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黑色素瘤缺乏因子2炎性体在抗微生物感染中的研究进展
固有免疫是机体抵抗病原微生物入侵的第一道防线。黑色素瘤缺乏因子2（ Absent in melanoma 2，AIM2）作为DNA感受器，是固有免疫系统非常重要的一员，它识别病原微生物双链DNA形成AIM2炎性体，激活Caspase-1依赖的细胞焦亡且促进IL-18和IL-1β的成熟与释放，有助于宿主抑制和清除病原微生物。 AIM2炎性体在抵抗李斯特菌、土拉弗朗西斯菌、肺炎链球菌、结核分枝杆菌、烟曲霉、牛痘病毒、小鼠巨细胞病毒及乙型肝炎病毒等感染中发挥重要作用。该文就AIM2炎性体各组分构成及其在抗微生物感染中的作用进行综述。
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慢性乙型肝炎患者肝组织中黑色素瘤缺乏因子2表达与病变程度的相关性
目的：初步探讨DNA识别受体之一黑色素瘤缺乏因子2（AIM-2）在慢性乙型肝炎患者肝脏组织中表达分布及其与肝组织病变程度的相关性。方法利用免疫组织化学方法对54例CHB患者肝组织活检标本、19例慢加急性肝功能衰竭（HBV-ACLF）肝移植术后病肝组织标本及20例健康供体肝脏组织标本进行AIM-2检测，利用Image-Pro-Plus 6.0软件测定AIM-2积分吸光度值。肝脏组织炎症程度分为G1～4和纤维化程度分为S0～4，并进行HAI评分。两组间比较采用独立样本的秩和检验，多组间比较用Kruskal-Wallis检验分析，各组数据间相关性分析采用Spearman相关分析。结果 AIM-2表达定位于肝实质细胞的胞质内。正常肝组织中极少表达，HBV相关患肝组织中表达显著增多。患者肝脏组织AIM-2积分吸光度值中位数在HBV-ACLF组为19772.48，显著高于CHB组的4996.88（Z=5.008，P＜0.001）；CHB组显著高于健康对照组的2296.49（Z=－3.028，P=0.002）；患肝组织AIM-2表达水平与肝脏炎症HAI评分正相关（r=0.707，P＜0.0001）。结论 AIM-2在正常肝组织极少表达；但在慢性乙型肝炎患者肝组织表达显著增加，且随肝脏炎症的加重而表达增强，提示AIM-2可能在慢性乙型肝炎肝脏损伤机制中发挥重要作用。
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结直肠癌组织AIM2和血清CEA表达 与预后相关性分析
目的 黑色素瘤缺乏因子2(absent in melanoma 2,AIM2)是近年来新发现的一种炎症小体,其与肿瘤发生发展的相关性研究备受关注.本研究分析联合检测结直肠癌组织中AIM2表达与术前血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平与结直肠癌患者预后的关系并探讨两者联合检测的临床价值.方法 应用免疫组化检测收集于2009-10-13-2014-04-09苏州大学附属第二医院普外科142例结直肠癌患者的肿瘤组织标本及其中41例癌旁正常组织标本中AIM2的表达水平,同时回顾性搜集该142例患者术前肿瘤血清CEA水平及临床病理参数,分析结直肠癌组织中AIM2表达水平和术前血清CEA水平与临床病理特征的关系.Spearman等级相关性分析结直肠癌组织中AIM2表达水平与术前血清CEA水平的相关性.Kaplan-Meier生存曲线分析不同AIM2、CEA表达水平组别总生存率的差异;Cox比例风险回归模型进行单因素和多因素生存分析AIM2表达水平和术前血清CEA水平与患者预后的关系.结果AIM2在结直肠癌组织中的表达率为32.4％(46/142),明显低于癌旁正常组织的80.5％(33/41),χ2=29.994,P<0.001;其表达水平与肿瘤的浸润深度(χ2=5.383,P=0.020)、TNM分期(χ2=8.648,P=0.013)和淋巴结转移(χ2=4.947,P=0.026)有关联.患者术前血清CEA的阳性率为41.5％(59/142),其表达与肿瘤大小(χ2=11.338,P=0.001)、肿瘤浸润深度(χ2=5.197,P=0.023)和TNM分期(χ2=6.607,P=0.037)有关联.结直肠癌组织中AIM2表达水平与术前血清CEA水平呈负相关,r=-0.217,P=0.009.Kaplan-Meier生存分析显示,AIM2高表达患者总生存率(78.3％)明显高于低表达组(50.0％),中位生存期分别为61和48个月,χ2=10.686,P=0.001;而术前CEA阳性患者总生存率(45.8％)明显低于阴性组(79.7％),中位生存期分别为45和62个月,χ2=8.549,P=0.003.与AIM2高表达+CEA阳性组、AIM2低表达+CEA阳性组和AIM2低表达+CEA阴性组相比,AIM2高表达+CEA阴性组总生存率高(88.0％),中位生存期65个月,而AIM2低表达+CEA阳性组总生存率低(34.3％),中位生存期33个月,χ2=22.268,P<0.001.此外,Cox比例风险回归模型单因素分析显示,肿瘤TNM分期(HR=2.423,P<0.001)、淋巴结转移(HR=2.719,P<0.001)、术前血清CEA水平(HR=2.121,P=0.004)及AIM2组织表达水平(HR=0.339,P=0.002)与患者的预后有关;多因素分析结果显示,AIM2组织表达水平(HR=0.361,P=0.007)及术前血清CEA水平(HR=2.057,P=0.012)是结直肠癌患者预后的独立影响因素.结论结直肠癌组织中AIM2表达下调与不良预后相关,联合检测结直肠癌组织中AIM2表达水平与术前血清CEA水平在判断结直肠癌预后中具有重要的价值.
