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AMPK与心血管疾病
AMPK (AMP-activated protein kinase,腺苷酸活化蛋白激酶)是一种异源三聚体酶,存在于多种组织,如肝脏、骨骼肌、心肌、脑等.AMPK对调节体内能量平衡起到至关重要的作用,被称为“细胞能量感受器”.当机体受到生理或病理刺激导致能量消耗时,AMPK被激活,关闭合成代谢途径,抑制ATP消耗;开启分解代谢途径,维持细胞内ATP总水平.研究表明,AMPK的激活能够通过一些生理和药理作用因子,对心血管痰病产生积极的调节.因此,进一步深入对AMPK调节作用的研究,将为治疗心血管疾病提供新的治疗靶点.
关键词: AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶) 心血管疾病 治疗靶点 能量代谢 -
查明一种家族性帕金森氏症致病机理
德国科学家近日报告说,他们查明了一种家族性帕金森氏症的致病机理,并发现了此病一种可能的治疗靶点。他们利用细胞内折叠酶生物传感器查明DJ-1蛋白存在于健康细胞的细胞质溶质中,并以同型二聚体的形式存在。所谓同型二聚体,即两个相同分子的形式与细胞膜和细胞器相关联。这种蛋白的另一个功能是作为所谓“伴娘蛋白”与新合成的蛋白形成复合物并协助它正确折叠。
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以树突状细胞为标靶的哮喘中西医认识及治疗手段
哮喘是以气道高反应及慢性气道炎症为特征的异质性疾病,终可导致气道重塑等不可逆器质性损害.哮喘发病机制极为复杂,涉及多种炎性细胞、细胞因子、趋化因子和炎性反应递质等,并受环境因素和表观遗传因子调控.随着近年分子生物学和遗传学研究的不断深入,树突状细胞(DC)作为一类有众多表型及不同功能亚群的生物系统,被发现是参与哮喘发病的重要细胞,在启动哮喘免疫反应和维持免疫耐受方面发挥着关键作用.DC具有摄取、加工和提呈抗原,激活初始T淋巴细胞,介导免疫应答及免疫耐受等重要功能,直接影响着哮喘的发生发展.糖皮质激素至今仍被证实是预防哮喘发作的有效药物,但其引发的不良反应备受关注;而中医药多靶点治疗哮喘的机制研究已引起越来越多国内外专家学者的重视,DC无疑是探索哮喘发病机制和探索安全有效的免疫疗法及研发天然中药产品的一个重要研究靶点.现从DC的研究概况、DC与哮喘发病的中西医认识及其相关性、主要研究工作等整理论述,以期为今后阐释中医药防治哮喘的作用机制及新药研发提供部分思路.
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小窝与血管内皮通透性
小窝(caveolae)是调控血管肉皮跨细胞通透性的关键分子,通过Cav-1的表达和磷酸化、Src激酶的激活及细胞旁转运调节血管的高通透性.caveolae及Cav-1参与低密度脂蛋白的跨细胞转运,调节血脑屏障,干预肿瘤病理性的血管新生及肺内皮屏障功能,有望为动脉粥样硬化和脑卒中等心脑血管疾病及某些癌症提供新的治疗靶点.
