中华内科杂志
Chinese Journal of Internal Medicine 중화내과잡지
- 主管单位: 中国科学技术协会
- 主办单位: 中华医学会
- 影响因子: 2.01
- 审稿时间: 1-3个月
- 国际刊号: 0578-1426
- 国内刊号: 11-2138/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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骨髓间充质干细胞对大鼠肾脏衰老的影响
目的 研究骨髓间充质干细胞(MSCs)延缓肾脏衰老的机制.方法 皮下注射D-半乳糖建立肾脏衰老模型,大鼠尾静脉注射3×10<'-4>个MSCs进行生物治疗,应用终浓度为20 μmol/L荧光染料羧基荧光素乙酰乙酸琥珀酰亚胺酯(CFSE)标记的MSCs回输大鼠体内,制作,肾脏冰冻切片,在荧光显微镜下观察MSCs是否定位于肾脏;采用光镜和图像分析系统对大鼠肾脏各项形态学指标进行定量分析;采用硫代巴比妥酸和黄嘌呤氧化法分别检测血清和肾脏中丙二醛(MDA)含量和超氧化物歧化酶(SOD)活性;应用实时定量-逆转录PCR和免疫印迹法榆测各组肾脏组织中血管内皮生长因子(VEGF)及P16的表达.结果 MSCs能够归巢到衰老大鼠的肾脏.治疗组肾小球形态大小、肾小球硬化率、肾小球平均细胞数均与模型组不同(P<0.05).治疗组与模型组相比,血清与肾脏中SOD的活性均明显增高,MDA含量也显著降低(P<0.05);与模型组相比,治疗组大鼠肾脏内的VEGF蛋白和VEGF mRNA表达升高(P<0.05).治疗组大鼠肾脏内的P16蛋白和P16 mRNA表达下降(P<0.05).结论 MSCs分泌VEGF、降低P16的表达可能是改善衰老肾脏的作用机制之一.
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骨髓肉芽肿病20例临床分析
目的 探讨伴有骨髓肉芽肿病理表现的疾病种类及其临床特征.方法 回顾2001年1月至2007年12月本院骨髓活检的组织病理结果,对其中发现骨髓肉芽肿的临床资料进行分析.结果 5217例次骨髓活检中有20例患者发现骨髓肉芽肿,阳性率为0.38%,年检出率为2.9例/年.终诊断血行播散型结核病13例占65%、血液肿瘤4例、病毒性肝炎2例以及急性间质性肾炎1例.结论 骨髓肉芽肿是一种少见的病理改变,结核感染、血液系统肿瘤及病毒性肝炎是其主要的病因.骨髓活检是诊断血行播散型结核病的蕈要手段.
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抢先抗巨细胞病毒治疗策略在不同类型造血干细胞移植中的疗效比较
目的 对不同类型异基因造血干细胞移植(HSCT)的巨细胞病毒(CMV)感染患者采用统一的抢先治疗指征,比较抗病毒治疗的效果,从而评价抢先治疗策略的临床应用价值.方法 进行异基因HSCT患者318例,自移植后采用实时定量(RQ)-PCR法监测血浆CMV-DNA水平,其中136例出现CMV感染,全相合HSCT 31例,亲缘半相合HSCT 88例,非血缘HSCT 17例.三种类型移植采用相同的抗病毒抢先治疗指征,比较CMV-DNA拷贝数的转阴率、CMV病的发生率及患者的长期生存率.结果 136例CMV感染患者分别采用更昔洛韦、膦甲酸钠或缬更昔洛韦进行抗病毒抢先治疗,全相合、半相合及非血缘移植组治疗的中位时间相近,三组患者CMV-DNA终转阴率相似(96.8%,93.2%,88.2%),组间比较差异均无统计学意义(P>0.05).抢先治疗后三组患者发生CMV肺炎及肠炎的比例及死于CMV病几率的差异也无统计学意义(P>0.05).各类型移植患者的长期生存率差异无统计学意义(P=0.88),发生Ⅱ~Ⅳ度急性移植物抗宿主病(aGVHD)患者生存率明显低于0~Ⅰ度aGVHD患者(P=0.036).结论 不同类型造血干细胞移植术后的CMV感染患者,采用基于RQ-PCR监测的抢先治疗策略可达到相同的疗效.