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AIM2在结直肠癌中的作用机制及对免疫治疗的意义
黑色素瘤缺乏因子2(absent in melanoma 2,AIM2)定位于细胞质中,可作为模式识别受体感受释放到胞质中的dsDNA,通过与ASC接头蛋白结合形成炎性小体,从而激活Caspase-1促进炎性细胞因子的分泌和成熟,启动固有免疫应答或细胞焦亡(pyroptosis).AIM2被认为是一种肿瘤抑制因子,在多种肿瘤中有异常表达,在肿瘤的发生发展中起到重要作用,能调控急性电离辐射和化疗引发的结直肠炎症.炎性小体在维持肠道内环境稳态的过程中也起到重要的作用.AIM2能调控细胞周期,抑制细胞异常增殖,PIK3/Akt通路在结直肠癌(colorectal cancer,CRC)的发生发展中起到重要作用.AIM2能促使IFN-γ和IL-1β分泌,激发抗肿瘤免疫应答.AIM2还能调控肠道干细胞扩增,调节肠道菌群.AIM2的缺失与CRC的不良预后显著相关,其表达在CRC的发生发展中起到重要的预后价值.研究AIM2炎性小体在抗肿瘤免疫应答中的作用,对探索和优化CRC免疫治疗过程的方法有着重要的意义.
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黑色素瘤缺乏因子2在炎症、免疫和肿瘤发生发展中的作用
黑色素瘤缺乏因子2(Absent in melanoma 2,AIM2)是固有免疫系统中的一种感受器分子,它能够特异性地识别细胞质当中变异或异位的DNA分子,包括受损的DNA分子以及由于细胞核核膜破裂而泄露在胞浆当中的DNA片段.同时,AIM2还是一个重要的病原体感受器,它能在细胞受到病毒、细菌及寄生虫等侵扰时监测外源性DNA在胞浆当中的积累情况.AIM2的激活会启动炎症小体的装配,这种固有免疫复合物可以激活炎性半胱天冬酶(Caspase)通路,并促使细胞因子白介素-1β(IL-1β)及白介素-18(IL-18)的成熟与分泌,终导致细胞凋亡的发生.AIM2炎症小体还参与多种生理过程,并与许多疾病的发生发展有关,如自发性炎症疾病与自体免疫性疾病.近期研究表明,AIM2对肿瘤的发生发展过程也产生重要影响,AIM2对肿瘤的调控与肿瘤的种类有关,其作用机制也不尽相同.AIM2可以影响多种信号通路,包括细胞增殖、细胞周期和侵袭转移,以及通过维持菌群内稳态环境从而影响肿瘤的发展.因此,除了作为病原体相关分子模式(Pathogen associated molecular patterns,PAMPs)的感受器,AIM2炎症小体还能影响多种疾病的发生与发展.文章总结了AIM2对不同疾病的影响,并分别讨论了其作用机制.
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七叶皂苷钠对鼠巨细胞病毒感染小鼠脑组织AIM2、Caspase-1和MMP-9表达的影响
目的 探讨七叶皂苷钠(SA)对鼠巨细胞病毒(MCMV)感染小鼠脑组织中黑色素瘤缺乏因子2(AIM2)、Caspase-1和MMP-9表达的影响.方法 54只新生Balb/c小鼠腹腔注射组织半数细胞感染量为104.44U/ml MCMV悬液20μl建立MCMV全身播散性感染模型.其中,A组18只为病毒模型组,B组18只腹腔注射SA 5mg·kg-1·d-1,D组18只腹腔注射更昔洛韦60mg·kg-1·d-1;另设对照(C)组18只;A、C组腹腔注射等容积生理盐水.分别于用药后7、14、21 d,采用PCR检测各组脑组织中MCMV-DNA表达,Western blot检测AIM2、Caspase-1和MMP-9蛋白表达.结果 A、B、D组小鼠脑组织中均可见MCMV-DNA表达,且同时间点MCMV-DNA表达量比较,D组
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黑色素瘤缺乏因子2在肿瘤发生发展中的研究进展
黑色素瘤缺乏因子2(AIM2)是一种位于细胞质的蛋白质,能够识别并结合细胞质双链DNA(dsDNA) 进而激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1 (Caspase-1),促进IL-1β和IL-18成熟释放,或诱导细胞焦亡.AIM2属于固有免疫系统,是保护机体不受外来微生物侵害的第一道防线,识别病原微生物之后,激活宿主信号引起反应,从而启动固有免疫和获得性免疫应答.研究还表明,AIM2在肿瘤的发生发展中扮演重要角色,AIM2在前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、鼻咽癌、口腔鳞状细胞癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤中的表达亦存在异常,并且在不同肿瘤的进展过程中发挥不同作用.文章就AIM2在固有免疫及肿瘤发生发展等方面的研究进展进行综述.
