中国肿瘤生物治疗杂志
Chinese Journal of Cancer Biotherapy 중국종류생물치료잡지
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国免疫学会,中国抗癌协会
- 影响因子： 0.69
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 1007-385X
- 国内刊号： 31-1725/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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靶向表皮生长因子受体Ⅲ型突变体的第三代嵌合抗原受体的构建与表达
目的:构建第三代靶向表皮生长因子受体Ⅲ型突变体(EGFRvⅢ)的嵌合抗原受体表达载体,为肿瘤过继免疫治疗提供实验基础.方法:运用分子克隆方法将嵌合抗原受体的胞外抗原结合区(EGFRvⅢ单克隆抗体的轻链和重链可变区,EGFRvⅢscFv,726 bp)、铰链区/穿膜区(213 bp)、共刺激分子(CD28和CD137的胞内信号区,123 bp和126 bp)和免疫受体酪氨酸活化基序(CD3ζ链,336 bp)连接成EGFRvⅢscFv-C D28-CD 137-CD3ζ(EGFRvⅢ/3CAR),克隆入真核表达载体pCDH-CMV-MCS-EF1-copGFP的EcoR Ⅰ和BamH Ⅰ位点,转染293T细胞48 h后提取蛋白,采用SDS-PAGE和Western blotting检测EGFRvⅢ/3CAR的表达.结果:EGFRvⅢscFv和基因合成的CD28-CD137-CD3ζ表达框通过重叠延伸PCR拼接成EGFRvⅢ/3CAR,限制性内切酶片段分析和DNA测序均验证了重组载体序列完全正确,Western blotting应用抗人-CD3ζ抗体检测到EGFRvⅢ/3CAR在293T细胞中的完整表达(相对分子质量约58 kD).结论:成功构建嵌合抗原受体EGFRvⅢ/3CAR表达载体,为嵌合抗原受体修饰T细胞靶向治疗肿瘤提供研究基础.
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IFN-γ和IL-4对人乳腺癌细胞系MCF-7成瘤性、黏附能力的影响及其机制
目的:探讨Th1类细胞因子IFN-γ和Th2类细胞因子IL-4对MCF-7细胞的成瘤、黏附能力的调节作用及其相关机制.方法:常规体外培养人乳腺癌细胞系MCF-7.以前期工作中筛选出的以有效剂量rhIFN-γ(100 ng/ml)或rhIL-4(10ng/ml)或细胞因子稀释液分别处理细胞96 h后,应用半定量RT-PCR法、Western blotting技术、双层软琼脂集落形成实验、细胞体外黏附实验等观察IFN-γ和IL-4对细胞VEGF表达、致瘤性和黏附侵袭特性的影响,并对其相关信号通路机制进行分析.结果:IFN-γ或IL-4可分别抑制或促进人乳腺癌细胞MCF-7的成瘤和黏附能力.分子机制研究表明,与对照组相比,rhIFN-γ可抑制MCF-7细胞VEGF、MMP-9的基因转录和蛋白表达水平,抑制Raf/MEK/ERK信号通路;rhIL-4可促进MCF-7细胞的VEGF、MMP-2和MMP-9的基因转录和蛋白表达水平,促进PI3K/AKT、Raf/MEK/ERK信号通路激活.结论:肿瘤微环境中,IFN-γ和IL-4可分别抑制和促进人乳腺癌细胞系MCF-7的VEGF表达和体外成瘤、黏附能力,其机制可能与PI3K/AKT、Raf/MEK/ERK信号通路相关.
