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85例中国人长QT综合征先证者的临床特征及有关基因突变研究现状
目的研究我国长QT综合征(LQTS)病人的临床特征和基因突变特点.方法按照1993年Schwartz等提出的LQTS诊断标准确诊为本病的家系85个,分别来自18个省、市、自治区.其中43个家系由中国离子通道病注册中心的协作成员提供,其余为北京大学人民医院的LQTS随访患者.对先证者及其家族成员进行6导联或12导联心电图同步记录,对先证者的临床情况进行综合分析.对先证者及其家庭成员抽取外周血标本,用PCR-SSCP加测序验证或经心电图初步分型后再进行PCR-SSCP及测序的方法进行基因筛查.结果先证者平均发病年龄(17.3±14.2)岁,在20岁以前发病的占60%;女性居多,男性占24%,女性占76%.发病症状有晕厥(91.8%)、黑GB289(28.9%)、心悸(25.0%)、胸闷(34.2 %)及其它如抽搐、胸背痛、头晕(21.1%)等;诱发因素有情绪紧张或激动(51.3%),劳累、运动或体力劳动(51.3%),休息或睡眠(26.3%),突然惊吓/电话铃响(19.7%),经期或产褥期(15.8%),其它如寒冷或发烧(15.8%).病人的QTc值为(0.56±0.07)s.LQTS病人的心电图上T波多变,QT间期可出现暂时正常化.有猝死家族史的家系占31.6%.有LQTS家族史的占63%.在85个LQTS先证者中,同时伴聋哑1例,预激综合征(WPW) 1例,心肌炎2例,束支阻滞2例,一过性房室阻滞1例,高血压病2例.根据心电图特点预测LQTS病人的基因型,结果显示:LQT1占29.4%,LQT2占57.6%,LQT3占3.5%,其余9.4%心电图特征不明显,无法预测.长QT综合征病人的治疗情况:4例患者联合应用起搏器和β受体阻滞剂,1例联合应用植入型心律转复除颤器(ICD)和β受体阻滞剂,15例进行左心交感神经切除术(LCSD),其余多服用β受体阻滞剂类药物.发现了7个KCNQ1、5个KCNH2和1个KCNE1上的突变,有错义突变、缺失突变、无义突变、剪接突变.对HERG-R863X、KCNQ1-L191P和KCNE1-G52R进行功能表达研究发现,R863X突变使突变的通道蛋白不能转运到细胞膜的靶位置,从而引起IKr电流降低;L191P和G52R突变通过负显性机制造成IKs电流的降低.结论我国的LQTS发病情况和临床表现与国外报道基本一致;根据心电图特点对LQTS病人进行的基因分型预测结果显示,我国的LQTS病人可能以LQT2为主.β受体阻滞剂可使多数患者的症状得到控制;应用β受体阻滞剂疗效不好的患者,选择LCSD或联合应用起搏器或ICD可增加疗效.中国人LQTS患者的致病基因突变位点有其自身的特点,进一步的遗传学和功能学研究正在进行之中.
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中国人遗传性长QT综合征KCNQ1和KCNH2基因新突变
目的:遗传性长QT综合征(LQTS)是一种常染色体遗传性心脏病.特征性表现为心电图上QTc延长及尖端扭转性室性心动过速(TdP)导致的晕厥和猝死.近年来随着分子遗传学的发展已明确遗传性LQTS是由于编码离子通道的基因突变造成的,包括编码钠离子通道的基因SCN5A和编码钾离子通道亚单位的基因KCNQ1, KCNH2, KCNE1, KCNE2,和 KCNJ2.目前,中国人LQTS基因突变的报道较少,本研究目的是找到中国LQTS基因突变.方法:应用聚合酶链反应和测序分析,对来自中国14个省、市、自治区的31个遗传性LQTS家系筛查了常见的2个LQTS致病基因KCNQ1 和 KCNH2.结果:发现了2个KCNQ1 新突变:S5跨膜片段的S277L 和孔区的G306V ;3个KCNH2 新突变:跨膜片段S1的L413P、跨膜片段S5的L559H和发生于跨膜片段S3的L520V.KCNH2 L413P 和L559H突变患者的ECG T波为双峰;KCNQ1 S277L和G306V 突变患者的ECG T 波高尖.结论:本研究发现的突变点丰富了LQTS离子通道突变的基因库资料.本研究的中国LQTS患者的突变率KCNQ1 (6.5%) 和KCNH2 (10%)低于北美和欧洲患者.
