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2型糖尿病药物磷酸西他列汀的合成
目的:研究磷酸西他列汀的合成新方法.方法:以2,4,5-三氟苯乙酸和2,2-二甲基-1,3-二嗯烷-4,6-二酮为起始原料经10步反应合成了目标产物磷酸西他列汀.结果与结论:目标产物结构经1H-NMR,13CNMR和EI-MS确证,总产率为33％.该合成路线具有原料价廉易得、反应条件温和、收率高的特点,具有较好的工业化应用前景.
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磷酸西他列汀在大鼠体内的药代动力学研究
目的:建立超高效液相色谱-电喷雾离子源-串联三重四极杆质谱(UHPLC-ESI-MS/MS)方法测定大鼠血浆中磷酸西他列汀的含量,研究磷酸西他列汀经尾静脉单次给药后在SD大鼠体内的药代动力学过程.方法:18只SD大鼠分为3组,分别单次给予9,3,1 mg·kg-1磷酸西他列汀,按照不同时间点于眼后静脉丛采血.液质联用法测定血药浓度.质谱采用正离子和选择反应监测( SRM)模式,用于定量分析的离子分别为磷酸西他列汀m/z 408.0→235.0和内标氟西汀m/z 310.0→148.0.根据非房室统计矩模型用WinNolin软件进行曲线拟合并计算药代动力学参数.结果:大鼠分别尾静脉单次注射高、中、低剂量(9,3和1 mg·kg-1)药物后,血药浓度-时间曲线下面积(AUCINF)分别为(5 154.82±637.37),(1 729.30±290.76)和(589.39±66.92) h·ng·mL-1,剂量之比为9:3:1,对应的AUC比值为8.75:2.93:1,与给药剂量呈线性正相关性；统计结果表明3个剂量组的AUC有显著性差异,t1/2,V2,CL,MRT1ast与给药剂量无关.结论:所建立的UHPLC-MS/MS测定方法准确可靠,简便灵敏,可用于磷酸西他列汀药代动力学和生物等效性研究,同时也为临床研究提供参考.在本试验的剂量范围内(1～9 mg·kg-1),磷酸西他列汀在SD大鼠体内符合线性药代动力学特征.
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RP-HPLC法测定人血浆中磷酸西他列汀药物含量
目的 建立测定人血浆中磷酸西他列汀含量的高效液相色谱法.方法 采用Symmetrix ODS-H 为分析柱,甲醇-0.1%高氯酸水溶液(40∶60)为流动相;流速为1.0mL·min-1,检测波长为268nm,采用外标法定量测定.结果 进样浓度在5～500μg·mL-1范围内与峰面积呈良好线性关系,r=0.9993,方法回收率为96.1%～100.9%.低检测限为2μg·mL-1.日间、日内精密度均小于4%.结论 此方法操作简便、灵敏,重复性好,适用于人血浆中磷酸西他列汀含量的测定.
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磷酸西他列汀片的质量控制
目的:建立磷酸西他列汀片的质量控制方法.方法:利用HPLC法测定磷酸西他列汀片的含量,色谱条件为:TIANHE(R)Kromasil C 18色谱柱(200 mmx4.6 mm,5 μm);流动相为甲醇-0.1％ HClO4=45-55;检测波长λ=205 nm;流速为0.8 mL/min;柱温为25℃;进样量20 μL.采用浆法进行溶出,分别以水、0.01 mol/L HCl、PBS4.5及PBS6.8为溶出介质,体积为1 000 mL,转速50 r/min,溶出时间60 min,按照紫外分光光度法(UV)于205 nm波长下进行测定.采用相似因子法对溶出度进行评价.结果:HPLC测定结果显示,磷酸西他列汀在6.4～96 μg/mL的浓度范围内线性关系良好(r=0.999 8),平均加样回收率为100.74％,RSD为0.46％;UV测定结果显示,磷酸西他列汀在5～15 μg/mL的浓度范围内线性关系良好(水、0.01 mol/LHCl、PBS4.5及PBS6.8中r分别为0.999 1、0.999 3、0.999 7、0.999 9);自制制剂与参比制剂的累积溶出度在4种溶出介质中的相似因子f(2)分别为64、87、63、59,均大于50.结论:该HPLC测定条件和含量测定方法能够有效地测定样品含量,且简便易行;该溶出度测定方法简便、准确度高,适用于磷酸西他列汀片的溶出度测定.
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磷酸西他列汀的合成
2,4,5-三氟苯乙酸与丙二酸单乙酯钾盐经亲核取代、脱羧、不对称还原、酯水解、与苄氧胺盐酸盐反应后经Mitsunobu反应得到(R)-1-苄氧基-4-(2,4,5-三氟苄基)-氮杂环丁烷-2-酮,再经水解开环后与5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐经缩合并脱保护基得到西他列汀,后与磷酸成盐得到磷酸西他列汀,总收率约58%,光学纯度99.8%.