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不同方式负载AFP抗原的DC诱导抗肝癌HepG2细胞免疫效应的比较
目的:比较AFP抗原以不同方式负载DCs对后者生物学功能的影响及体外刺激CTL对肝癌HepG2细胞的杀伤作用.方法:分离健康供者外周血单个核细胞培养DC,分别用(A)人工合成AFP抗原肽、(B)HepG2细胞裂解物、(C)HepG2细胞分泌的外泌体(tumor exosome,T-exo)、(D)AFP抗原的重组腺相关病毒(recombinant adeno-associated virus express-ingα-fetoprotein antigen,rAAV/AFP)致敏DC前体细胞及(E)未负载抗原的DC作为对照,经GM-CSF、IL-4及LPS联合诱导DCs分化成熟.流式细胞术检测rAAV/AFP病毒感染效率、各组DCs表型及其刺激初始T细胞的增殖效应,7-ADD/CFSE双染法流式细胞术检测各组DCs诱导CTL对AFP阳性HepG2细胞的杀伤作用.结果:几种抗原负载方式均可诱导DCs成熟、促进CTL增殖及特异性识别并杀伤HepG2细胞,但rAAV/AFP感染DCs后,其CD83、CD86、ICAM-1、CD58、CD40分子表达水平明显高于对照组(P＜0.05),rAAV/AFP+ DC组和HepG2-Texo+ DC组对HepG2细胞的杀伤作用均分别显著优于其他抗原负载(AFP/peptide+ DC、HepG2 lysate+ DC)组[(44.92±4.12)％vs(28.42±3.29)％、(24.28±1.79)％;(41.40±2.87)％ vs(28.42±3.29)％、(24.28±1.79)％;均P＜0.05)].结论:rAAV/AFP高效感染DCs后能有效刺激初始T细胞增殖,并增强CTL对AFP阳性靶细胞的杀伤活性,而负载Texo的DCs也能诱导显著的抗肝癌效应,上述结果为基于DCs的肝癌疫苗的研发提供新的思路.
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miRNA-101通过下调COX-2的表达影响肺癌细胞的生物学功能
目的:探讨miRNA-101(miR-101)在肺癌组织和细胞中的表达及其对人肺癌细胞增殖、克隆形成和成瘤能力的影响.方法:采用Western blotting和实时荧光定量RT-PCR技术分别检测10例患者肺癌组织及相应癌旁组织、人肺癌细胞A549和NCI-H26及正常人胚肺成纤维细胞MRC-5中环氧合酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)及miR-101的表达.A549和NCI-H26细胞分别转染miR-NC和miR-101构建过表达miR-101的细胞系及其对照,Western blotting、CCK-8和克隆形成实验分别检测过表达miR-101对A549、NCI-H26细胞中COX-2的表达、细胞增殖和克隆形成能力的影响.用A549、A549/NC、A549/101细胞在BALB/c裸鼠皮下构建移植瘤模型,观察过表达miR-101对A549细胞小鼠移植瘤生长的影响.结果:在肺癌组织和A549、NCI-H26细胞中,COX-2的表达明显高于癌旁组织(t=20.03,P=0.001)和MRC-5细胞(t=14.59,P=0.012),而miR-101的表达则相反(组织:t=18.33,P=0.002;细胞:=28.95,P=0.000).成功构建过表达miR-101的A549/101、NCI-H26/101细胞系,与A549、NCI-H26细胞相比,A549/101(t =26.03,P=0.000)、NCI-H26/101(扛23.29,P＜0.01)细胞内COX-2表达量显著降低,A549/101和NCI-H26/101细胞的活力和克隆形成能力也显著降低(均P＜0.05).A549/101细胞小鼠皮下肿瘤的生长速度较A549细胞和A549/NC细胞显著减慢(F=14.81,P=0.003).结论:肺癌组织和A549、NCI-H26细胞中miR-101低表达、COX-2高表达,过表达miR-101可以抑制A549、NCI-H26细胞的增殖,其机制可能与下调了COX-2表达有关.
