中国肿瘤生物治疗杂志
Chinese Journal of Cancer Biotherapy 중국종류생물치료잡지
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国免疫学会,中国抗癌协会
- 影响因子： 0.69
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 1007-385X
- 国内刊号： 31-1725/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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重组腺病毒rAd-E1A-CDglyTK对人卵巢癌SKOV3细胞的抑制作用
目的:探讨含腺病毒基因E1A、融合自杀基因CDglyTK及报告基因GFP的重组腺病毒rAd-E1A-CDglyTK与酶前体药物5-FC和(或)GCV联合应用对人卵巢癌SKOV3细胞的抑制作用.方法:将重组腺病毒质粒prAd-E1A-CDglyTK经脂质体介导转染293细胞,进行病毒的扩增、纯化与PCR鉴定,以紫外分光光度法与TCID50法测定纯化病毒的颗粒浓度与感染性滴度,计算病毒比活性;在SKOV3细胞中观察重组病毒的复制能力及感染效率,确定感染率达90%以上的小MOI.用MTT法观察感染重组病毒的SKOV3细胞对5-FC或GCV的敏感性,并计算IC50;观察一定MOI的rAd-E1A-CDglyTK或重组复制缺陷型腺病毒rAd-CDglyTK与IC50的5-FC和(或)GCV联合应用对SKOV3细胞生长的抑制作用.结果:经PCR和琼脂糖凝胶电泳证实,纯化重组腺病毒中存在E1A和CDglyTK两个基因片段,其病毒颗粒浓度和感染性滴度分别为9.47×1011VP/ml和3.16×1010IU/ml,病毒比活性为3.34%.重组病毒可在SKOV3细胞中复制,对SKOV3细胞的感染效率随MOI的增加而增加,可致细胞感染率达90%以上的小MOI为50 IU/cell.5-FC或GCV明显抑制感染细胞的生长,且存在明显的剂量依赖效应.两种重组腺病毒/前药系统的抑瘤作用比较显示,rAd-E1A-CDglyTK组细胞生长抑制率[(16.57±1.59)%]显著高于rAd-CDglyTK组[(10.44±1.80)%,P<0.01];与IC50的5-FC和GCV双药联合应用,其抑制率达(71.68±2.63)%,显著高于rAd-CDglyTK/5-FC+GCV组的(63.64±2.91)%(P<0.01).结论:重组腺病毒rAd-E1A-CDglyTK与酶前体药物联合应用对卵巢癌SKOV3细胞具有显著的抑制作用,其效果优于重组复制缺陷型腺病毒rAd-CDglyTK.
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酵母双杂交技术筛查与vasostatin相互作用的蛋白质
目的:通过酵母双杂交技术筛查与血管生长抑制因子vasostatin相互作用的蛋白质,为进一步阐明其抑制血管生成作用的分子机制奠定基础.方法:应用第3代酵母双杂交系统,构建vasostatin诱饵质粒,经过表达和自激活验证后筛选预转化的人内皮细胞cDNA文库.将在四缺培养基中筛选得到的阳性克隆提取酵母质粒转化大肠杆菌,进行限制性酶切和测序,寻找可能与vastotatin具有相互作用的蛋白序列.结果:经过酵母双杂交共获得21个克隆,经过验证,有3个阳性克隆;经过NCBI的BLAST进行同源性分析,它们的核酸和蛋白序列与已知基因高度同源,它们分别为层黏连蛋白α5(7 547～8 112)和整合素αV(1 257～1 820、316～878)片段,均为重要的配体结合部位.Vasostatin蛋白通过与该区域结合,影响FAK、VEGF和bFGF等的信号通路,抑制血管生成.结论:酵母双杂交筛选获得的层黏连蛋白和整合素蛋白的3个蛋白片段,它们与肿瘤内血管内皮细胞增殖和迁移等密切相关.
