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戊二酸尿症1型28例的临床与实验室特征
目的 分析戊二酸尿症1型患者的临床、生化和基因突变特点.方法 总结北京大学第一医院儿科2003年7月-2013年10月确诊并随访的28例戊二酸尿症1型患者的临床特点、代谢筛查结果、头颅磁共振成像特点以及GCDH基因分析结果,并结合文献复习.结果 (1)28例患者中3例经新生儿筛查发现,余25例为发病后于2个月～17岁获诊.(2)通过新生儿筛查发现者(3例)无明显临床症状.早发型22例(79％)为婴儿期起病,临床主要表现为智力、运动落后或倒退(21例)、肌张力障碍(20例)、惊厥发作(5例)、手足徐动(2例)、呕吐(2例)、嗜睡(1例)和喂养困难(1例).20例遗留不同程度的智力、运动落后,仅2例发育正常.晚发型3例(11％),8 ～16岁发病,临床主要表现为运动倒退(2例)、阵发性头痛(2例)和惊厥发作(1例),治疗后恢复良好,智力及运动恢复如常.(3)23例接受了头颅核磁共振检查,22例有异常表现:特征性的外侧裂增宽、基底节损害、脑白质异常和脑萎缩.(4)28例共检出了35种不同的GCDH基因突变,c.148T＞ C(p.W50R)常见,发生率为7.7％.未报道的新突变6种(c.628A＞G、c.700C＞T、c.731G＞T、c.963G＞C、c.1031C＞T和c.l109T＞C).结论 戊二酸尿症1型常导致智力、运动障碍、肌张力异常等严重神经系统损害,患者临床表型多样,发病年龄越早症状越重,预后大多不良.患者的临床表型、生化表型与基因型无明显相关性.新生儿筛查是早期发现患者的关键.
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3例戊二酸血症Ⅰ型患者遗传学分析
目的 明确新生儿疾病筛查发现的高度疑似戊二酸血症Ⅰ型的诊断,并进行相关的遗传学分析.方法 收集患儿临床数据,采用基因捕获高通量测序技术的遗传代谢病诊断panel对疑似患儿进行基因诊断,用Sanger测序技术对该家系进行验证.并查找相关文献进行遗传学分析.结果 3例生化指标疑似戊二酸血症Ⅰ型的患儿通过基因测序技术均发现存在GCDH致病基因复合杂合突变位点,第1例为c.109110delCA和c.416C>G,第2例为c.892G>A和c.261506-433delinsATA,第3例为c.1235C>A和c.1244-2A>C,其中c.261506-433delinsATA和c.109110delCA为新发现的突变位点,经测序证实突变位点均遗传自父母双方.结论 新一代测序技术有助于明确戊二酸血症Ⅰ的诊断,为疾病的正确治疗和遗传咨询提供可靠依据.
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三个戊二酸血症Ⅰ型家系的临床及基因变异分析
目的 通过对3个戊二酸血症Ⅰ型(glutaric acidemia typeⅠ,GA-1)家系进行基因分析,探讨基因变异与表型的关系.方法 提取3个家系3例先证者及其父母外周血基因组DNA,对戊二酰辅酶A脱氢酶(glutaryl-CoA dehydrogenase,GCDH)基因进行直接测序,确定GCDH基因变异类型.结果3例患者的临床表现差异大,具有相同基因型的不同患儿临床表现差异很大.测序结果显示家系1和家系2先证者均检测到GCDH基因c.1133C>T(p.Ala378Val)与c.1244-2A>C复合杂合变异,父母分别携带c.1133C>T(p.Ala378Val)变异和c.1244-2A>C变异.家系3先证者检测到GCDH基因c.339delT(p.Tyr113)与c.406G>T(p.Gly136Cys)复合杂合变异,父亲携带c.339delT变异,母亲携带c.406G>T变异.经检索HGMD数据库、dbSNP、千人基因组证实c.339delT及c.1133C>T变异为未报道过的新变异,生物学信息分析软件预测蛋白功能,提示均为致病性变异.结论 新致病变异的检出,丰富了 GCDH 基因的突变谱;未发现 GCDH 基因型与临床表型相关的证据.
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五例戊二酸血症Ⅰ型患者GCDH基因突变的分子诊断
目的 探讨5例戊二酸血症Ⅰ型(glutaric acidemia type Ⅰ,GA-Ⅰ)患者的GCDH基因突变情况,为临床诊治提供参考依据.方法 应用Sanger测序法对泉州地区5例GA-Ⅰ患者GCDH基因的所有外显子及侧翼内含子进行测序,并对测得序列进行分析,以寻找可能的致病突变位点.结果 5例患者均检测到GCDH基因突变,共检测到4种突变位点,包括2种错义突变[c.532G＞A (p.G178R)、c.533G＞A(p.G178E)]和2种移码突变[c.106_107delAC(p.Q37fs*5)、c.1244-2A＞C].其中,c.1244-2A＞C突变频率高,c.106_ 107delAC为未见报道的新突变,MutationTaster软件预测其为致病性突变.结论 本研究分析了5例戊二酸血症Ⅰ型患者的GCDH基因突变情况,从基因水平上证实了临床诊断,发现1个新的GCDH基因突变位点,丰富了GCDH基因的突变谱.
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四例戊二酸血症Ⅰ型患儿GCDH基因的突变研究
目的 分析4例戊二酸血症Ⅰ型患儿的临床资料特点,并探讨其基因突变类型.方法 对4例戊二酸血症Ⅰ型患儿进行磁共振成像检查.提取外周血基因组DNA,针对戊二酰辅酶A脱氢酶(glutaryl-CoA dehydrogenase,GCDH)基因设计特异性PCR引物,PCR扩增产物直接测序,确定GCDH基因的突变类型.行血串联质谱、尿气相色谱-质谱等检查.对患儿均给予特殊奶粉、左旋肉碱及维生素B2治疗,随访2～3年.结果 4例患儿均存在GCDH基因突变,1例为c.245G＞C(p.Arg82Pro)、IVS10-2A＞C杂合突变,其中c.245G＞C(p.Arg82Pro)来自父亲为新发现的GCDH基因突变类型;3例为IVS10-2A＞C纯合突变.结论 在中国温州地区,IVS10-2A＞C突变可能是GCDH常见的突变.