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炎症小体与非酒精性脂肪性肝炎
非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)的发病机制除了"二次打击"学说外,还涉及多种炎症小体及其下游信号通路的参与.炎症小体为多蛋白复合体,作为模式识别受体,识别内源性及外源性危险信号,诱发炎症级联反应,加剧肝脏损伤.核苷酸结合寡聚化结构域样受体3(NALP3)炎症小体、NALP6炎症小体和黑色素瘤缺乏因子2(AIM2)炎症小体信号通路与NASH发生关系密切.
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黑色素瘤缺乏因子2在小鼠急性胰腺炎模型中的表达
目的:初步探讨黑色素瘤缺乏因子2(absent in melanoma 2,AIM2)在急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)模型中的表达.方法:利用雨蛙素建立小鼠急性胰腺炎动物模型,实验分组为对照组与AP组,利用实时荧光定量PCR(Q-PCR)与Western blot检测两组动物外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)中AIM2,白介素-1β(IL-1p)与白介素-18(IL-18)mRNA基因与蛋白的表达情况;利用ELISA法检测两组动物外周血单核细胞培养基中IL-1β与IL-18的含量.结果:Q-PCR与Western blot结果显示,与对照组相比较,AIM2、IL-1β及IL-18 mRNA与蛋白在AP组PBMCs中的表达显著升高(P＜0.01);ELISA检测结果显示,AP组PBMCs合成分泌的IL-1β、IL-18的量显著高于对照组PB-MCs合成分泌的量(P＜0.01).结论:AIM2在AP模型PBMCs的表达升高,表明其形成的炎症小体在这些细胞被激活,进而促进炎症因子IL-1β与IL-18的产生,因此,AIM2可能成为临床AP治疗潜在的治疗靶点.
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DNA识别受体AIM2和cGAS相关的HBV感染体外模型建立
目的 构建黑色素瘤缺乏因子2(AIM2)和环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)相关的HBV感染肝细胞模型,为研究DNA识别受体在肝细胞内固有免疫的炎症作用提供媒介.方法 从4种细胞系中筛选出AIM2和cGAS相对表达高的细胞系.通过慢病毒转染构建稳定过表达钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白(NTCP)的该细胞系.超离和纯化的方法获取高纯度高HBV病毒量的血清液,用该血清培养细胞系,3 d后通过罗氏PCR方法测定细胞上清HBV病毒量,ELISA方法测定细胞上清液中乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和e抗原(HBeAg).结果 Western blot及rtPCR结果显示4种细胞系中7721细胞系的AIM2和cGAS均高表达,其中AIM2的mRNA在各细胞系组间差异有统计学意义(P<0.05),cGAS的差异无统计学意义(P>0.05).成功构建稳定过表达NTCP的7721细胞系后,感染病毒3 d后细胞上清可检测出HBV病毒和HBsAg阳性,HBeAg阴性.结论 HBV感染的7721细胞系构建成功,可利用该细胞系进行AIM2和cGAS在肝细胞内固有免疫相关研究.
关键词： 黑色素瘤缺乏因子2 环鸟苷酸-腺苷酸合成酶 乙型病毒性肝炎 -
结直肠腺癌、腺瘤组织及正常组织中黑色素瘤缺乏因子2表达差异的研究
目的 通过免疫组化方法比较结直肠癌患者的癌组织、腺瘤组织、癌旁正常组织及单纯结直肠腺瘤患者的腺瘤组织中黑色素瘤缺乏因子2(AIM2)基因的表达差异.方法 收集结直肠癌合并肠道息肉的患者,每例患者手术切除标本中均同时有腺癌病灶及独立的腺瘤病灶.同时收集单纯结直肠腺瘤患者,均通过门诊内镜或外科手术获取腺瘤组织标本.对样本进行AIM2蛋白免疫组化染色(EnVision法),对比分析不同的样本组织间AIM2表达情况.结果 研究纳入的52例腺癌合并腺瘤的结直肠癌患者,获取癌组织、腺瘤组织及癌旁正常组织标本各52份,纳入78例结直肠腺瘤患者,获取单纯腺瘤标本78例.秩和检验发现,AIM2基因的表达情况,结直肠癌患者的正常组织中强(秩均值151.37),单纯结直肠腺瘤患者的腺瘤组织次之(秩均值121.88),结直肠癌患者的腺瘤组织再次之(秩均值103.11),结直肠癌患者的癌组织中AIM2表达弱(秩均值91.45),差异有统计学意义(χ2=26.048,P<0.01).结论 AIM2在正常组织、腺瘤组织、腺癌组织中的表达逐步下调,提示AIM2可能是一种抑癌基因,它的缺失,可能导致结直肠肿瘤的发生及进展.