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低氧条件下三氧化二砷对人肺腺癌A549细胞增殖的影响
目的:对比研究常氧和低氧条件下三氧化二砷(arsenic trioxide,As2O3)对人肺腺癌A549细胞增殖的抑制作用.方法:分别在常氧(21% O2)和低氧(5% O2)条件下以1、2、4 μmol/L As2O3处理人肺腺癌A549细胞,12、24、48 h后收集细胞,以MTT法检测细胞增殖抑制率,以Annexin V-PI双染色流式细胞术检测细胞凋亡,分析两种条件下As2O3对细胞增殖抑制率及凋亡率的影响.结果:常氧及低氧条件下,细胞增殖抑制率、细胞早期凋亡率及总凋亡率均随As2O3浓度的增加及作用时间的延长而增加(均P<0.05),晚期凋亡率变化不显著.在As2O3相同浓度、相同处理时间,低氧条件下细胞增殖抑制率及凋亡率较常氧条件下无明显降低.结论:As2O3可促进细胞凋亡,显著抑制A549细胞增殖,且在低氧条件下的上述作用未见减弱.
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rmh-TNF协同顺铂抗小鼠Lewis肺癌血管生成的作用
目的:观察重组改构人肿瘤坏死因子(recombinant mutant human tumor necrosis factor,rmh-TNF)协同顺铂(cisplatin,又称DDP)抗小鼠Lewis肺癌血管生成的作用.方法:建立C57BL/6小鼠Lewis肺癌模型,随机分为4个治疗组:生理盐水对照组、rmh-TNF(150万U/kg)组、DDP(6.15 mg/kg)组、联合用药组(DDP+ rmh-TNF).接种肿瘤细胞后12 d开始瘤内注射药物3 d,RT-PCR法测定瘤组织中HIF-1α的表达,免疫组化法检测肿瘤组织血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、激酶结构域受体(kinase domain region receptor,KDR)、微血管密度(microvascular density receptor,MVD)的表达,流式细胞术测定基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)的表达.结果:对照组、rmh-TNF组、DDP组和联合用药组小鼠肿瘤组织中的MVD数分别为(24.76±1.28)、(18.95±1.22)、(19.53±1.15)、(10.43±1.05),两单药组的MVD数明显低于对照组(P<0.05);联合用药组低于两单药组(P<0.05).HIF-1α mRNA相对表达水平分别为(0.171±0.004)、(0 138±0.006)、(0.134±0.006)、(0.095±0.006),两单药组较对照组明显下降(P<0.05),联合用药组明显低于两单药组(P<0.05).肿瘤组织中MMP-2蛋白的荧光指数FI值依次为(1.000±0.000)、(0.875±0.020)、(0.848±0.127)、(0.545±0.107),单药组的MMP-2蛋白的(FI)值较对照组明显下降(P<0.05),联合用药组明显低于两单药组(P<0.05).单药组VEGF、KDR表达均明显低于对照组(P<0.05),联合用药组的表达均低于各单药组(P<0.05).结论:rmh-TNF能够增强DDP抗小鼠Lewis肺癌血管生成的作用.
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CAR的表达调节对肝癌基因治疗中腺病毒载体感染效率的影响
目的:通过抑制Raf-MEK-ERK信号转导途径调节肝癌细胞表面柯萨奇病毒和腺病毒受体(coxsackie-adenovirus receptor,CAR)的表达,探索肝癌基因治疗中CAR表达与腺病毒(adenovirus,Ad)感染效率之间的关系.方法:选择两株人肝癌细胞株SMMC-7721及HepG2,以Raf-MEK-ERK信号转导抑制剂U0126作用后,应用Western blotting检测细胞表面CAR蛋白的表达水平.选用能表达GFP的非复制型E1A缺陷的Ad感染人肝癌细胞SMMC-7721及HepG2,应用FACS分析U0126处理前后Ad感染效率的变化.结果:细胞经MEK抑制剂U0126处理后,细胞膜表面CAR的表达呈明显上调趋势.FACS检测显示,经U0126处理后,在相同感染复数(10 MOI)Ad-GFP的感染下,GFP+细胞率明显升高,SMMC-7721细胞由(71.65±6.21)%上升至(86.54±5.70)%;HepG2细胞由(77.53±4.62)%上升至(87.06±2.83)%(均P<0.05).结论:抑制剂U0126抑制Raf-MEK-ERK信号转导途径后,可上调肝癌细胞膜表面CAR的表达,从而导致Ad在肝癌细胞感染效率的提高.