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胰淀素对大鼠胰岛β细胞电压门控L-型钙通道的影响
目的 观察胰淀素对大鼠胰岛β细胞电压门控L-型钙通道的影响.方法 用全细胞膜片钳技术观察胰淀素作用前后胰岛β细胞电压门控L-型钙通道门控特性、电流变化.结果 在葡萄糖5.5 mmol/L条件下,大鼠胰岛β细胞L-型钙通道电流约在-40 mV激活,+20 mV左右达高峰,峰值约为-120 pA,胰岛素分泌量为(0.76±0.12)μg/L;16.7 mmol/L葡萄糖刺激下峰电流电压左移、峰电流达-140 pA左右,胰岛素分泌量为(1.78±0.13)μg/L.用0.5、1.0、5.0、10.0μmol/L浓度胰淀素分别孵育胰岛β细胞,在5.5、16.7 mmoL/L葡萄糖条件下,0.5、1.0μmol/L胰淀素浓度的峰电位激活电压、电流、胰岛素分泌与对照组相比,差异均无统计学意义,在5.5 mol/L葡萄糖条件下,5.0、10.0μmol/L胰淀素浓度的激活电雎增加为-30 mV,峰电流分别减小至-80 pA、-60 pA左右,胰岛素分泌量分别降低至(0.49±0.11)、(0.36±0.12)μg/L;在16.7 mmol/L葡萄糖条件下,激活电压由-40 mV增加到-30 mV,峰电流分别减小至-80 pA、-40 pA,胰岛素分泌量分别降低至(1.20±0.13)、(0.89±0.14)μg/L,与对照组相比差异具有统计学意义.结论 葡萄糖刺激胰岛β细胞电压门控L-型钙通道开放与胰岛素分泌同步,胰淀素抑制胰岛β细胞电压门控L-型钙通道开放和抑制胰岛素分泌作用同步并与其作用浓度正相关.
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糖化血清白蛋白正常参考值的多中心临床研究
目的 通过多中心协作研究,初步建立中国人糖化血清白蛋白(GA)的正常参考值,为临床应用提供依据.方法 采用液态酶法测定全国10个中心380例正常体重、正常糖调节者(20~69岁,男183例,女197例)的GA水平.结果 (1)380例正常人GA值为(14.5±1.9)%,将研究对象分为20~39、40~59及60~69岁3个年龄亚组,可见GA水平在年龄亚组间差异无统计学意义(P>0.05);男女之间比较,20~39岁年龄段女性GA高于男性(P=0.028),但校正BMI后差异消失(P>0.05).(2)根据BMI水平将正常人分为18.5~20.9、21.0~22.9及23.0~24.9 ks/m<'2>3个亚组,男性各哑组间GA水平差异无统计学意义(P>0.05),女性BMI 18.5~20.9 kg/m<'2>亚组GA水平高于BMI 23.0~24.9 kg/m<'2>亚组(P=0.024).(3)以百分位数法取GA的2.5%~97.5%作为正常参考值范围为10.8%~17.1%.(4)60例正常人在相隔2~3周后再次检测GA以进行重复性评估,结果显示两次GA水平分别为(14.2±1.7)%和(14.0±1.6)%,差异无统计学意义(P=0.073).结论 推荐11%~17%作为中国人GA的正常参考值.
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Fabry病三例心脏表现
目的 增加心脏科医生对Fabry病患者的诊断意识.方法 入选2007年在我院诊治并初次确诊的3例不同家系的有心脏表现的Fabry病先证者,记录年龄、性别、病史、家族史、主要症状、心电图与心脏影像学表现.结果 3例患者均为女性,年龄为41~57岁,早年可有本病的典型症状,并有家族史.3例患者均因心脏症状就诊,心电图有ST-T改变,行心脏影像学检查提示左心窜壁肥厚.3例患者白细胞α半乳糖苷酶(α-GAL)水平均低于正常,例1的α-GAL水平低,其心脏症状为严重,出现心脏表现的年龄轻,并伴有其他脏器的损伤.结论 Fabry病患者可因心脏症状与表现就诊,仔细询问家族史与早年症状,注意多脏器损伤的特点,有助于Fabry病患者的识别.
