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新型抗血小板药物普拉格雷、替格瑞洛与氯吡格雷的临床对比研究进展
血小板在冠心病和急性冠状动脉综合征的发生发展中起关键性作用，抗血小板药物通过阻断血小板黏附、活化、聚集，对降低心血管事件起到了极大作用，是治疗冠心病的重要基石。从1988年FDA批准阿司匹林用于心血管疾病的防治，到1991年首个噻吩并吡啶类药物噻氯匹定的使用，再到1997年氯吡格雷的用于临床，抗血小板药物走过了数十年的变迁，目前阿司匹林联合氯吡格雷已成为冠心病介入治疗和急性冠状动脉综合征的标准治疗方案。然而同一种抗血小板药物却能产生不同的抗血小板作用，即不同的个体对抗血小板药物存在差异，而这种差异会导致不良事件的发生率增高，因此研发新型抗血小板药物成为人们关注的焦点。其中为瞩目的当属普拉格雷及替格瑞洛。本文旨在阐述近几年新型抗血小板药物的主要临床研究。
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TEG法与吸光度比浊法对ACS患者PCI术后CLR的诊断价值及临床分析
目的：探讨氯吡格雷低反应性（ CLR ）、临床相关因素与术后主要不良心血管事件（ MACE）的关系。方法队列研究。选择2014年5至11月，于北京大学人民医院心内科住院拟行经皮冠状动脉介入治疗（ PCI ）治疗的急性冠状动脉综合征（ ACS ）患者214例。其中男168例（78.5％），年龄31～82（61.32±10.79）岁，女46例（21.5％），年龄46～80（68.72±8.38）岁，记录现病史、既往史、临床用药、冠状动脉造影结果等临床资料。所有患者给予氯吡格雷75 mg／d治疗≥4 d后，采用血栓弹力图（ TEG）法检测ADP诱导血小板抑制率（ TEG-ADP-Inhib）（％）和吸光度比浊（ LTA）法检测ADP诱导大血小板聚集率（ LTA-ADPMAX ）（％），统计CLR发生率，比较两种方法检测结果的相关性；按照是否诊断为CLR对患者分组，比较CLR组与非CLR组临床资料差异，将有显著差异变量进行Logistic回归，分析相关因素与发生CLR的关系；所有患者随访6个月，分析CLR与MACE的关系。结果 LTA法与TEG法检测结果呈负相关（ r＝－0.282，P＝0.000）。 LTA法检出CLR 115例（53.7％），TEG法检出CLR 74例（34.6％），两法比较差异有统计学意义（χ2＝10.486，P＝0.001）。按LTA法检测结果分组后，CLR组与非CLR组在年龄、吸烟史、PCI／CABG史差异有统计学意义（t＝2.829，P＝0.005；χ2＝11.058，P＝0.001；χ2＝4.252，P＝0.039）；按TEG法检测结果分组后，CLR组与非 CLR 组在脑血管意外病史差异有统计学意义（χ2＝4.584， P ＝0.032）。多因素Logistic回归分析结果显示吸烟（OR＝0.390，P＝0.001）是CLR的独立保护因素，脑血管意外病史（ OR＝2.499，P＝0.037）是CLR的独立危险因素。 PCI术后6个月内，LTA法和TEG法检出CLR患者MACE事件，差异均无统计学意义（χ2＝0.065，P＝0.798；χ2＝0.432，P＝0.511）。结论 TEG法和LTA法检测ACS患者氯吡格雷反应性相关性较差。吸烟是发生CLR的独立保护因素，脑血管意外病史是发生CLR的独立危险因素。氯吡格雷反应性不是ACS患者近期发生MACE的相关因素。（中华检验医学杂志，2016，39：187-191）
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经皮冠状动脉介入治疗术后患者的氯吡格雷抵抗与药物相关代谢基因多态性的相关性研究