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肿瘤抗原MAGE-A11促进ER介导的乳腺癌细胞MCF-7的增殖
目的:探讨黑素瘤抗原(melanoma antigen gene,MAGE)-A11对雌激素受体(estrogen receptor,ER)介导的乳腺癌MCF-7细胞增殖的影响.方法:利用RT-PCR及Western blotting筛选出ER表达阳性的人乳腺癌MCF-7细胞作为模式细胞,采用基因转染、RT-PCR和Western blotting检测MAGE-A11对17β-雌二醇(17β-E)诱导的ER下游靶基因Efp表达的影响,采用免疫共沉淀法检测MCF-7细胞中MAGE-A11和ER蛋白的相互作用,采用MTT法和克隆形成实验分别检测MAGE-A11及17β-E处理对MCF-7细胞生存率和细胞克隆形成数的影响.结果:ER阳性MCF-7细胞经17β-E处理24 h后,下游靶基因Efp的mRNA(2.97 ±0.16vs1.71 ±0.09,P＜0.05)和蛋白表达水平显著升高(2.65 ±0.12 vs 0.92 ±0.06,P＜0.05);转染MAGE-A11的MCF-7细胞经17β-E 24 h处理后,其Efp的mRNA(4.01 ±0.19 vs 2.97 ±0.16,P＜0.05)及蛋白表达(3.52±0.15 vs 2.65 ±0.12,P＜0.05)更显著增加.免疫共沉淀结果显示,外源性MAGE-A11与ER之间存在相互作用.MCF-7细胞经17β-E处理后细胞增殖率显著增加[(152±6.7)％vs(108±4.8％),P＜0.05],转染MAGE-A11的MCF-7细胞经17β-E处理后细胞增殖率更显著增加[(181±8.6)％vs (152±6.7)％,P＜0.05];17β-E处理后MCF-7细胞克隆形成数显著增多[(77±5) vs (18±2)个,P＜0.05],转染MAGE-A11的MCF-7细胞经17β-E处理后细胞的克隆形成数更显著增加[(125±6)vs (77 ±5)个,P＜0.05).结论:在ER阳性的乳腺癌MCF-7细胞中,MAGE-A11可通过与ER的相互作用增强ER介导的Efp的表达,从而促进细胞增殖,MAGE-A11可能成为ER阳性乳腺癌内分泌治疗耐药的靶基因.
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新型CRM1抑制剂S109通过阻断核输出抑制非小细胞肺癌细胞增殖
目的:研究新型染色体区域稳定蛋白1(chromosome region maintenance 1,CRM1)抑制剂S109对非小细胞肺癌细胞增殖的影响及其机制.方法:S109作用于非小细胞肺癌细胞株H1975和H1650,以CCK-8法检测其对细胞生长的影响,以EdU法检测细胞中对细胞增殖的影响,以集落形成实验检测对细胞克隆形成能力的影响,以流式细胞术检测其对细胞周期的影响,以免疫荧光法检测对核输出标志蛋白RanBP1细胞内定位的影响,以Western blotting检测对细胞中CRM1和Cyclin D1蛋白表达的影响.结果:S109(0.04、0.2、1、5、25和50 μmol/L)可以剂量依赖方式显著抑制非小细胞肺癌H1975和H1650细胞生长(IC50值分别为1.4和1.2 μmol/L);2和4μmol/L的S109均可以显著抑制非小细胞肺癌增殖[(51.3±2.8)％、(23.2±2.1)％ vs(100±1.2)％,P＜0.01]和克隆形成[(43.6±3.2)％、(26.8±2.8)％ vs(100±1.4)％,P＜0.01],并使细胞阻滞在G1期(G1期细胞数量由50.5％增加至74.9％).S109可以特异性抑制核质转运标志蛋白RanBP1的核输出,并诱导CRM1蛋白降解.结论:S109通过特异性抑制CRM1功能阻断核输出,从而抑制非小细胞肺癌细胞增殖并阻滞细胞周期.
