能的结肠癌细胞株SW480,miR-126在高转移潜能的SW620和HCT116细胞中的表达降低.过表达miR-126可使SW620细胞增殖、迁移和侵袭能力降低,E-cadherin蛋白表达增加,Vimentin蛋白表达降低,差异具有统计学意义(P<0.05).结论:低表达的miR-126与结肠癌的转移密切相关,miR-126影响结肠癌细胞生物学行为的作用可能是通过调控EMT进程实现的.
关键词： miR-126 结肠癌 上皮细胞-间充质转化 肿瘤生物治疗 -
肿瘤生物治疗细胞采集和回输的护理
近年来兴起的生物疗法为肿瘤治疗提供了新途径，已成为继手术治疗、放射治疗、化学治疗后的第4种治疗模式[1]。肿瘤生物治疗是应用生物技术，通过调节和增强肿瘤患者机体的免疫防御机制杀伤肿瘤，不但对肿瘤细胞、肿瘤干细胞和其它处于非增殖期的肿瘤细胞均有明显的杀伤作用，并能提高机体免疫力，从而能有效的清除病人体内残存的肿瘤细胞，防治肿瘤的转移及复发。
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CD3AK细胞在肿瘤治疗中的研究进展
随着免疫学、分子生物学与基因工程技术的发展,以肿瘤免疫治疗为代表的肿瘤生物治疗已成为继手术、化疗和放疗后的新模式.CD3AK(anti-CD3 antibody induced activated killer cells)是指抗CD3单克隆抗体激活的杀伤细胞,以其存活时间长、外源性IL-2用量小,以及体内外抗瘤作用优于LAK细胞等优势,成为继LAK(Lymphokineactivated killer,LAK)和TIL(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)之后,肿瘤AIT研究中受关注的肿瘤效应细胞[1].
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异位hCGβ-CTP37基因疫苗的抗肿瘤作用
目的:研究异位hCGβ-CTP37基因免疫诱导的肿瘤特异性免疫应答及其抗肿瘤作用,为肿瘤的免疫生物治疗寻求新途径.方法:分离获取异位hCGβ-CTP37的编码基因,并将4拷贝基因以头尾串联形式克隆于真核表达载体TR421构建重组质粒TR421-CTP37.4,以PCR、酶切和DNA序列测定进行鉴定;肌内注射法对BALB/c小鼠实施3次基因免疫(100μg/100μl)(每只小鼠),间隔3周,并以空载质粒为对照.ELISA法检测免疫小鼠血清中特异性抗hCGβ-IgG抗体;免疫小鼠脾细胞经特异性抗原hCGβ刺激后,用3H-TdR掺入法和同位素释放法分别检测其特异性淋巴细胞增殖活性和CTL细胞毒活性;皮下接种SP2/0-hCGβ细胞攻击免疫小鼠,以成瘤率及实体瘤重量评估体内抗瘤效果.结果:TR421-CTP37.4质粒免疫小鼠产生了较高水平的抗hCGβ-IgG抗体,与空载质粒组有显著差异;hCGβ蛋白刺激TR421-CTP37.4质粒免疫小鼠脾细胞生产了高水平的特异性淋巴细胞增殖活性,且明显高于空载质粒免疫小鼠;特异抗原诱导的TR421-CTP37.4质粒免疫小鼠脾细胞对SP2/0-hCGβ细胞的CTL活性明显高于SP2/0-preS2/S细胞(P＜0.01);空质粒免疫小鼠接种SP2/0-hCGβ细胞后成瘤率为100%,瘤重达3.37g,而TR421-CTP37.4质粒免疫小鼠的成瘤率为66.7%,瘤重为0.61g,两组比较有显著差异(P＜0.01).结论:异位hCGβ-CTP37基因免疫所诱导的特异性免疫应答具有抗肿瘤作用,为肿瘤的基因免疫生物治疗提供新的途径.