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成人Ph+急性淋巴细胞白血病不同BCR-ABL转录本特征及预后比较
目的 比较成人Ph+急性淋巴细胞白血病(ALL)不同融合基因转录本临床特征的差异,并探讨其与预后的关系.方法 回顾性分析1996年1月至2007年12月我院诊断为Ph+ALL患者(年龄≥15岁)的资料,比较两个BCR-ABL转录本组间的临床特征,探讨两组患者预后的差异.结果 (1)106例患者中位年龄34岁,中位白细胞数28.5×109/L.p190组67例,p210组35例,p210组较p190组中位年龄偏大(40岁、31岁,P=0.002),初诊血小板数高(49.5×109/L、31.5×109/L,P=0.012),中、重度脾大的发生率高(48.6%、25.4%,P=0.019).(2)两组患者完全缓解(CR)率分别为92.2%(59/64)和93.9%(31/33).(3)p190组中位总生存(OS)和中位无复发生存(RFS)分别为13个月和10个月;p210组中位OS和RFS分别为15个月和10个月.两组之间比较差异无统计学意义(P>0.05).结论 成人Ph+ALL中BCR-ABL以p190表达为主;p210患者较p190具有年龄偏大,初诊血小板数偏高,中、重度脾大发生率高的特点;两组在CR率、RFS和OS上无明显差异.
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入院血糖水平对ST抬高急性心肌梗死预后的影响
目的 探讨入院时血糖水平对ST段抬高急性心肌梗死(STEMI)患者30 d死亡和主要心血管不良事件(MACE)发生率的预测价值.方法 对7446例12 h内STEMI患者以入院时不旧的血糖水平和有否糖尿病史分成4组(高血糖定为入院血糖>10 mmol/L),Ⅰ组:无糖尿病史且血糖正常组(对照组);Ⅱ组:有糖尿病史但血糖正常组;Ⅲ组:无糖尿病史但高血糖组;Ⅳ组:有糖尿病史且高血糖组.结果 入院高血糖两组患者30 d病死率和MACE的发生率明显高于对照组(病死率Ⅰ组8.6%比Ⅲ组17.1%、组Ⅳ18.6%;MACE Ⅰ组21.6%比Ⅲ组36.3%、Ⅳ组38.8%;P值均<0.001).Ⅱ组与对照组相比,30 d病死率没有明显增加(11.6%比8.6%,P=0.096).多因素回归分析显示Ⅲ、Ⅳ组的死亡危险分别为Ⅰ组患者的1.51倍(P<0.001)和1.83倍(P<0.1301);入院血糖水平是30 d死亡的独立危险因素,血糖水平每升高1 mmol/L,病死率增加5%(OR 1.05,95%CI1.04~1.07,P<0.001),而糖尿病史对30 d病死率不具有独立预测价值(OR 1.11,95%CI 0.87~1.42,P=0.412).结论 入院高血糖STEMI患者30 d病死率和MACE的发生率显著高于入院血糖正常者,入院高血糖为近期预后不良的独立危险因素,糖尿病史与近期病死率并无明显相关性.