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环孢菌素A联合顺铂对Lewis肺癌裸鼠移植瘤的协同抑制作用
目的:探讨亲环蛋白A(cyclophiline A,CyPA)抑制剂环孢菌素A(cyclosporine A,CsA)联合顺铂(Cisplatin,DDP)化疗提高肺癌细胞对DDP的敏感性.方法:C57 BL/6裸鼠随机分为4组:空白对照组、DDP组、CsA组和联合组(DDP+ CsA),每组各10只.裸鼠左侧腋部皮下注射100μl细胞密度为5×106/ml的小鼠Lewis肺癌细胞株(3LL)细胞悬液,接种2d后开始腹腔给药,DDP给药剂量为2 mg/kg,每3d1次,共3次;CsA给药剂量5 mg/kg,隔天1次,共3次;此后实验组每周1次,维持血药浓度.空白对照组不给药.接种后每3天观察一次肿瘤生长情况,绘制肿瘤生长曲线.接种35 d后处死裸鼠取出瘤块,H-E染色观察组织形态学变化,免疫组化法观察移植瘤中Ki-67蛋白的表达情况.结果:联合组裸鼠的移植瘤体积(P＜0.01)、移植瘤质量(P＜0.05)、肿瘤细胞密度(P＜0.05)、核分裂象(P＜0.05)均较其余3组显著降低;DDP组和CsA组裸鼠移植瘤体积、瘤质量、肿瘤细胞密度和核分裂象均较空白对照组低(均P＜0.05).免疫组化观察联合组移植瘤组织的Ki-67表达水平明显降低.结论:免疫抑制剂CsA与DDP联合用药可提高肺癌细胞对DDP的敏感性,协同抑制肺癌细胞移植瘤的生长.
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miR-145抑制c-Myc基因表达对鼻咽癌细胞增殖的影响
目的:探究miR-145影响鼻咽癌细胞增殖可能的机制.方法:采用Real-time PCR法检测鼻咽癌细胞株CNE-1、CNE-2、CNE-2Z和鼻咽部永生化上皮细胞株NP69中miR-145和c-Myc的mRNA表达水平,Western blotting法检测c-Myc的蛋白表达水平,双萤光素酶报告基因实验检测miR-145与基因c-Myc的关系.分别将miR-Negative control、miR-145 mimics和si-NC、si-c-Myc转染进入CNE-1细胞,采用Real-time PCR及Western blotting法检测转染效果,CCK-8法检测转染后细胞的增殖情况,以及碘化丙啶(IP)染色流式细胞术检测细胞周期情况.结果:miR-145在鼻咽癌细胞系中明显低表达.转染miR-145后明显抑制CNE-1细胞的增殖[3 d:(1.03±0.02) vs (1.21±0.02),P＜0.05];[4 d:(1.79 ±0.02) vs (2.09 ±0.07),P＜0.01]和导致G1期阻滞[(79.57±1.47)％vs(69.98±1.16)％,P＜0.05].miR-145可以直接作用于c-Myc的3'UTR区域,抑制c-Myc的转录和表达.c-Myc下调可明显抑制CNE-1细胞的增殖[3 d:(0.80±0.02)vs(1.02±0.01),P＜0.01];[4d:(1.68±0.4) vs (1.92±0.07),P＜0.01],并致G1期阻滞[(63.73±1.81)％ vs (54.10±2.26)％,P＜0.05].结论:miR-145通过靶向作用于c-Myc的3'UTR区来抑制鼻咽癌细胞的增殖,对更深入探索鼻咽癌的诊断和治疗有着重要意义.
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NDR蛋白激酶家族调控肿瘤发生发展机制的研究进展
NDR(nuclear Dbf2-related)蛋白激酶家族是蛋白激酶AGC家族的一个亚家族,属于进化上高度保守的丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶家族成员,目前发现的人类NDR激酶家族包括NDR1/STK38(serine/threonine kinase 38)、NDR2/STK38L(serine/threonine kinase 38-like protein)、LATS1(large tumor suppressor-1)和LATS2四个成员.NDR蛋白激酶表达较为广泛,其主要通过激酶活性来调节细胞的功能,参与细胞增殖与分化.NDR蛋白激酶活化异常可导致其下游基因的异常活化,尤其调控一些原癌基因,如LATS1/2可通过经典HIPPO信号通路调控原癌基因Yorkie转录活性,发挥抑癌作用;NDR1/2一方面通过调控中心体复制、染色体校正参与稳定染色体组、凋亡信号等发挥抑癌作用,另一方面通过增强原癌基因C-myc的稳定性发挥促癌作用,值得关注的是NDR1/2亦可通过调节P21的稳定性而发挥抑癌和促癌的双重作用.本文主要综述近年来NDR蛋白激酶家族在肿瘤研究领域中的研究进展,以期为靶向蛋白激酶的抗肿瘤治疗策略提供新的靶标.