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固有免疫识别与调控分子机制的研究进展
固有免疫是人体防御外来病原体侵袭的第一道防线,也是适应性免疫的基础和启动者,在生物体内发挥重要作用,可以维持宿主免疫反应和保护感染组织间的平衡,该过程必须被精细识别与调控.近年来,固有免疫在分子水平上的识别及调控机制越来越受到关注.哺乳动物的固有免疫识别及调控主要通过一系列胚系编码的模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)识别病原微生物上表达的保守的病原体相关分子模式(pathogen associated molecular pattern,PAMP)来实现,这种形式让机体不但可以发现入侵的病原体,而且能够识别其类型,并通过一系列信号途径活化效应分子,识别自我与非我,激活与调控固有免疫应答,并且相互协同或互相调节以形成调控网络,从而控制并清除病原体,在固有免疫中发挥独特的功能.随着分子技术的发展,固有免疫识别与调控在分子水平的研究成果转化将对包括肿瘤在内的多种免疫相关疾病治疗产生重大的影响.但目前对于固有免疫信号转导途径的研究还不是很完善,信号通路中各个分子的具体作用机制还需要深入研究.
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新型肿瘤血管生成抑制剂hexastatin的研究进展
肿瘤的生长和转移离不开新生血管的形成.Hexastatin是一种新型的肿瘤血管生成抑制剂,它来源于细胞外基质,是Ⅳ型胶原蛋白α6链的非胶原区NC1,相对分子质量为25 000.Hexastatin的分布具有明显的组织特异性.Hexastatin可以通过一种RGD非依赖方式与整合素分子αvβ3结合,调节内皮细胞的黏附和迁移,并且剂量依赖性地抑制内皮细胞的增殖,对抑制血管生成起到显著的作用.Hexastatin能抑制80%～90%的经bFGF刺激的鸡胚绒毛膜血管的生成,抑制90%的人脐静脉内皮细胞的迁移,Hexastatin还能有力地(大约60%)抑制CS1黑素瘤细胞的生长.在已建立的肿瘤小鼠模型中, Hexastatin能抑制小鼠肺癌移植瘤生长.在癌细胞浸润过程中,α6(Ⅳ)链经常会在癌细胞巢穴周围的基底膜区域中缺失,使得Hexastatin在癌组织中含量下调,从而成为诊断肿瘤浸润的重要指标.Hexastatin作为新型的肿瘤血管生成抑制剂在肿瘤的防治中具有重要的研究和应用前景.
关键词： Hexastatin 血管生成抑制剂 内皮细胞 肿瘤生物治疗 -
靶向表皮生长因子受体的肿瘤生物治疗方法研究进展
肿瘤生物治疗(cancer biotherapy)已经成为继手术、放疗和化疗三大经典肿瘤治疗模式后的第四模式.在肿瘤生物治疗中,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)靶点扮演着重要角色.EGFR为一种相对分子质量为170 000的酪氨酸蛋白激酶型受体,在多种恶性肿瘤存在过表达,在肿瘤发生、发展中起着重要作用.靶向EGFR的肿瘤生物治疗方法主要包括:基因沉默治疗、显性负性治疗、单克隆抗体(monoclonal antibody,McAb)治疗、生物"导弹"治疗、EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine kinase inhibitor,EGFR TKI)治疗、双特异性抗体(bispecific antibody,BsAb)治疗方法等.目前靶向EGFR的肿瘤生物治疗研究已经取得较大进展,随着研究的进一步深入,肿瘤的治疗必将跨入一个全新的时代.
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IL-12家族细胞因子:肿瘤免疫治疗研究的热点分子
利用细胞因子提高宿主免疫能力、破坏肿瘤细胞的免疫逃逸功能是肿瘤生物治疗的重要策略.IL-12细胞因子家族是具有高度同源性的一类异源二聚体细胞因子,包括IL-12、IL-23、IL-27和IL-35,它们均由活化的抗原提呈细胞如巨噬细胞和树突状细胞产生,在辅助性T细胞分化过程中起重要作用.IL-12通过活化ATAT4信号转导途径产生IFN-γ促进细胞免疫反应;IL-27主要活化STAT1途径增强细胞和体液免疫反应;外源性IL-23可以产生抗肿瘤效应,而内源性IL-23通过活化STAT3诱导产生IL-17,从而促进肿瘤的发生和发展;IL-35可能是潜在的免疫抑制性细胞因子.总之,IL-12细胞因子家族成员在肿瘤免疫反应中各自发挥不同的作用,已成为肿瘤免疫治疗和研究的热点分子.
关键词： 细胞因子 IL-12细胞因子家族 肿瘤生物治疗 白细胞介素 肿瘤免疫