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青岛地区感染后肠易激综合征的临床特点
目的 调查分析青岛地区感染后肠易激综合征(PI-IBS)患者的临床特点.方法 收集门诊1BS患者,采用问卷调查方式,内容包括一般资料、症状和微生态制剂治疗前后的生活质量表.结果 (1)PI-IBS患者中女性患病率是男性的2.2倍,与非感染后肠易激综合征(non-PI-IBS)相近;(2)PI-IBS与non-PI-IBS患者都以脑力劳动者居多;(3)PI-IBS与non-PI-IBS患者的消化系统以外的伴随症状中,以躯体性不适为主的表现(疲劳、头痛、头晕、背痛等)的差异无统计学意义(X<'2>=10.5,P>0.05),而以精神性不适为主的表现(紧张、多疑、抑郁、焦虑等)PI-IBS要明显多于non-PI-IBS,差异有统计学意义(X<'2>=28.7,P<0.05);(4)PI-IBS的肠道菌群失调率明显高于non-PI-IBS患者;(5)PI-IBS患者在双歧三联活菌治疗1个月后,生活质评分的差异有统计学意义(t=3.8,P<0.01),而non-PI-IBS患者治疗前后的差异无统计学意义(t=1.5,P>0.05).结论 青岛地区PI-IBS与non-PI-IBS的某些临床特点存在差异.
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左氧氟沙星治疗4888例细菌性感染的多中心临床研究
目的 评估左氧氟沙星500 mg静脉注射液每日一次治疗细菌性感染的有效性与安全性.方法 多中心、前瞻性、开放性Ⅳ期临床试验.对入选患者给予左氧氟沙星500 mg静脉注射液,1次/d,疗程7~14 d,观察临床疗效、细菌学疗效.结果 本研究入选病例4888例,其中367例南于不良事件致中途停药或给药方案错误等原因不能进行临床疗效评价,符合方案的临床疗效可评价病例为4521例,安全性评价4888例.左氧氟沙星500 mg静脉注射每日一次治疗细菌性感染的总有效率为90.8%(4103/4521);治疗呼吸系统感染、泌尿系统感染、消化系统感染、妇科感染、血液病合并感染的有效率分别为90.2%(2884/3198)、92.3%(810/878)、91.9%(203/221)、94.5%(120/127)、88.7%(86/97);细菌总清除率为80.3%(677/843).常见不良反应主要为胃肠道反应(3.9%,193/4888)、注射局部刺激(1.7%,84/4888),程度轻微,停药后消失.结论 左氧氟沙星500 mg静脉注射液每日一次可有效控制多系统细菌性感染,且不良反应少.
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一个家族性急性髓系白血病家系的调查分析
家族性白血病是指具有家庭或家族聚集性质的白血病或白血病前期.同散发性白血病相比,是指一个家庭或家族中发生1例以上的白血病[1].家族性白血病的发生发展与其遗传因素关系密切,是研究急性白血病(AL)发病机制的重要基凶资源.
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自身抗体干扰甲状腺激素检测的实验研究
自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease,AITD)患者体内常存在自身抗体,可直接针对不同的抗原,在免疫测定中与标记物产生非特异性结合,如甲状腺激素自身抗体(thyroid hormone autoantibody,THAAb),它会影响甲状腺激素测定结果的真实性,造成实验室指标与临床表现不一致,终导致误诊、误治,给临床医生和患者带来负担.
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伊曲康唑治疗恶性血液病伴肾功能不全患者侵袭性真菌感染的疗效观察
恶性血液病患者侵袭性真菌感染(IFI)的发生率日益增高,成为危及患者生命的重要危险因素.目前,伊曲康唑在IFI的治疗中得到广泛应用,已成为部分类型IFI感染的一线选择[1].但是,对伴有肾功能不全的:IFI患者,伊曲康唑能否应用?是否安全?目前国内外很少报道.我们对15例恶性血液病伴有肾功能不全患者IFI应用伊曲康唑的疗效及安全性进行了临床分析.
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非清髓造血干细胞移植联合白细胞介素-2治疗白血病临床研究
异基因造血干细胞移植(all-HSCT)是目前治疗白血病的佳方法.传统的清髓性异基因外周血造血干细胞移植(NASCT)因其超大剂量的放化疗预处理,并发症较多,移植相关死亡率相对较高.我们采用NASCT,移植之后行小剂量白细胞介素2(IL-2)治疗,应用这一新模式治疗恶性血液病8例,取得了较好疗效.