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p53与急性髓细胞白血病相关研究进展
急性髓细胞白血病严重威胁人类健康,其与肿瘤抑制因子p53存在一定的相关性:p53基因异常参与急性髓细胞白血病尤其是复杂核型急性髓细胞白血病的发病过程,并提示预后差以及对化疗和移植的治疗反应差;而p53抑制因子MDM2蛋白的过表达、多态性以及p53蛋白自身的多态性也在一定程度上影响急性髓细胞白血病的发病风险以及临床预后.以p53为靶点的药物主要包括抑制p53功能类和恢复53功能类,均已在急性髓细胞白血病的治疗研究中显示出巨大的潜能,部分还进入了临床试验.为全面了解p53与急性髓细胞白血病的研究进展,本文就相关文献进行综述.
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垂体腺瘤中Wnt通路抑制因子作用的研究进展
Wnt信号通路与多种肿瘤的发生相关,研究表明Wnt通路抑制因子的异常甲基化可使Wnt信号通路异常激活,从而诱导肿瘤的形成.垂体腺瘤作为颅内常见的肿瘤之一,临床症状主要由垂体激素过度分泌(或)缺乏和(或)肿瘤占位效应引起,其发病机制至今不完全清楚,部分研究表明垂体腺瘤的发生与Wnt通路抑制因子的异常甲基化相关.本文对垂体腺瘤中Wnt通路抑制因子作用的研究进行综述,为垂体腺瘤中去甲基化治疗提供一定的理论依据.
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血管生成在肝细胞癌发病机制中的作用研究进展
肝细胞癌是原发性肝癌中常见的一种,其全球发病率和病死率分别位居恶性肿瘤中的第六位和第三位.血管生成是促进肝细胞癌发生、发展的关键生物学过程,其涉及多种肿瘤微环境的细胞和分子组分.其中细胞组分包括肝细胞癌内皮细胞、周皮细胞、肝脏星形细胞和肿瘤浸润的淋巴细胞等;分子组分则包括VEGF、FGF、血管生成素等生长因子和细胞因子.这些血管生成相关的细胞和分子机制的阐明,不仅可以加深对肝细胞癌生物学特征的理解,也能为肝细胞癌的抗血管生成治疗提供潜在的药物靶标和新的生物治疗标记物,从而完善或建立新的肝细胞癌治疗方案.本文就目前血管生成在肝细胞癌发生、发展过程中的作用及其相关的细胞、分子机制做一综述,同时简述肝细胞癌治疗的相关进展.