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大鼠脑缺血后Notch分子上调调控血管新生
缺血性脑卒中是临床常见疾病,脑缺血发生后,神经细胞发生变性及坏死,可导致严重的神经功能缺损,尽快恢复缺血区血供是治疗缺血性脑卒中的关键。研究显示脑缺血后缺血区域有代偿性血管新生现象,它们对于增加脑缺血区血液灌注量和限制缺血半影区面积的扩散具有积极作用[1],揭示脑缺血后血管新生的分子机制,有助于为临床寻找新的治疗靶点。 Notch信号通路在胚胎期血管发育和肿瘤血管形成中发挥重要作用[2],但它是否参与调控成体脑缺血后缺血皮质区微血管新生,尚不清楚。本研究观察大鼠脑缺血后Notch信号分子的变化及其与缺血皮质区血管新生的关系。
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雄激素受体和NF-κB在人乳腺癌中的表达及临床意义
雄激素受体( androgen receptor , AR)可在70%以上的乳腺癌中表达,与乳腺癌的发生、发展和转移密切相关[1]。核因子κB (nuclear factor kappa B, NF-κB)是一种重要的转录因子,其主要生物功能是通过调控一系列基因表达参与炎性反应、细胞增殖和细胞凋亡的调节。 NF-κB在肿瘤发生和发展中发挥着一定的作用[2]。在不同乳腺癌分子亚型中AR与NF-κB的表达是否有差异,该差异是否可作为不同乳腺癌分子亚型的预后指标或治疗靶点仍不清楚。
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抑制IGF-1R可抑制神经母细胞瘤细胞的增殖
Ⅰ型胰岛素样生长因子受体(type Ⅰ insulin-like growth factor receptor,IGF-IR)是细胞生长分化的重要调节因子,可介导丝裂信号、防御各种凋亡损伤,并为一些细胞类型转化所必需.IGF-1R在多种肿瘤包括神经母细胞瘤中被发现异常表达,并被认为是潜在的肿瘤治疗靶点.软琼脂克隆形成实验是体外检测细胞成瘤性的常规方法,可用于分离和纯化肿瘤细胞及抗肿瘤药物体外抑制肿瘤生长能力的评价,随着肿瘤干细胞研究的兴起,亦被用来检测具有干细胞性质的细胞.本实验拟构建非锚着依赖性细胞立体生长模型,使用IGF-1R抑制剂检测特异性抑制IGF-IR对细胞增殖和克隆形成的影响.
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喉癌相关miRNA的研究进展
喉癌是耳鼻咽喉头颈外科常见的肿瘤之一,其发病机制尚未完全明确.研究发现,微小RNA (miRNA)在喉癌的发生过程中发挥着重要的作用.miRNA的表达异常(如miR-106b-25和miR-21等的上调,miR-375和let-7a等的下调)与喉癌的发生有关.在喉癌组织中异常表达的miRNA为喉癌的诊断提供了新标志物,而相关miRNA更是为喉癌治疗提供了潜在的靶点.
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瞬时受体电位通道与心脏纤维化
瞬时受体电位通道(TRP channels)家族是一类广泛分布于人体各组织和器官的非特异性的阳离子通道.心脏成纤维细胞和肌成纤维细胞分泌过量的细胞外基质(ECM)导致纤维化.近的研究表明,病理条件下高表达于成纤维细胞上的多种TRP通道,在心脏纤维化的过程中扮演着重要角色.其中TRPM7和TRPC3与心房纤维化密切相关,TRPC6和TRPV4与心室纤维化关系更紧密.这些TRP通道可能会成为抗纤维化治疗的新靶点.
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microRNAs与糖尿病肾病
microRNAs(miRNAs)是一类内源性非编码调控单链小RNA,通过与靶mRNA的3端非翻译区(3'UTRs)序列相互识别而引起靶mRNA降解或蛋白翻译抑制,从而参与机体器官发育分化、细胞增殖凋亡、肿瘤发生等多种生理病理过程.目前研究表明,miRNAs在糖尿病肾病(DN)的发病进展中发挥重要作用,一些miRNAs的表达异常(如miR-192、miR-21、miR-29、miR-377、miR-93、miR-200家族、miR-451和miR-251等的上调或下调)与DN的发生、发展密切相关.近期发现miRNAs在血清、血浆和尿液等多种体液中稳定存在,并且在DN发病状态下,一些miRNAs会发生特异性改变,提示miRNAs可作为DN诊断性标志物.而且,随着对miRNAs调控机制的深入研究,特定的miRNAs有可能成为DN的治疗靶点,为疾病的预防和进展提供新的治疗策略.
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脑缺血后细胞死亡/存活信号的传递及防治策略
随着老龄化社会的到来,脑缺血的发生率逐年上升.尽管近年来对脑缺血病理生理机制的研究取得了一定的进展,但治疗手段还不十分理想.目前临床研究主要采用血管再通和抑制兴奋性毒性来改善中风,但由于溶栓治疗时间窗窄(3小时),存在出血以及缺血/再灌注损伤的风险,限制了其在临床上的应用.尽管抑制兴奋性毒性在动物实验研究中取得了一定的进展,但由于兴奋性毒性持续的时间较短等原因临床上并未显示出任何疗效.然而近年来研究表明脑缺血后程序性的细胞死亡可持续数小时到数天,从转化医学角度来讲,是更为合理的治疗靶点.本文将对中风后细胞死亡/存活信号通路的研究现状进行回顾,并对潜在的治疗靶点进行探讨,以期为脑缺血的临床治疗提供新的理论依据.