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青蒿琥酯对人食管癌细胞的抑制作用及其可能的机制
目的:探讨青蒿琥酯(artesunate,Art)对人食管癌细胞的抑制作用及其可能的机制. 方法:将人食管癌细胞Eca109接种到裸鼠左前上肢,建立食管癌荷瘤裸鼠动物模型,腹腔注射用药,第1组Art 100 mg/kg,第2组Art 200 mg/kg,第3组Art 300 mg/kg,第4组顺铂(cisplatin,又称DDP)3 mg/kg,第5组生理盐水对照组.观察各组裸鼠移植瘤体积和质量的变化,流式细胞术检测移植瘤组织的细胞周期、凋亡以及细胞分裂周期素25A(cell division cycle 25 A,CDC25A )、Smad3和转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)蛋白的表达,RT-PCR检测移植瘤组织中CDC25A、Smad3和TGF-β mRNA的表达水平.结果:成功建立食管癌荷瘤裸鼠动物模型.Art治疗后,裸鼠移植瘤体积和质量均明显小于对照组(P<0.05或P<0.01),其中Art 200 mg/kg组抑瘤作用强,与DDP组相当.Art组与对照组相比,细胞周期G0-G1 期显著增高(P<0.05)、S期显著减少(P<0.05),凋亡率显著增高(P<0.05);CDC25A蛋白及mRNA显著减少(P<0.05),Smad3和TGF-β蛋白及mRNA显著增高(P<0.05).结论:Art具有抑制人食管癌细胞增殖的作用,其机制可能与通过下调CDC25A、上调Smad3和TGF-β的表达量而使肿瘤细胞停滞在G0-G1期,并诱导肿瘤细胞凋亡有关.
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pGL3-hTERT-tk/GCV对胃癌细胞的促凋亡作用
目的:探讨重组质粒pGL3-hTERT-tk/GCV对胃癌细胞的促调亡作用.方法:以基因工程方法构建重组质粒pGL3-hTERT-tk和相应的荧光报告质粒pGL3-hTERT-tk-Luc+;脂质体LipofectamineTM2000瞬时转染胃癌细胞系SGC-7901并用GCV干预,荧光显微镜观察细胞形态变化和转染效率,TUNEL标记和流式细胞术观察转染后胃癌细胞的凋亡;以上实验均以正常肝细胞L-02为对照.结果:经鉴定,重组质粒pGL3-hTERT-tk中tk片段的长度为1 100 bp.荧光素酶标记的阳性、阴性对照及治疗报告质粒pGL3-hTERT-tk-Luc+均能有效转染高表达端粒酶活性的胃癌细胞SGC-7901,转染效率为(8.2±1 14)%.重组质粒转染胃癌细胞后与GCV共育4 d,细胞的凋亡率为(60.0±1.56)%;被pGL3-hTERT-tk转染的肿瘤细胞细胞周期发生了变化,处于细胞周期早期的细胞大量凋亡,早期凋亡率为(47.1±1.35)%.结论:pGL3-hTERT-tk/GCV对胃癌细胞有强烈的杀伤作用,但不影响正常细胞的生长,有潜在临床应用前景.
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抗ATPase F1α抗体对人非小细胞肺癌血管内皮细胞的抑制作用
目的:探讨一种新的抗ATPase F1α抗体,人血管抑制和肿瘤转移相关蛋白(human angiostatin interacting and tumor metastasis involving protein,HAI-TMIP)抗体((MAb3D5AB1,简称GX)对人非小细胞肺癌血管内皮细胞(non-small cell lung cancer-derived vascular endothelial cell,NSCLC-VEC)的抑制作用. 方法:从非小细胞肺癌患者手术切除标本分离和原代培养NSCLC-VECs;采用免疫荧光法检测NSCLC-VECs膜上ATPase F1α的表达,RT-PCR分析细胞ATPase F1α mRNA的表达水平;CCK-8 法检测GX对NSCLC-VECs增殖的抑制效应,划痕损伤实验检测GX对NSCLC-VECs迁移的抑制作用,FACS检测GX对NSCLC-VECs凋亡的影响.结果:倒置荧光显微镜检测显示,NSCLC-VECs胞膜上有ATPase F1α的显著表达;RT-PCR的结果表明,分别来源于肺腺癌、肺鳞癌的血管内皮细胞中ATPase F1αⅡ肽段基因片段大小为668 bp.CCK-8结果表明,经GX处理,NSCLC-VECs的增殖活力显著低于对照组(P<0.01);划痕损伤实验结果显示,经GX处理的NSCLC-VECs的迁移速度显著低于对照组(P<0.01);FACS结果显示,GX处理后NSCLC-VECs的凋亡率高于对照组(P<0.01).结论:ATPaseF1α在NSCLC-VECs膜上有较高的表达,GX通过靶向作用于ATPaseF1α抑制NSCLC-VECs的增殖、迁移,并诱导细胞凋亡.