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含砷中药致慢性砷中毒32例临床分析
国内使用雄黄等含砷中药治疗银屑病等顽疾在民间十分常见,但由于缺乏用药规范,近年来含砷中药的内服与外用不当所导致的慢性砷中毒屡有发生,自2001年3月至2008年3月我科诊治慢性药源性砷中毒患者32例,以下就其临床特点进行分析.
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原发性非黏液性心脏肿瘤六例临床分析
心脏黏液瘤是常见的心脏肿瘤,而非黏液性肿瘤较为少见,我院自2003年至2007年共诊治6例非黏液性心脏肿瘤,现将其病例资料进行回顾性分析,以积累更多的心脏肿瘤诊治经验.
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大环内酯类抗生素对T细胞巨噬细胞炎性蛋白-1α表达的影响
弥漫性泛细支气管炎(DPB)是以弥漫存在于两肺呼吸性细支气管慢性炎症为特征并可引起严重呼吸障碍的一种疾病.大环内酯类抗生素治疗DPB可获得良好疗效,但治疗机制尚不完全清楚.
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渗透性腹泻状态下小鼠结肠水通道蛋白8表达的研究
水通道蛋白为存在于动、植物和微生物中的一种小分子疏水性跨膜蛋白,可选择性通透水,本研究以水通道蛋白8(AQP8)为研究对象,采用免疫组化和实时荧光定量PCR方法,测定渗透件腹泻状态下不同时间点结肠AQP8 mRNA表达量,探讨AQP8在结肠水转运中的作用.
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抗甲状腺药物引发抗甲状腺关节炎综合征二例
例1 患者女,45岁.因怕热、心悸、多食、消瘦1个月于2008年4月13日来我院门诊,体检:血压130/75mmHg(1 mm Hg=0.133 kPa),体型消瘦,双目有神未突出,甲状腺Ⅰ度肿大,质软,未及结节,随吞咽上下活动,未闻及血管杂音,心率98次/min,律齐,双上肢平举细颤阳性.
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尿足细胞检测临床研究进展
足细胞位于肾小球滤过屏障外层,它是肾小球分子屏障和电荷屏障的重要组成部分,因而备受研究者关注.在先天因素、遗传因素和后天获得性因素作用下足细胞损伤后表现为足突融合、细胞肿胀、足细胞及其相关分子在组织水平表达的改变[1],足细胞凋亡或从基底膜脱落后随尿液排出体外.
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肠易激综合征诊断标准在临床应用中的影响因素
肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一种临床常见疾病,普通人群患病率为5%~11%[1].早关于IBS的可靠描述出现在19世纪,但直至1978年Manning标准确立前,并无一套系统且可操作的IBS规范[2].由于IBS的病因及发病机制尚未完全明确,故在很长一段时间内.
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加巴喷丁治疗神经痛的研究进展
加巴喷丁即1-氨甲基-环已烷乙酸是新型抗癫痫药.1995年FDA批准加巴喷丁作为癫痫治疗的辅助药物,它与传统抗癫痫药联合应用可以降低癫痫发作频率.进一步研究发现,加巴喷丁可用于治疗慢性疼痛,尤其是多种神经病理性疼痛.
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炎症性肠病的流行病学研究方法及进展
炎症件肠病(IBD)包括克罗恩病(CD)与溃疡性结肠炎(UC),均可对患者的生活与社会活动力产生重大的影响[1].因此,对IBD的病因、发病机制及早期诊治的研究,正受到更多的关注与重视.流行病学从广义上讲,是一门研究疾病发生的科学,可从不同角度对IBD的发病研究发挥重要作用[1-2].
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高血压是慢性肾脏病进行性发展的独立危险因素
目前全球约有10亿高血压患者,估计2025年将达到15.6亿.我国高血压情况也不容乐观,据调查罹患人数已达1.6亿,更为严峻的是大部分高血压患者没有进行规范化治疗,绝大部分高血压患者没有得到良好控制.