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LAP+CD4+T细胞在结直肠癌肿瘤微环境中的分布情况及其临床意义
目的:检测LAP+ CD4+T细胞在结直肠癌患者肿瘤微环境中的分布情况,分析其与CD4+ CD25+ Treg及患者临床病理特征的相关性,初步探讨LAP+CD4+T细胞在结直肠癌发生、发展中的作用.方法:收集2014年1月至2014年3月期间广西医科大学第一附属医院结直肠肛门外科收治并行手术治疗的50例结直肠癌患者临床病理资料,采集所有患者术前外周血、术中肿瘤组织和距离癌组织边缘10 cm以上的相应癌旁组织标本,同时采集本科室25例健康志愿者外周血作为对照组;流式细胞术检测各标本中LAP+ CD4+T细胞和CD4+ CD25+ Treg的分布比例,比较结直肠癌患者与健康志愿者外周血中LAP+CD4+T细胞分布比例差异、结直肠癌肿瘤组织与相应癌旁组织中LAP+ CD4+T细胞分布比例差异;分析LAP+ CD4+T细胞和CD4+ CD25+ Treg与临床病理特征的相关性.结果:50例结直肠癌患者和25位健康志愿者外周血及组织标本LAP+CD4+T细胞占CD4+T细胞比例,结直肠癌患者外周血[(9.44±3.18)％]高于正常人外周血[(1.49±1.00)％,P=0.000]、结直肠癌患者肿瘤组织[(11.76±3.74)％]高于相应癌旁组织[(3.87±1.64)％,P =0.000];其中肿瘤组织中LAP+ CD4+T细胞的分布比例高.肿瘤组织中LAP+ CD4+T细胞与CD4+ CD25+ Treg细胞成正相关(r=0.327,P=0.02);LAP+ CD4+T细胞占CD4+T细胞的比例与肿瘤的TNM分期、远处转移及CEA水平相关(P＜0.05).结论:LAP+ CD4+T细胞易聚集于结直肠癌肿瘤组织中,可能参与了结直肠癌的发生、发展,起到促进肿瘤生长、转移的作用.
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IL-6与VEGF在食管鳞状细胞癌中的表达及其临床意义
目的:检测食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell cancer,ESCC)患者血清中白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和ESCC组织中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表达及其两者关系,并研究两者表达对ESCC的临床意义.方法:收集河北医科大学第四医院胸外科于2014年1月至2015年1月期间行ESCC切除术的患者52例,每例患者均取原发灶组织和癌旁组织标本;同时在术前抽取患者外周血5ml,再取52例健康体检者外周血5ml为血清对照.应用ELISA法测定ESCC患者血清中IL-6的水平,免疫组化技术检测VEGF在ESCC组织中的表达,RT-PCR法检测肿瘤组织中IL-6和VEGF mRNA的表达情况.结果:ESCC患者血清IL-6表达水平为(116.71±25.98) pg/ml,明显高于健康对照组的[(78.43 ±9.36)pg/ml] (P ＜0.05),血清中IL-6的表达水平与患者肿瘤分化程度、TNM分期、肿瘤浸润深度和淋巴结转移相关(P＜0.05).肿瘤组织VEGF蛋白阳性表达率明显高于癌旁组织(67.31％ vs 32.69％,P＜0.01),且与患者肿瘤分化程度、TNM分期、肿瘤浸润深度和淋巴结转移相关(P＜0.05).肿瘤组织中IL-6 mRNA的表达与VEGF mRNA的表达呈显著正相关(r =7.113,P＜0.05).结论:ESCC患者肿瘤组织中IL-6和VEGF均呈高表达且两者呈正相关,两者可能在ESCC侵袭和转移中发挥重要作用.
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热激蛋白47在人脑胶质瘤组织中的表达及其临床意义
目的:研究热激蛋白47(heat shock protein 47,HSP47)在人脑胶质瘤组织中的表达情况及其临床意义.方法:收集2008年1月至2009年12月沈阳军区总医院神经外科收治并手术的92例胶质瘤患者的肿瘤组织和同期手术切除病理诊断为胶质细胞增生的非胶质瘤组织10例,另有15例冻存的胶质瘤组织(收集于2014年5月至2014年6月),应用免疫组织化学方法、Western blotting检测其中HSP47蛋白的表达部位及表达水平,并结合随访资料分析HSP47蛋白表达与临床病理指标、患者生存期之间的关系.结果:HSP47阳性主要定位于Ⅲ、Ⅳ级胶质瘤细胞胞质和血管内皮细胞,HSP47在胶质瘤组织中表达率为52.17％、在非胶质瘤组织中无表达,x2检验非肿瘤组和胶质瘤组之间HSP47表达的差异有统计学意义(x2=9.855,P=0.002).不同年龄、性别胶质瘤患者间HSP47蛋白的表达差异无统计学意义(P =0.423,P=0.820);HSP47蛋白随着WHO病理级别增高阳性表达逐渐增多(P＜0.05).HSP47蛋白低表达组患者中位生存时间明显长于高表达组患者[43(95％ CI,22.4～63.6)vs 17(95％ CI,14.5～19.5)个月,P＜0.01].结论:HSP47在胶质瘤中过表达,并与病理级别呈正相关,高表达患者预后不良;HSP47可以作为胶质瘤诊断和治疗的新靶点.