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KCNQ1和KCNH2基因与先天性长QT综合征的关系
目的分析离子通道基因KCNQ1和KCNH2与先天性长QT综合征(long-QT syndrome,LQTS)的关系,以探讨LQTS发生的分子遗传机制.方法在一个LQTS(Jervell Lange-Nielsen综合征型)大家系中,采用PCR-直接测序技术,对KCNQ1和KCNH2基因的所有外显子和附近的部分内含子进行序列测定.结果 KCNQ1基因存在两种突变,其中一个位于外显子区域,但为同义突变,另外一个位于内含子区域;KCNH2基因也存在两种突变,均位于内含子区域.这四种单核苷酸有多态性,与现有报道不同.结论在该LQTS家系中,KCNQ1和KCNH2基因存在四种突变,但均为非致病突变,提示KCNQ1和KCNH2基因以外的基因可能才是LQTS致病基因.KCNQ1基因和KCNH2基因存在新的单核苷酸多态性.
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KCNQ1和KCNH2基因与家族性阵发性房室交界折返性心动过速的关系
目的:分析离子通道基因KCNQ1和KCNH2与家族性阵发性房室交界折返性心动过速(FPAVJRT)的关系,以探讨FPAVJRT发生的分子遗传机制.方法:在一个FPAVJRT大家系中,采用PCR直接测序技术,对KCNQ1和KCNH2基因的所有外显子和附近的部分内含子进行序列测定.结果:KCNQ1基因存在5种突变,其中2个位于外显子区域,但均为同义突变,另外3个位于内含子区域;而KCNH2基因存在3种突变,但均位于内含子区域.结论:在该FPAVJRT家系中,KCNQ1和KCNH2基因存在8种突变,但均为非致病突变,提示KCNQ1和KCNH2基因以外的基因可能才是FPAVJRT致病基因.
关键词： 阵发性房室交界折返性心动过速 KCNQ1 KCNH2 突变基因 -
遗传性长QT综合征基因突变位点鉴定方法的探讨
目的:确定引起长QT综合征的基因突变位点,同时寻找鉴定基因突变的新方法.方法:应用普通的聚合酶链反应和直接测序分析先证者,找到突变位点后合成位点特异性引物,利用多重聚合酶链反应对长QT家系成员进行筛查.结果:发现了1个KCNH2新错义突变:跨膜片段S2的F463L,同时确定了家系成员中的基因携带者.结论:本研究发现的突变点丰富了LQTS离子通道突变的基因库资料,也为长QT家系的基因筛查寻找了一种新的方法.
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长QT综合征发病机制研究新进展
长QT综合征(LQTS)是一种常于青少年发病的遗传性心律失常,迄今为止已发现20个致病基因.其中LQT1 ～3占约80％,致病基因分别为KCNQ1(IKs)、KCNH2(IKr)、SCN5A (Na),故关于基因筛查专家共识建议只筛查LQT1～3.在3个主要亚型中,目前研究多的是LQT2.主要涉及的机制有突变导致蛋白转运障碍、无义介导的mRNA衰减、翻译重启造成N端截短蛋白、影响PAS域蛋白折叠及与其他部分的相互关系、全长Kv11.1a异构体转换为C端截短的Kv1 1.1 a-USO等.也探讨了对应这些机制的基因特异性治疗策略.