目的：联合分析氯吡格雷药物代谢相关基因CYP2C19、ABCB1、PON1单核苷酸多态性位点与经皮冠状动脉介入治疗术后患者氯吡格雷抵抗发生及其血小板聚集抑制率之间的关系。方法回顾性研究2015年4至12月入住上海交通大学医学院附属仁济医院心内科且进行介入治疗的299例患者。采用血栓弹力图测定患者（ ADP ）诱导的血小板聚集抑制率，采用数字荧光杂交测定CYP2C19（rs4244285与rs4986893）、ABCB1（rs1045642）、PON1（rs662）位点的基因型。根据患者血小板聚集抑制率的大小分为氯吡格雷抵抗（CR）组（17例）和非氯吡格雷抵抗（NCR）组（282例）及氯吡格雷低反应（CLR）组（54例）和非氯吡格雷低反应（CLR）组（245例）。根据CYP2C19（rs4244285与rs4986893）分为快代谢型（EM）、中间代谢型（IM）、慢代谢型（PM）。 CR组的年龄（71.1±11.1）岁高于NCR组（65.02±10.51）岁，且差异有统计学意义（t＝2.559，P＜0.05）。结果 CYP2C19的PM组与EM＋IM组相比血小板聚集抑制率下降且有统计学意义（Z＝－2.065，P＝0.039）且此差异并不由年龄引起（Z＝0.405，P＞0.05）。 PON1（rs662）位点的基因多态性与CR（χ2＝0.175，P＝0.916）、CLR （χ2＝1.589，P＝0.452）的发生及血小板聚集抑制率水平不具有相关性（ Z＝－0.030，P＝0.976）。ABCB1（rs1045642）与CR（χ2＝1.722，P＝0.423）、CLR（χ2＝0.176，P＝0.916）的发生及血小板聚集抑制率水平不具有相关性（Z＝－0.331，P＝0.741）。结论 CYP2C19弱代谢型与氯吡格雷诱导的血小板聚集抑制率下降具有相关性；ABCB1（rs1045642）、PON1（rs662）位点的基因多态性与氯吡格雷抵抗不具有相关性。同时，在CYP2 C19弱代谢型患者上也不会加重其血小板聚集抑制率的降低。
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氯吡格雷治疗下CYP2C19与P2Y热点突变致血小板高反应性的效应研究
目的 研究氯吡格雷治疗患者CYP2C19和P2Y热点突变导致血小板因药物耐受而出现高反应性的效应关系,探索检出突变相关功能改变的临床适用方法.方法 病例对照研究.选取104例接受抗血小板治疗且冠状动脉介入术前服用负荷剂量(300 mg/d)氯吡格雷的冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)患者,在术后12 ～24 h内测定血小板功能,通过血栓弹力图(TEG)检测血小板抑制率,通过流式细胞术检测CD62p和血管扩张刺激磷蛋白(VASP);焦磷酸测序法测定中国人群药物代谢酶热点突变CYP2C19*2(681G＞ A)、CYP2C19*3 (636G＞ A)和血小板膜糖蛋白受体基因P2Y1 (893C ＞T)、P2Y12 (52G＞ T)4个位点基因多态性.以CYP2C19分型结果为依据分为野生组(*1/* 1)、杂合突变组(*2/*1)、纯合突变组(*2/*2),结合其他3个位点突变情况,分析各组氯吡格雷作用下的血小板功能差异.应用单因素方差分析进行不同基因型组间比较,两组间比较选用t检验及非参数检验进行统计学分析.结果 野生组血小板反应指数(PRI)为(35.75±23.11)％,杂合突变组为(48.77 ±24.22)％,纯合突变组为(66.73±15.74)％,差异有统计学意义(F=9.170,P＜0.05);野生组CD62p水平为(9.38±11.16)％,杂合组为(9.45±8.91)％,纯合突变组为(10.87±8.31)％,差异无统计学意义(F=0.087,P＞0.05);37例受试个体中未检出P2Y1(893C＞ T)位点突变,检出1例P2Y12(52G＞ T)位点突变.结论 CYP2C19*2突变与氯吡格雷疗效降低密切相关,VASP检测的血小板反应指数可有效反映其改变.