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人内皮-单核活化多肽-2的重组表达及其活性鉴定
目的:采用原核表达系统重组表达抗肿瘤细胞因子——人内皮-单核活化多肽2(endothelail monocyte-activating polypeptide Ⅱ,EMAP-Ⅱ),并探讨重组EMAP-Ⅱ的抗肿瘤生物学活性.方法:采用pMAL -p2x表达系统和BL-21菌株克隆表达人EMAP-Ⅱ147-312,对表达产物进行纯化.以发光底物法测定重组EMAP-Ⅱ介导人脐静脉内皮细胞ECV-304产生组织因子的活性;以流式细胞术测定其增强ECV-304细胞对于TNFα致凋亡的敏感性;以MTT法检测定其对胰腺癌SW1990细胞增殖的抑制效果.结果:测序证实EMAP-Ⅱ编码序列被正确克隆进表达载体,经诱导表达、纯化,获得重组EMAP-Ⅱ产物,每克菌体(湿重)可获得约500 μg的重组蛋白,纯度为电泳纯.重组EMAP-Ⅱ在体外培养条件下可使ECV-304细胞产生TF因子;并可增强ECV-304细胞对于TNFα介导凋亡的敏感性,使凋亡率明显增加[(16.6±2.5)% vs(25.6±2.3)%,P<0.01];在一定的质量浓度(1 μg/ml)下,EMAP-Ⅱ对SW1990细胞的增殖有一定抑制作用(P<0.05).结论:本研究采用原核表达系统pMAL -p2x可表达高纯度的重组EMAP-Ⅱ,该因子具有良好的抗肿瘤生物学活性.
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口腔鳞癌中VCAM-1 mRNA表达对肿瘤相关巨噬细胞浸润、聚集的意义
目的:分析口腔鳞状细胞癌组织中血管细胞黏附分子-1 mRNA(vascular cell adhesion molecule-1 mRNA,VCAM-1 mRNA)的表达与肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages,TAMs)计数的关系,探讨VCAM-1 mRNA在口腔鳞癌巨噬细胞浸润、聚集中的作用及意义.方法:收集1999～2005年贵阳医学院附属医院口腔颌面外科手术切除的48例口腔鳞癌和10例正常口腔黏膜标本,应用分子原位杂交和免疫组化二步法分别检测口腔鳞癌组织中VCAM-1 mRNA的表达和TAMs的浸润情况,光镜下进行VCAM-1 mRNA表达的分级和TAMs计数,分析VCAM-1 mRNA表达和TAMs计数与临床病理指标的相关性.结果:口腔鳞癌中VCAM-1 mRNA的表达率(70.83%)和TAMs计数(81.04±12.00)显著高于正常口腔黏膜组织(0,39 80±7.84;P均<0.01);口腔鳞癌中VCAM-1 mRNA 的表达与巨噬细胞计数呈正相关(P<0.05),并与口腔鳞癌的浸润和淋巴结转移相关(P<0.05).结论:TAMs在口腔鳞癌中的浸润、聚集可能受到VCAM-1的调节,并参与肿瘤的浸润和淋巴结转移.