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黑素瘤相关抗原-A9和-A11在食管鳞状细胞癌组织中的表达及其临床意义
目的:探讨黑素瘤相关抗原(melanoma antigen,MAGE)-A9和-A11在食管鳞状细胞癌组织中的表达情况,分析其与食管癌患者临床病理学特征及其预后的关系.方法:选取河北医科大学第四医院2010年9月至2010年1 1月住院手术切除的食管癌组织及距癌组织边缘5 cm以上且病理诊断证实为正常组织的癌旁组织标本各60例,同时选取5例该院前列腺癌住院患者术后的睾丸组织作为阳性对照,应用免疫组织化学法检测食管鳞状细胞癌组织及相应癌旁组织中MAGE-A9和-A11蛋白的表达.结果:食管鳞状细胞癌组织中MAGE-A9和MAGE-A11蛋白的阳性表达率分别为45％(27/60)和66.67％(40/60),而相应的癌旁组织未发现MAGE-A9和-A11蛋白的表达.MAGE-A9蛋白的表达与食管鳞状细胞癌患者的年龄、临床分期、肿瘤大小、淋巴转移均无相关性(P＞0.05),但与组织学分级相关(P ＜0.05);MAGE-A11蛋白表达与食管鳞状细胞癌患者的年龄、组织学分级、淋巴转移均无相关性(P＞0.05),但与临床分期、肿瘤大小呈正相关(P＜0.05).Log-Rank检验显示,MAGE-A9(P=0.037)和-A11(P =0.039)蛋白表达阳性的食管鳞状细胞癌患者和贲门腺癌患者的生存期均显著低于其表达阴性的患者.Cox多因素分析提示,MAGE-A9(P=0.026)和MAGE-A11(P=0.038)蛋白表达、组织学分级(P =0.026)、临床分期(P =0.008)及淋巴结转移(P=0.010)可作为整体生存的独立预后因素.结论:MAGE-A9和-A11蛋白是食管鳞状细胞癌的特异性抗原,似可作为食管鳞状细胞癌预后不良的预测指标.
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肿瘤囊泡:通向肿瘤免疫生物治疗之路
在发生凋亡和受到信号刺激时,细胞会释放直径为0.1～1 μm的膜状囊泡,这样的膜状囊泡称之为微颗粒.其释放受到细胞骨架和生物机械力的影响,在正常细胞和恶性肿瘤细胞中起着传递信息的作用.近笔者实验室通过肿瘤细胞来源的囊泡研发出一套新型的天然载药系统,其可以有效地将药物输送到肿瘤干细胞的细胞核,进而有效杀伤肿瘤干细胞而不产生副作用.其潜在的机制涉及肿瘤干细胞的柔软特性可以更好地摄取囊泡,载药囊泡进入溶酶体并促进溶酶体向细胞核运动进而将药物输送至细胞核.肿瘤细胞来源的载药囊泡已经进入临床试验,用于治疗梗阻性肿瘤和肿瘤导致的恶性积液.此外,肿瘤细胞来源的囊泡可以有效地被DC摄取,通过改变肿瘤细胞溶酶体的pH值以及激活DC的cGAS/STING通路产生Ⅰ型干扰素,进而促进DC对肿瘤细胞的抗原提呈,因而肿瘤细胞来源的囊泡可以作为理想的抗肿瘤疫苗.总之,肿瘤细胞来源的囊泡在今后的肿瘤免疫生物治疗和预防中有着广泛的应用前景.