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氯吡格雷抑制冠状动脉粥样硬化性心脏病患者血小板受体活化的特征
目的 探讨冠状动脉粥样硬化性心脏病患者服用氯吡格雷后血小板受体抑制与总活性短期改变的特征.方法 选择冠状动脉粥样硬化性心脏病患者32例,在服用100 mg/d阿司匹林的同时,分别在服用氯吡格雷前、300 mg负荷剂量后10 h和36 h(维持剂量75 mg)分3次采血检测.用AA和ADP作为诱导剂测定血小板聚集率,使用血栓弹力图仪配套试剂盒中的高岭土(Kaolin)试剂、AA、ADP和ActivatorF((R)) 检测并计算血小板INH;在FACSCalibur流式细胞仪上检测血小板活化标志物CD62p和VASP磷酸化水平(以PRI表示),分别了解血小板分泌活性和P2Y12受体被抑制的情况.比较各指标在服药前后的动态变化趋势,并评价其在反映血小板受体活化功能水平的价值.结果 ADP诱导的血小板INH在服药前为(11.5±9.3)%,服药后10 h升至(42.5±29.1)%,与服药前比较差异有统计学意义(t=3.155,P<0.05),服药后36 h降至(20.4±13.1)%,与服药前比较差异无统计学意义(t=2.078,P>0.05);由AA诱导的血小板INH服药前为(56.6±36.6)%,服药后10 h升至(83.0±27.3)%,与服药前比较差异无统计学意义(t=2.086,P>0.05),服药后36 h升至(85.4±20.8)%,与服药前比较差异无统计学意义(t=1.888,P>0.05);表明300 mg负荷剂量氯吡格雷对ADP诱导作用的抑制在36 h内未能稳定.由ADP诱导的血小板聚集率在服药前为(53.7±14.1)%,服药后10 h降至(49.2+22.8)%,与服药前比较差异无统计学意义(t=0.656,P>0.05),服药后36 h降至(40.7±12.8)%,与服药前比较差异有统计学意义(t=2.418,P<0.05);由AA诱导的血小板聚集率在服药前为(34.3±18.1)%,服药后10 h降至(17.4±13.1)%,与服药前比较差异有统计学意义(t=3.134,P<0.05),服药后36 h降至(14.6±5.1)%,与服药前比较差异有统计学意义(t=2.532,P<0.05).PRI在服药前为(78.6±22.3)%,服药后10 h降至(70.7±9.4)%,与服药前比较差异无统计学意义(t=1.194,P>0.05),服药后36 h降至(59.6±28.0)%,与服药前比较差异有统计学意义(t=1.930,P<0.05),说明氯吡格雷在36 h内尚未对ADP受体形成有力的抑制效果.CD62p在服药前为(7.5±1.4)%,服药后10 h降至(4.2±1.1)%,与服药前比较差异有统计学意义(t=18.027,P<0.05),服药后36 h降至(4.3±0.2)%,与服药前比较差异无统计学意义(t=2.908,P>0.05).CD62p反映的分泌活性所受抑制比较明显.相比而言,环氧化酶-1途径所受的抑制更为显著,而P2Y12受体所受抑制却因方法差异而不尽相同.结论 从诱导的血小板活化在氯吡格雷和阿司匹林联合抑制下显著减低,ADP受体直到服用负荷剂量氯吡格雷后36 h才出现显著抑制.全血中血小板功能反映了血小板与其他成分交互作用下的总活性,10 h内效果不明显.
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加强血小板功能试验在抗血小板药物治疗监测中的应用
可用于抗血小板药物预防或治疗血栓性疾病监测的血小板功能试验有多种,可根据不同药物选择监测试验,包括阿司匹林、氯吡格雷和血小板膜糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)拮抗剂的监测.不同血小板功能试验确认的药物抵抗性存在差异,与临床不良事件的相关性有待确认.
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冠心病患者血小板功能检测的意义及应用前景
抗血小板治疗和冠状动脉内支架植入术作为冠心病患者主要的药物治疗和血运重建方式可以显著降低患者的死亡率.研究显示在一部分冠心病患者接受了常规阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗后仍然会发生不良心脏事件,因此对阿司匹林及氯吡格雷的抵抗现象越来越引起关注.通过临床监测血小板功能可以及时识别这部分患者并且制定个体化的治疗策略,从而可能使这部分患者获益.目前为止很多的血小板功能检测手段已经应用于临床,用来监测及评价冠心病患者预防和治疗血栓事件的疗效.这些检测方法可以针对不同的抗血小板药物包括阿司匹林、氯吡格雷以及血小板膜糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)拮抗剂.通过不同检测方法测定的抗血小板药物抵抗的结果不同,并且和临床不良事件的相关性需要进一步的验证.
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西洛他唑与噻氯匹定预防冠心病支架置入术后冠状动脉再狭窄的效果对比
目的评价西洛他唑对冠状动脉支架术后再狭窄的影响.方法 150例行冠状动脉支架术的患者随机分为西洛他唑组(试验组)和噻氯匹定组(对照组).两组患者于术前48 h开始服用西洛他唑200 mg/d或噻氯匹定500 mg/d,西洛他唑组术后持续服药6个月,噻氯匹定组服药4周,并分别加用阿司匹林100 mg/d至术后6个月.出院后定期门诊随访,术后6个月复查冠状动脉造影.结果在随访中,试验组严重心脏事件发生率和严重药物副反应较对照组少.试验组和对照组在支架术后6个月造影中小管径(2.24±1.16 mm比2.04±1.24 mm)、实际管径获得(2.73±0.45 mm比2.78±0.46 mm)、终管径丢失(0.90±1.05 mm比1.06±1.14 mm)、丢失指数(0.34±0.40比0.38±0.40)和再狭窄率(28.0%比36.7%)差异均无统计学意义.结论西洛他唑在冠状动脉支架置入后预防急性或亚急性血栓并发症和降低晚期再狭窄率与噻氯匹定具有接近的作用,对于不能耐受噻氯匹定的患者,西洛他唑可以作为替代药物.
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急诊PCI后迟发性循环衰竭、泵衰竭、呼吸及肾功衰竭一例
本文报告急性心肌梗死患者急诊冠脉成形术后冠状动脉血流恢复正常,但患者仍然在36h后发生心原性休克.抢救过程中发生严重泵衰竭、急性呼吸衰竭及肾功衰竭.患者男,55岁,阵发性胸闷气短6个月,未经特殊治疗,患者突然发生心前区疼痛1 h急诊入院.入院时患者口唇轻度紫绀,颈静脉充盈,心率110次/min,节律齐,可闻及舒张期奔马律.血压105/70mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),双肺底散在细湿音,ECG示病理性Q波,ST弓背向上抬高,V7-V9、V3R、V4RT弓背向上抬高,心前区疼痛5 h.CK1100U、CK-MB150U,cTnI(+),于发病5 h行急诊冠状动脉造影,术前应用阿司匹林300 mm、噻氯匹定0.5 g嚼服.
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噻氯匹定致急性再生障碍性贫血一例
1 临床资料患者女性,52岁.因发热、咽痛4天,于1998年8月急诊入院.入院前1个月行经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)+支架植入术,术前开始口服噻氯匹定(ticlopidine)250 mg,每日2次,服药前查血常规:白细胞7.6×109/L,中性粒细胞0.80,红细胞3.59×1012/L,血小板218×109/L;服药后第2天白细胞减少(3.5×109/L),中性粒细胞下降(0.51),1周后查白细胞3.7×109/L,中性粒细胞0.49;遂将噻氯匹定减量为250 mg,每日1次.
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氯吡格雷不良反应五例
氯吡格雷(商品名:波立维;批号:国药准字(2001)J-17号;赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司生产)作为新的替代噻氯匹定的强力血小板聚集抑制剂在临床上用于冠心病介入治疗,预防急性及亚急性血栓形成.
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经皮冠状动脉腔内成形术与冠状动脉内支架术后红细胞变形能力变化的临床研究初探
1 对象与方法选择1997年2月～1998年2月经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)与冠状动脉内支架术(Stent)治疗的住院病人71例,年龄59±9(32～78)岁,其中PTCA 21例、Stent 45例、PTCA+Stent 5例.所有病人均无肝、肾和肺等器官疾病.术前3天服用噻氯匹定.术中肝素化,术后低分子肝素用至1周停用.术日晨空腹取静脉血1*!ml,术后16小时及1周时取血方法同术前.采用激光衍射法检测,仪器为GYJ-Ⅱ型自动激光衍射仪.红细胞变形能力(ED)指标包括:红细胞变形指数(DImax)、积分变形指数(IDImax).做术后16小时与术前、术后1周与术前的配对t检验.
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经皮血管缝合器在介入检查和治疗中的应用
冠状动脉介入检查和治疗大部分医院常规采用经股动脉穿刺法,股动脉穿刺部位止血一般采用人工或机械压迫的止血方法.但由于术中和术后肝素、噻氯匹定和氯吡格雷等药物的应用,术后常规压迫止血所需时间往往较长,要求患者卧床时间长,出血和血管并发症的发生率较高,近年来几种血管封堵和缝合止血方法在临床上的应用,取得了较好的效果.我院对151例介入诊断和治疗的患者采用了Perclose血管缝合器缝合止血,现将结果报告如下.
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冠心病抗血小板治疗的进展(3)抗血小板治疗在冠心病中的应用
抗血小板治疗在现代冠心病治疗中占有十分重要的地位.目前临床广泛应用的抗血小板制剂包括:乙酰基水杨酸(ASA)、噻氯匹定(Ticlopidine)和氯吡格雷(Clopidogrel).
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联合冠状动脉血运重建术一例
患者男，60岁。主因间断心前区憋闷3年，加重4个月于1999年4月20日入院。入院诊断：“冠心病，劳力型心绞痛”。 入院后给予大剂量氨酰心安、硫氮酮及双硝酸异山梨醇等药治疗，活动量仍明显受限。轻度活动心电图即有心肌缺血表现。冠状动脉造影示：前降支(LAD)中段100%闭塞，回旋支(LCX)近段95%狭窄，右冠状动脉(RCA)近段40%～50%狭窄。其中LAD病变不仅闭塞时间较长，而且闭塞处形态提示不宜行经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)及支架置入术，而较适合外科冠状动脉旁路移植术(CABG)。另一支病变血管LCX，狭窄以远分成四支较小的边缘支，若行CABG术，需搭四支“桥”，且效果不会满意，而较适合于PTCA及支架置入术。经内外科会诊认为无论内科还是外科，单方面治疗的效果将不满意。决定行联合冠状动脉血运重建术(ICR)。术前停用阿司匹林等抗血小板药物1周后于5月11日，先在导管室先行回旋支PTCA及支架置入术，术前即刻常规给予肝素90 mg，支架很快置入成功。随后送外科手术室通过左胸前区微创小切口采用乳内动脉直接进行前降支CABG术(MIDCAB)。术中追加肝素20 mg。整个手术创伤极小，效果满意。手术第2天静脉给药肝素35 mg，日2次。第3天始服用巴米尔(水溶性阿司匹林)0.3 g日一次，噻氯匹定0.25 mg日2次。数天后，患者很快恢复出院。3个月后复查冠状动脉造影显示：LAD的内乳动脉桥及LCX的支架
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噻氯匹定致急性胆汁淤积性肝损伤一例
患者男性,64岁,反复胸闷、呼吸困难1年,于1997年10月13日入院.1年来于劳累后出现胸闷、呼吸困难、头昏、乏力,持续半小时许,经休息或舌下含服硝酸异山梨酯可缓解.既往无肝炎、胆囊炎、胆结石史,无输血和使用血液制品史.查体:体温36.8℃,脉搏78次/min,呼吸16次min,血压116/74 mm Hg(1mm Hg=O.133 kPa).全身皮肤黏膜无黄疸,心、肺(-),腹软,肝、脾(-).心电图示阵发性心房扑动、左前分支阻滞.肝功能检查:TP、ALB、GP、ALT、AsT、TB、DB、TBA、AKP、GGT均正常,肝、胆、脾超声检查正常.人院后给硝酸异山梨醋、GIK液及l,6-磷酸果糖治疗.1997年11月7日行选择性冠状动脉造影,诊断左冠状动脉前降支近段狭窄70%,回旋支中段狭窄70%,11月20日行经皮冠状动脉成形术和冠状动脉内支架植入术,手术顺利.术前2d开始服噻氯匹定(ticlpidine)0.25g、2次/d;阿司匹林0.3g、1次/d;潘生丁75 mg、3次/d.术后11 d出现皮肤、黏膜黄疸并进行性加深,全身发痒、乏力、食欲不振、持续性肝区疼痛,大便呈陶土色.