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高血压的发病机制及其诊疗对策
高血压是严重危害人类健康的一种常见病、多发病.据我国卫生部提供的数据显示,中国内地成年人高血压的患病率为18.8%,即我国目前高血压患者约有1.6亿人,而高血压的控制率却不尽如人意,仅为6.1%.在高血压患者中,原因不明的高血压即原发性高血压患者占90%以上,它是一种由遗传和环境因素共同作用所导致的疾病.
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关注神经病理性疼痛
半个世纪来,在生理学家、心理学家、医学专家的共同努力下,对神经病理性疼痛的认识有了巨大的变革与发展."那些没有伤口的疼痛,不知道困扰着多少个鲜活的灵魂;许多东西不是不存在,而是我们不认识".
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神经病理性疼痛诊治专家共识
一、定义及分型国际疼痛协会将神经病理性疼痛(neuropathie pain)定义为周围和(或)中枢神经系统、原发和(或)继发性损害、功能障碍或短暂性紊乱(transitory perturbation)引起的疼痛[1].以往中文名称有神经病理性疼痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经病性疼痛等,为了确切反映以上定义并照顾中文语言习惯,建议将其统一称为"神经病理性疼痛".
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正确看待与应用循证医学提高临床实践水平
循证医学的研究结果在临床实践中的应用,是临床医学由"经验医学"迈向"医学科学"的一个重要里程碑.目前我国临床医学界在应用循证医学、提高临床工作水平方面存在着两种不良倾向.
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观察性研究在临床实践中的重要意义
在越来越强调循证医学的今天,医生也越来越重视来源于临床研究的各种证据.随着试验设计和研究方法的改善,观察性研究越来越受到医生和学者们的关注,来源于观察性研究的证据也日益广泛地应用在医生的日常临床实践中.
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实践循证医学不应绝对化
自20世纪90年代以来,循证医学在我国逐渐得到推广和应用.循证医学不依靠个人经验和直觉,而更注重通过严密设计的科学研究得出结论,并以此作为临床决策的基础[1].
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糖皮质激素在风湿性疾病治疗中的合理应用
在风湿性疾病治疗中,糖皮质激素(以下简称激素)不仅应用广泛且有着特殊的历史渊源.1948年美国风湿病学家PhiUip Hench第一次将可的松用于治疗一例29岁的类风湿关节炎(RA)患者,获得神奇般的疗效并因此获得诺贝尔奖.
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蛋白质糖化氧化修饰产物参与慢性肾脏病进展
慢性肾脏病(CKD)是一组进行性的慢性疾病群,其终后果是发展至终末期肾病(ESRD).ESRD患者虽能依赖肾替代治疗(透析或肾移植)生存,仉耗费大量医疗资源.据统计,在美国CKD患者占医疗人群的6%,但其治疗费用却占医疗总预算的24%[1].
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恶性高血压的肾损伤
恶性高血压(malignant hypertension)的概念由Volhard和Fahr在1914年首次提出[2].指以严重高血压合并眼底视网膜出血渗出和(或)视乳头水肿为表现的一种临床综合征.恶性高血压是临床上的常见病,属于血栓性微血管病的范畴,常累及心、脑和肾等重要生命脏器.其中63%~90%累及肾脏,表现为程度不同的肾损伤.
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控制高血压阻断慢性肾脏病-高血压恶性循环
一、慢性肾脏病(CKD)及其流行病学概况美国肾脏基金会2002年制订的K/DOQI"慢性肾脏病临床实践指南"将CKD定义如下:肾脏损伤(血、尿成分异常、或影像学检杳异常、或病理学检查异常)≥3个月,有或无肾小球滤过率(GFR)异常;GFR<60 ml·min-1·1.73m-2≥3个月,有或无肾脏损伤证据.
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透析患者高血压的处理原则
高血压既可以是慢性肾脏病(CKD)的病因,也是其常见的并发症.美国第三次全国健康和营养检测对15 600名参加者的调查表明,随着肾小球滤过率(GFR)的下降,高血压的发生率也随之增高.
年 | 期数 |
2019 | 01 02 03 |
2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
1998 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |