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LC-MS/MS法测定大鼠血浆中黄酮醇糖苷及其主要代谢物
黄酮醇糖苷是处于临床试验阶段的新药,拟用于治疗高脂血症.本文建立了液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定SD大鼠血浆中的黄酮醇糖苷(M0)及其代谢物苷元(M1)和葡萄糖醛酸结合物(M2):采用d6-黄酮醇糖苷作为内标,血浆样品经甲醇(含0.2％甲酸)沉淀蛋白后,通过XDB C18 (50 mm×4.6 mm,1.8 μm)色谱柱分离,以去离子水(含0.2％甲酸)-甲醇为流动相梯度洗脱,色谱运行时间为4.5 min.采用电喷雾电离源(ESI),以多反应监测模式(MRM)检测.用于定量分析M0、M1和M2的离子对分别为m/z 461.3→m/z 299.1、m/z299.1→m/z 283.1和m/z 475.0→m/z 299.1,用于定量分析内标d6-黄酮醇糖苷的离子对为m/z 467.3→m/z305.1.本方法经验证后,成功应用于SD大鼠药动学研究.SD大鼠灌胃给予黄酮醇糖苷30 mg·kg-1后,M0的Cmax为(341±106) ng·mL-1、AUCo-t为(1 960±725)h·ng·mL-1,M1在血浆中的含量低于分析方法的定量下限2 ng·mL-1,无法测定相应浓度计算Cmax和AUCo-t,M2的Cmax为(1 720±843) ng·mL-1、AUCo-t为(8510±2920)h·ng·mL-1,M2的Cmax约为M0的5.0倍,AUCot约为M0的4.3倍.结果表明,SD大鼠灌胃给予黄酮醇糖苷后,在体内主要以原形M0和代谢物M2的形式存在,且M2的暴露量显著高于M0,推测黄酮醇糖苷经口服给药后在体内经肠菌群水解成苷元形式被吸收,经历较强的首过代谢后,M1进一步生成葡萄糖醛酸结合物.本文首次测定了黄酮醇糖苷在大鼠血浆中的主要代谢物,为临床药动学试验设计提供了依据.
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黄酮醇糖苷及其结构类似物的质谱裂解规律研究
目的:研究创新药物3',4'-二甲氧基黄酮醇-D-葡萄糖苷(GDH)及其结构类似物的质谱裂解规律.方法:在正、负离子检测模式下,对GDH及其结构类似物进行电喷雾离子阱质谱(ESI-MSn)分析,并用Mass Frontier 6.0软件辅助解析其中主要的特征碎片离子,以及可能的裂解途径.结果:在正离子模式下,从3-羟基-3',4'-二甲氧基黄酮醇(NDH21)获得m/z 299、284、266、239、238、165、137等特征离子;从GDH获得m/z 483、461、321、299等特征离子;从3-乙酰氧基-3',4'-二甲氧基黄酮(NDH01)获得m/z 363、321、306等特征离子;从3-丙酰氧基-3',4'-二甲氧基黄酮(NDH02)获得m/z 377、321、306等特征离子;从3,3',4'-三甲氧基黄酮(甲基化NDH21)获得m/z 335、320、305等特征离子.在负离子模式下,从NDH21、GDH、NDH01、NDH02和甲基化NDH21均获得m/z 297、282、267等特征离子.结论:在正离子模式下,除了NDH21显示较强的[M+H]+外,GDH及其他结构类似物均显示较强的[M+Na]+加合离子峰,主要产生丢失C环3-OH上取代基的碎片信息;除GDH外,其他黄酮醇糖苷类似物进一步产生丢失B环甲基的裂解途径.在负离子模式下,NDH21生成[M-H]-,GDH及其他结构类似物主要通过丢失C环3-OH上取代基发生裂解,并且同样出现丢失B环甲基的裂解途径.