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阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用:中国专家共识(2005)
一、概要(一)阿司匹林在防治动脉硬化血栓方面的主要进展在20 多种抗血小板药物中,经过大量安慰剂对照、随机临床试验充分验证,可防治动脉粥样硬化性血栓形成的抗血小板药物包括长期口服制剂阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷和短期静脉内应用的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂(阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽).
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氯吡格雷预防冠心病介入治疗心血管不良事件的疗效
目的 研究对冠心病介入治疗患者心血管不良事件应用氯吡格雷的预防效果.方法 选取我院2016年12月～2017年12月接收的冠心病患者74例作为本次研究对象,根据患者的入院时间分为对照组与观察组,各37例.分别应用噻氯匹定和氯吡格雷进行心血管不良事件预防,对于终预防效果.结果 从血栓素B2水平看,服药前两组患者无明显差异,差异无统计学意义(P>0.05),服药后6 h和服药后24 h则存在较大差异,差异有统计学意义(P<0.05),从术后心血管不良事件发生率看,观察组的5.41％显著少于对照组的24.32％,差异有统计学意义(P<0.05).结论 对冠心病介入治疗患者给予氯吡格雷治疗6个月,可有效降低患者血栓素B2水平,避免术后发生心血管不良事件,值得在临床推广使用.
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单用硫酸氯吡格雷及联合华法林预防股腘动脉经皮腔内血管成形术后再狭窄的随机对照研究
目的 对比单用抗血小板药物硫酸氯吡格雷(氯吡格雷)与抗凝药物华法林联合氯吡格雷两种抗栓治疗策略对预防股腘动脉经皮腔内血管成形术(PTA)术后再狭窄的疗效.方法 将2008年1月至2009年5月就诊的50例股腘动脉病变患者在术前随机分为单药组(单药组25例30条肢体)与联合组(联合组25例33条肢体),接受下肢动脉PTA治疗后,分别采取不同的术后药物治疗.术后第3、6、12个月随访患肢靶血管再狭窄程度和临床结局.结果 随访3个月单药组再狭窄率16.7％,联合组再狭窄率18.2％,两组间差异无统计学意义(x2=0.025,P=0.874)；6个月单药组累积再狭窄率36.7％,联合组累积再狭窄率36.4％,两组间差异无统计学意义(x2=0.001,P=0.98)；12个月单药组累积再狭窄率53.3％,联合组累积再狭窄率42.4％,两组间差异无统计学意义(x2 =0.75,P=0.387).对重症肢体缺血亚组进行分析,随访12个月,单药组累积再狭窄率为8/10,联合组累积再狭窄率为6/12,两组间差异无统计学意义(x2=1.023,P=0.312).结论 股腘动脉PTA或PTA+支架植入术后单用氯吡格雷与氯吡格雷联合华法林有相似的早中期血管累积再狭窄率.
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研讨多发性脑动脉狭窄患者的治疗策略(续)
(续2004年第1卷第10期465页"研讨多发性脑动脉狭窄患者的治疗策略")联合查房意见:先处理造成右侧TIA的责任病灶,左侧大脑中动脉狭窄,置入支架后,再行右侧颈内动脉起始部狭窄处支架扩张.术前准备:噻氯匹定250 mg/d,阿司匹林300mg/d,连续服用3 d后,进行颈内动脉起始狭窄部及左侧大脑中动脉狭窄支架成形术.