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长链非编码RNA与弥漫性大B细胞淋巴瘤关系的研究进展
弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)发病机制未明,治疗效果差,发生率与死亡率仍在不断攀升,因此探究DLBCL的发病机制与发现新的分子诊断标记和治疗靶点尤为重要.长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)是真核细胞中一类转录本长度大于200 bp的RNA,可在转录水平及转录后水平调控其靶基因的表达,并参与多种肿瘤的发生、发展、侵袭及转移等过程.近年来长链非编码RNA在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的作用不断被发现及证实.本文就HULC、PEG10、LincRNA-p21、HOTAIR、LUNAR1、MALAT1和Sub-SigLnc-17等长链非编码RNA与弥漫性大B细胞淋巴瘤的关系做一综述,希望为相关基础研究及临床诊断和治疗提供新思路.
关键词: 长链非编码RNA 弥漫性大B细胞淋巴瘤 肿瘤标记物 治疗靶点 -
IL-33在常见呼吸系统疾病中的研究进展
白细胞介素33(interleukin-33,IL-33)是2005年 Schmitz等[1]通过序列分析计算发现的 IL-1家族的新成员,其广泛表达于多种组织,通过人类及小鼠 cDNA序列分析可知 IL-33mRNA在胃、肺、脊髓、脑和皮肤呈高表达,而在淋巴组织、脾脏、胰腺、肾脏及心脏低表达[2]。细胞水平上主要表达于正常人体的第一道防御系统,如上皮细胞及内皮细胞的细胞核[3],亦可诱导表达于感染的髓系细胞和组织基质细胞[4]。近年研究发现 IL-33通过促进 Th2型免疫反应与哮喘、肺损伤、肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、肺癌等呼吸系统疾病的发展密切相关。因此,IL-33可能是上述疾病的潜在治疗靶点。本文就 IL-33在呼吸系统相关疾病中的作用机制及意义进行综述。
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共刺激分子在原发性胆汁淤积性肝硬化中的研究进展
原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)是一种慢性渐进性自身免疫性肝病,特征是汇管区淋巴细胞浸润和胆管上皮细胞的选择性破坏[1-3]。90%~95% PBC患者血清中都会出现高低度抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody,AMA)阳性。PBC病因不明,可能是环境、免疫紊乱、遗传变异等多种因素共同作用的结果。研究表明 PBC的发生与 T细胞的异常活化有关。原始 T细胞的活化不仅需要 TCR/CD3复合物与主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)I、II类分子的相互作用和识别,还需要共刺激分子的共同参与。共刺激分子是指参与免疫反应的辅助分子,存在于 T、B淋巴细胞、抗原提呈细胞(antigen presenting cell,APC)表面。共刺激信号在免疫应答中起着极其重要的作用,是决定受到抗原刺激的 T细胞有效激发、适度效应和适时终止的关键因素。PBC的发病机制主要是自身反应性 T细胞的过度免疫反应。因此,控制自身反应性 T细胞的活化和效应功能成为 PBC重要的潜在治疗靶点。现就共刺激分子 CD28/B7、CTLA-4/B7、PD-1/PD-L1、PD-L2在 PBC的免疫发病机制和相关治疗综述如下。
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协同刺激分子B7-H3在消化系统疾病中的研究进展
T细胞介导的免疫应答在机体特异性识别和清除内、外源性抗原过程中起重要作用,T 细胞的活化增殖分化有赖于双重信号,其中抗原递呈细胞上的 MHC-抗原肽复合体与 TCR特异性结合传递第一信号,而 B7-CD28等共刺激家族传递第二信号,由此决定了 T细胞的状态是增强、抑制、弱化或者演变为无反应状态。共刺激分子如 B7-CD28家族对 T细胞的正负调节作用已成为研究的热点领域。B7家族成员包括:B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、B7h(CD75)、PD-L1(CD274)、PD-L2(CD273)、B7-H3(CD276)、B7x (B7-H4)等[1]。B7-H3是 B7家族的新成员,然而其受体及生物学作用尚未明确。B7-H3在多种消化系统组织细胞中均有表达,且与疾病的临床病理预后呈正或负相关。研究 B7-H3的结构、免疫学功能及其在消化系统疾病中的作用,为消化系统疾病的诊断与治疗提供新的标志物和潜在的治疗靶点。