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黏着斑激酶在HUVEC的增殖、迁移、凋亡和毛细血管样结构形成中的作用
目的:探讨以黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)特异性抑制剂TAE226处理或siRNA沉默FAK基因对人脐静脉血管内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVEC)的增殖、迁移、细胞凋亡及毛细血管样结构形成的影响.方法:应用Real-time PCR检测HUVEC和胸膜间皮瘤(malignant pleural mesothelioma,MPM)细胞株Y-MESO-14、NCI-H290中FAK mRNA的表达.以FAK siRNA转染HUVEC细胞致FAK基因沉默或以TAE226处理,采用Western blotting法检测经/未经VEGF预处理的HUVEC中FAK蛋白的表达;采用MTT法检测TAE226或FAK siRNA处理对HUVEC增殖能力的影响,Annexin-V FITC/PI双染色流式细胞术检测两者对HUVEC细胞凋亡的作用,Transwell法检测TAE226及siRNA处理对HUVEC细胞迁移的影响,体外脉管生成实验检测HUVEC中毛细血管样结构形成的数量.结果:在HUVEC中FAK mRNA的表达量显著高于Y-MESO-14和NCI-H290细胞[(0.032±0.006)vs(0.014±0.001)、(0.006 ±0.002),均P＜0.05].HUVEC在VEGF刺激下,FAK和pFAK的表达量均有增高(P＜0.05),FAK siRNA转染可以抑制VEGF预刺激下的FAK蛋白表达[(0.011 ±0.002) vs (0.036±0.004),P＜0.01].分别给予不同浓度TAE226或FAK siRNA处理,均可呈浓度依赖性地抑制HUVEC增殖、迁移和凋亡(P＜0.01).体外脉管生成实验发现,VEGF可促进HUVEC中毛细血管样结构的生成,TAE226[(14.32±7.83) vs (46.31±39.46)条,P＜0.01]而FAK siRNA[(11.83±6.75) vs (42.86±27.63)、(48.32±18.19)条,均P＜0.01]转染可明显抑制毛细血管样结构形成.结论:TAE 226处理或FAK siRNA转染可以抑制HUVEC增殖、迁移和诱导细胞凋亡,同时可显著抑制毛细血管样结构的形成,提示FAK可能成为靶向治疗恶性肿瘤的潜在靶点.
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抗VEGF/VEGFR类抗癌药物研发的现状和展望
血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其受体VEGFR(VEGF receptor)所介导的“出芽式血管生成(sprouting angiogenesis)”,在生理及病理性血管生成中均扮演着重要的角色,尤其在肿瘤血管生成方面起到关键的作用.靶向VEGF以及VEGFR的药物正在不断被开发出来,如bevacizumab、sorafenib、aflibercept等,这些药物以不同的方式抑制VEGF/VEGFR信号通路,在临床上已被证明能有效抑制多种肿瘤的生长,成功实现了相关药物的临床转化.但随着临床研究的不断推进,抗VEGF/VEGFR靶向治疗的局限性逐渐显露出来,包括肿瘤对药物的抵抗性以及药物带来的不同程度的毒性作用,这些问题同时也是转化医学面临的重要问题,故新靶点以及新药物的研发迫在眉睫.本文对抗VEGF/VEGFR抗癌药物研发和治疗的背景、现状以及面临的挑战等问题进行了系统的综述,并为相关药物临床转化的推进作出了展望.
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树突状细胞疫苗肿瘤抗原负载方式的临床转化研究进展
树突状细胞(dendritic cell,DC)是体内功能强的抗原提呈细胞,能将肿瘤抗原提呈给T细胞,是抗肿瘤免疫的启动者.DC疫苗的肿瘤免疫治疗虽已取得丰硕成果,但在其临床转化过程中还有很多问题需要解决,选择何种抗原负载方式则是其中之一.目前临床试验中常用的有肿瘤细胞裂解物负载DC、重组肿瘤相关抗原负载DC及携带肿瘤相关抗原信息的mRNA转染DC三种方法.本文对此三种方法在临床试验中的应用做一综述,为树突状细胞疫苗的临床应用提供参考.
| 年 | 期数 |
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