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奥曲肽对紫杉醇抑制非小细胞肺癌细胞的增效作用
目的:探讨生长抑素类似物奥曲肽(octreotide)对紫杉醇抑制非小细胞肺癌细胞的增效作用及其可能的机制.方法:RT-PCR检测非小细胞肺癌细胞株A549和H157 生长抑素受体(somatostatin receptor,SSTR)1～5 mRNA的表达;检测不同时间和浓度梯度的奥曲肽对两株细胞的抑制率,光镜下观测奥曲肽作用后细胞形态学的变化;MTT法检测奥曲肽与紫杉醇对两细胞株增殖的抑制是否具有协同作用;采用流式细胞仪检测奥曲肽、紫杉醇以及两者联合作用时A549细胞的凋亡率;荧光实时定量PCR检测奥曲肽作用后细胞多药耐药相关基因的改变.结果:A549细胞检测到SSTR1～SSTR5 mRNA的表达,而H157细胞只有SSTR1和SSTR4 mRNA的表达.奥曲肽对A549细胞增殖具有抑制作用并具有时间(24、48、72 h)和浓度(1～1 000 nmol/L)依赖性,在光镜下可观测到细胞细胞受损伤的形态学改变;而对H157细胞无抑制作用.对于A549细胞,125、250、500 nmol/L奥曲肽作用48 h可明显增加其对紫杉醇化疗的敏感性(P<0.01),并能诱导细胞凋亡,但未增加与紫杉醇联合作用后细胞的凋亡率;而对H157细胞,奥曲肽未发现化疗增敏作用.奥曲肽可下调A549细胞多药耐药相关基因MDR-1、MRP-1的表达(P<0.05,P<0.01),而对H157细胞多药耐药相关基因的表达无影响.结论:奥曲肽可提高SSTR受体阳性的非小细胞肺癌细胞对紫杉醇的敏感性,下调多药耐药相关基因的表达是其可能的机制之一.
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Livin异构体特异性shRNA对宫颈癌Hela细胞凋亡的影响
目的:应用构建成功的Livin异构体(BIRC71,BIRC72)短发夹RNA(short hairpin RNA,shRNA)真核表达载体转染Hela细胞,探讨其对Livin基因的沉默效应及诱导Hela细胞凋亡的作用.方法:采用脂质体转染法转染Hela细胞,荧光实时定量PCR、Western blotting检测转染前后宫颈癌Hela细胞Livin基因拷贝数和蛋白表达的变化,将shRNA表达载体流式细胞术检测不同时间(24、48、72 h)的细胞凋亡率.结果:真核表达载体的转染效率48 h较24、72 h高;转染pGenesil-1-BIRC71、pGenesil-1-BIRC72后Hela细胞中Livin拷贝数明显减少(P<0.05),蛋白质表达水平显著降低(P<0.05);流式细胞术检测24、48、72 h凋亡率,转染Livin shRNA组细胞的凋亡率显著高于对照组(P<0.05),随时间延长(24→72 h)凋亡率相应增加.结论:靶向Livin的shRNA真核表达载体可以有效特异地阻断Livin基因的表达,明显诱导宫颈癌细胞凋亡.
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腺病毒介导人VEGF-siRNA对裸鼠移植骨肉瘤的抑制作用
目的:研究腺病毒介导人VEGF-siRNA对裸鼠移植骨肉瘤的治疗作用.方法:利用腺病毒重组技术将VEGF-siRNA基因克隆入增殖缺陷型腺病毒基因组中,构建重组腺病毒Ad-VEGF-siRNA,重组腺病毒体外感染骨肉瘤MG63细胞,RT-PCR检测MG63细胞VEGF的表达水平.建立荷人骨肉瘤MG63裸小鼠动物模型,以Ad-VEGF-siRNA瘤组织注射治疗,检测移植瘤组织中VEGF的表达情况及Ad-VEGF-siRNA对肿瘤生长和肺转移的抑制作用.结果:成功构建了表达VEGF-siRNA的重组腺病毒载体Ad-VEGF-siRNA;体外与体内实验检测Ad-VEGF-siRNA转染骨肉瘤细胞MG63后显著抑制VEGF表达.荷人骨肉瘤裸鼠经Ad-VEGF-siRNA治疗后,显示其对移植骨肉瘤生长有明显抑制作用(P<0.05),并且对骨肉瘤的肺转移有显著的抑制作用(P<0.05).结论:所构建的Ad-VEGF-siRNA可以有效抑制骨肉瘤中VEGF表达,使裸鼠移植骨肉瘤生长减慢,并且显著抑制荷瘤裸小鼠肺转移的发生.