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葡萄糖6磷酸脱氢酶表达下调对皮肤鳞癌细胞系A431细胞凋亡和侵袭能力的影响
皮肤鳞癌是世界范围内第二大常见的皮肤癌[1]。具有侵袭表型的皮肤鳞癌能增加转移的风险,导致患者的存活率显著下降,具有淋巴结转移的皮肤鳞癌患者的5年生存率仅为26%~34%[2]。因此寻找新的分子靶点治疗皮肤鳞癌显得极为重要。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶( G6PD)是磷酸戊糖途径的第一个和关键的限速酶,定位于人染色体Xq28,由13个外显子和12个内含子组成,编码515个氨基酸。研究表明,G6PD在调节细胞的生长、存活、转化、衰老及凋亡中发挥重要的作用。目前,研究表明,许多肿瘤中均发现G6 PD的高表达,包括宫颈癌、胃癌、白血病等。重要的是,G6PD可能成为肿瘤潜在的分子治疗靶点。我们采用G6PD siRNA转染皮肤鳞癌A431细胞,研究G6PD表达下调对皮肤鳞癌细胞凋亡和细胞侵袭的影响,并初步探讨其可能的分子机制。该研究有望为以G6PD为靶点的皮肤鳞癌的分子靶向治疗提供理论依据。
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胶质瘤干细胞研究的新进展及展望
胶质瘤是常见的原发性脑肿瘤,多数呈浸润性生长,手术不易全切,对放化疗不敏感,故复发率高,预后普遍较差[1-2].基因干预技术、分子靶向治疗、免疫治疗等新技术有可能成为未来治疗胶质瘤的有效手段[2-4],而阐明胶质瘤发病机制,是确定关键治疗靶点及发现诊断、鉴别诊断和确定预后评估分子标志物必须解决的关键问题.胶质瘤干细胞(glioma stem cells)的发现及研究新进展为揭示胶质瘤发生、发展的分子机制及研发诊疗新技术打开了新视野,已成为当今胶质瘤研究的热点领域[2-3,5].
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HER2的免疫组织化学诊断和ASCO/CAP指南中的几个问题
HER2基因在15%~20%的乳腺癌扩增到正常的2~20倍,导致HER2蛋白在肿瘤细胞膜上的表达大量增加.这使HER2成为理想的靶向治疗靶点[1-2].曲妥珠单抗(商品名为赫塞汀)是一个针对HER2的单克隆抗体,它对HER2阳性的乳腺癌具有明显的抗癌效应,特别是当它与其他细胞毒性抗癌药物联用时,能减少早期HER2阳性乳腺癌的复发率至50%[3-5].
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人胰腺癌中miRNA的差异表达及部分功能研究
胰腺癌是一种常见的恶性肿瘤,具有高度侵袭性,它的预后差,患者5年生存率不到5%,因此,对于胰腺癌发病机制及其新的治疗靶点的研究,是众多学者研究的热点.miRNA是由21~25个核苷酸组成的非编码RNA,它作为一种转录后调节分子通过与靶基因的3’-UTR配对,促进mRNA的降解或抑制翻译,从而抑制其靶基因的表达.近年的研究显示,大多数肿瘤都存在miRNA表达谱的改变[1-3],差异表达的miRNA在肿瘤中起到癌基因或肿瘤抑制基因的作用[4-6].胰腺癌同样存在着miRNA表达谱的改变,但关于miRNA与胰腺癌的关系知之尚少,因此研究miRNA在胰腺癌发病机制中的作用具有重要的意义.我们采用miRNA芯片筛查胰腺癌组织与正常胰腺组织中差异表达的miRNA,结果发现了一组在胰腺癌中表达有差异的miRNA,其中上调的miRNA有18个,下调的有14个.根据我们芯片筛查的结果并结合文献报道,我们选择了在胰腺癌中表达显著下调的miR-96、miR-217和表达明显上调的miR-27a进行了功能研究,并分析了它们在胰腺癌的发生、发展过程中可能发挥的作用.
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检测人APOBEC3G与HIV-1病毒感染因子的新方法及原理
自2002年人APOBEc3G蛋白被发现以来,HIV-1 Vif与人APOBEC3G已作为抗HIV-1药物新的治疗靶点被越来越多的抗AIDS研究人员所关注.在抗HIV治疗日趋困难的今天,人们希望从这个HIV-1的非结构蛋白和与它相对的人内源性保护因子中找到答案.新的检测Vif与APOBEc3G相互作用的方法则为找到答案提供了更快、更准确的技术手段.