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CpG对X线放射治疗Lewis肺癌小鼠移植瘤的增敏效应
目的:探讨含胞嘧啶-磷酸盐-鸟嘌呤基序的寡脱氧核苷酸(cytosine-phosphate-guanine oligodeoxynucleotide,CpG ODN)对X线照射荷瘤小鼠Lewis肺癌的放疗增敏作用.方法:在小鼠右前腋窝接种Lewis肺癌细胞,制备荷瘤小鼠模型,将32只荷瘤小鼠随机分为4组:对照组,无任何处理;X线照射组,3 Gy/次,第1、3、5、8、10、12天照射,总剂量18 Gy;CpG组,第1、3、5、8、10、12天注射,每次腹腔注射CpG ODN 0.05 mg;D组:CpG+X 线照射组,每次X线照射前6 h腹腔注射CpG ODN.观察各组移植瘤生长速度和各治疗组移植瘤生长延迟时间,H-E染色法观察移植瘤组织病理变化,TUNEL法检测细胞凋亡.结果:成功建立荷Lewis肺癌小鼠模型,经治疗后各组小鼠移植瘤体积都较对照组明显减小(P<0.01),CpG+X线照射组移植瘤体积小;X线照射组移植瘤的生长延迟时间为2.1 d,CpG组为2.3 d,CpG+X线照射组为4.8 d,CpG ODN的放射增敏比为2.09.H-E染色病理观察到各治疗组都较对照组移植瘤坏死明显,CpG+X线照射组显著.TUNEL法检测对照组瘤组织细胞凋亡率为(2.75±0.89)%,X线照射组为(4.87±1.13)%,CpG组为(7.63±1.41)%,CpG+X线照射组为(32.63±4 66)%;各治疗组都明显高于对照组,CpG+X线照射组显著高于X线放射组和CpG组(P<0.01).结论:CpG ODN能明显提高Lewis肺癌移植瘤对X线的放射敏感性,促进肿瘤细胞凋亡.
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EGFR、MVD和LRP在上皮性卵巢癌中的表达及其临床意义
目的:探讨表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、微血管密度(microvessel density,MVD)和肺耐药蛋白(lung resistance protein,LRP)在上皮性卵巢癌中的异常表达及其临床意义.方法:采用免疫组化法检测76例上皮性卵巢癌、9例交界性卵巢肿瘤、17例良性卵巢肿瘤和15例正常卵巢组织中EGFR、LRP的表达和MVD计数,并对患者进行随访,评价化疗效果及预后.结果:(1)卵巢癌组织中EGFR、LRP阳性表达率分别为73.68%和71.79%,MVD计数为21 77±9.85,均显著高于正常卵巢组织和良性肿瘤(P<0.01).(2) EGFR与FIGO分期、细胞学分级及腹水产生有关(P<0.05),与年龄、组织学类型、残留灶大小及有无淋巴结转移无相关性(P>0.05);低分化、有腹水及残留灶≥2 cm的癌组织中MVD计数较高(P<0.05);LRP与肿瘤临床病理参数无相关性(P>0.05).(3) 在卵巢癌组织中,EGFR表达与MVD计数和LRP表达均呈正相关(P<0.05).(4)对患者术后化疗的随访资料分析发现,EGFR和LRP表达阴性者化疗有效率分别高于表达阳性者(P<0.05).(5)Kaplan-Meier法比较生存曲线表明,EGFR和LRP阳性表达、低分化、有腹水和化疗耐药者术后生存时间短(P<0.01),多因素分析表明LRP蛋白表达和化疗疗效与患者术后生存时间独立相关(P<0.05).结论:EGFR和LRP与上皮性卵巢癌的血管生成及产生化疗耐药有关,两者阳性表达预示患者化疗敏感性低、术后生存时间短;该两指标有助于预测化疗耐药和判断患者预后.
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RASSF1A基因甲基化作为肿瘤生物学标志的临床应用
RAS相关区域家族1A基因(ras-association domain family 1A,RASSF1A)是新近发现的一个位于人染色体3p21.3上的抑癌基因.RASSF1表达的缺失是人类恶性肿瘤中常见的一个分子事件,目前至少有37种肿瘤存在该基因启动子的甲基化.RASSF1基因启动子CpG岛的甲基化在许多肿瘤组织和肿瘤患者体液中检测到,而在正常组织和体液中罕见,提示它具有肿瘤标志物的特征;RASSF1与其他一些基因组合的甲基化分析有助于卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、肾癌、肺癌等的早期诊断.其次,RASSF1甲基化可作为恶变危险因素的监测,良性增生性病变RASSF1A甲基化的出现往往提示恶变的危险性增高.第三,应用于预后判断,因为某些恶性肿瘤RASSF1A甲基化与患者预后不良相关联.第四,RASSF1A甲基化提供了顺铂和三苯氧胺治疗是否耐药的一个标志,并可在癌症患者整个治疗过程给予监控.总之,RASSF1A甲基化作为肿瘤生物标志物在肿瘤的诊断及其他众多领域有一定的临床应用前景.
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白血病干细胞靶向治疗研究进展
白血病干细胞被认为是白血病克隆的来源,根除白血病干细胞为治愈白血病提供了可能.NF-κB在白血病干细胞上高表达,通过蛋白酶体抑制剂MG-123、硼替佐米等抑制其活性,配合蒽环类化疗药物可以有效杀灭白血病干细胞.白血病干细胞特异表面抗原CD33、C型凝聚素样分子1、CD96和IL-3受体等均可作为治疗靶点,其中包括应用单克隆抗体或配体结合细胞毒药物的靶向杀灭作用、单克隆抗体的诱导分化作用等.阻断白血病干细胞和骨髓微环境相互作用亦是有效减少白血病克隆的手段.针对慢性粒细胞白血病干细胞的BCR-ABL酪氨酸激酶等通路已有多种药物投入临床试验,其中一部分已经获得较好的疗效.特殊化合物如小白菊内酯亦对白血病干细胞具有杀灭作用.
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PD-1/PD-L1信号途径在肿瘤免疫逃逸机制中的作用
PD-1/PD-L1作为免疫球蛋白超家族协同刺激分子的重要成员,参与自身免疫、移植免疫以及肿瘤免疫等机体免疫调节过程.PD-1是一个主要表达在活化T细胞上的抑制性受体,与其配体PD-L1结合,可显著抑制T细胞的活化和增殖,并调节细胞因子的表达和分泌.PD-L1则广泛表达在多种免疫细胞、上皮细胞以及肿瘤细胞上.目前诸多研究表明,多种人类肿瘤大量表达的PD-L1分子与患者临床病理特征及预后紧密相关,成为肿瘤检出和预后判断的新的生物学指标.肿瘤细胞通过高表达PD-L1分子,与T细胞上的受体PD-1的结合,传递负性调控信号,导致肿瘤抗原特异性T细胞的诱导凋亡和免疫无能,使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤.阐明PD-1/PD-L1信号转导机制在肿瘤免疫应答中的作用,并尝试将阻断该信号通路应用于肿瘤免疫治疗,对进一步拓展肿瘤治疗的思路和方法具有重要价值.
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抗肿瘤血管治疗与肿瘤血管及微环境的正常化
抗肿瘤血管治疗的初提出是由于发现肿瘤的生长有赖于肿瘤血管提供营养物质.然而临床研究发现单纯抗肿瘤血管治疗的疗效并不确定,但是将其与化疗或放疗序贯地联合应用,可以明显提高临床疗效.随着对肿瘤血管生成机制认识的加深,目前已认识到异常的肿瘤血管及肿瘤微环境是促血管生成因子和血管生成抑制因子平衡发生偏斜的结果.研究者提出抗肿瘤血管治疗可以使得肿瘤间质促血管生成因子和血管生成抑制因子恢复平衡,从而使肿瘤血管及其微环境发生暂时的正常化.在这种正常化的状态下,肿瘤血管抗转移的能力增强,肿瘤细胞的供血、供氧增加,并且对放化疗的敏感性增强.肿瘤血管及其微环境发生正常化的理论,提升了抗肿瘤血管治疗的临床地位,为制定更合理的抗肿瘤治疗方案提供理论依据.
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基因修饰T淋巴细胞在肿瘤免疫治疗中的应用
基因修饰T细胞是指利用基因工程方法对T细胞进行基因修饰,通过提高T细胞对抗原的结合能力、增强活化信号的疗复耐转导、延长T细胞在体内的生存时间、增加肿瘤组织中活化T细胞的数量以及改进基因免疫治疗的安全性,终达到提高T细胞肿瘤免疫治疗的疗效.尽管该方法还存在许多问题,但是近几年经基因修饰T细胞过继性免疫治疗在基础与临床研究方面均取得了可喜的进展.随着人们对肿瘤免疫研究的深入和基因工程技术的快速发展,基因修饰的T细胞在肿瘤免疫治疗中将有广阔的应用前景.
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肿瘤干细胞应用于实体肿瘤治疗中的研究进展
肿瘤干细胞学说的提出为认识肿瘤的发生、发展提供了新的思路,肿瘤干细胞因其特殊的生物学特性在肿瘤的防治过程中起着决定性作用.目前,包括血液系统肿瘤和诸多常见实体恶性肿瘤中均分离鉴定出肿瘤干细胞,验证完善了肿瘤干细胞学说,同时也为临床肿瘤治疗提供了理论依据.临床上针对肿瘤干细胞的靶向治疗已有开展,主要通过造血干细胞移植支持下的大剂量化疗,重建造血与免疫,提高患者化疗耐受性;阻断特异信号转导通路,抑制特有耐药蛋白增强肿瘤对化疗的敏感性,提高化疗疗效;同时调节细胞周期,逆转异常抗凋亡,打破肿瘤的恶性消长规律,杀伤静止、耐药、逃逸的肿瘤干细胞,从而从根本上消减肿瘤细胞,为降低肿瘤复发,提高生存率提供了希望.
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重组人白细胞介素-11治疗吉西他滨引起肿瘤患者血小板减少的临床观察
目的:评价重组人白细胞介素-11(rhIL-11,吉巨芬)治疗吉西他滨引起肿瘤患者血小板减少的疗效和安全性.方法:开放性、非随机平行对照的临床研究,按NCI-CTC毒性分级标准对含吉西他滨化疗后血小板减少者(即<100×109/L)进行观察治疗,治疗组给予rhIL-11 50 μg/(kg·d),皮下注射,连续给药2～14 d或至血小板>100×109/L时停药;治疗过程中如血小板≤30×109/L或有出血倾向时,给予血小板输注.随机选择未使用rhIL-11的化疗后血小板减少者作为平行对照,观察28 d.结果:治疗组与对照组各32例,治疗组血小板升至≥100×109/L中位时间±四分位数间距为(5.0±3.0) d;而对照组为(9.5±5.0) d,两组差异有统计学意义(P<0.01).治疗组中血小板输注次数为2次,对照组为9次,两组差异无统计学意义(P=0.249).rhIL-11不良反应主要为:乏力、水肿、结膜充血、注射部位红肿、肌肉、关节痛、头痛、心动过速、发热、胸闷等,多为Ⅰ～Ⅱ级,无严重不良反应发生.结论:rhIL-11治疗吉西他滨所致血小板减少具有良好的疗效和安全性,为临床安全应用吉西他滨提供了保障.
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姜黄素水溶性制剂对小鼠黑素瘤自发性转移的抑制作用
目的:观察姜黄素水溶性制剂对小鼠黑素瘤转移的抑制作用.方法:以羟丙基-β-环糊精(hydroxypropyl-β-cyclodextrin,HP-β-CD)为包合剂制备姜黄素水溶性制剂——姜黄素-羟丙基-β-环糊精包合物(C-HP-β-CD),采用小鼠黑素瘤细胞B16J10建立小鼠移植瘤伴自发性转移模型,于移植瘤细胞的第2日开始以腹腔注射药物进行治疗,共分低剂量姜黄素组(30 mg/kg)、高剂量姜黄素组(60 mg/kg)、阴性对照组及阳性对照TNP-470组(30 mg/kg)4组,隔日1次,连给7次.观察各组小鼠成瘤及腹腔淋巴结转移情况,以免疫组化法检测移植组织的微血管密度(MVD).结果:制备的C-HP-β-CD易溶于水,不加任何有机溶剂即可用于腹腔注射给药.两个C-HP-β-CD治疗组的肿瘤移植瘤均明显小于阴性对照组(P<0.05),移植瘤组织MVD均明显低于阴性对照组(P<0.05).高剂量姜黄素组的腹腔淋巴结转移程度显著低于阴性对照组(P<0.05),但低剂量姜黄素组则与阴性对照组无显著差异(P>0.05).结论:姜黄素水溶性制剂经腹腔注射给药时可显著抑制小鼠黑素移植瘤转移,且其抗转移作用与抗血管生成作用密切相关.
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关于肿瘤干细胞问题的一些思考
肿瘤干细胞是当今生物医药领域中的一个热点问题,它有可能为临床上肿瘤预防、诊断和治疗手段的研究和发展提供一套全新的知识体系.但由于其研究还很不充分,故其基本的知识体系还未形成.本文介绍了作者就肿瘤干细胞生物学中的几个重要问题的理解和评论,并介绍了目前这一领域中所存在的主要争议,以期引起肿瘤及其相关专业研究人员的关注和讨论.
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