中华血液学杂志
Chinese Journal of Hematology 중화혈액학잡지
- 主管单位: 中国科学技术协会
- 主办单位: 中华医学会
- 影响因子: 1.17
- 审稿时间: 1-3个月
- 国际刊号: 0253-2727
- 国内刊号: 12-1090/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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13-顺式维甲酸联合干扰素α2b对套细胞淋巴瘤细胞株Jeko-1细胞作用及其机制的体外研究
目的:探讨13-顺式维甲酸/异维甲酸(13cRA)、干扰素α2b(IFN-α2b)单独及联合应用对套细胞淋巴瘤(MCL)细胞增殖抑制和诱导凋亡的作用及其机制。方法13cRA、IFN-α2b单独及其联合应用于MCL细胞株Jeko-1细胞,应用CCK-8法检测不同药物处理方案对细胞增殖的影响, AnnexinⅤ/PI双重染色法检测其对细胞凋亡的影响,流式细胞术(FCM)检测其对细胞周期的影响, Western blot法检测细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)及凋亡途径相关蛋白caspase-9、Rb的表达。结果①单用13cRA、IFN-α2b及联合应用均对Jeko-1细胞增殖有抑制和诱导凋亡作用(P值均<0.05);13cRA (100μmol/L)+IFN-α2b(10000 IU/ml)联合组对细胞的增殖抑制率在第1天为(69.37±8.31)%,细胞凋亡率在第5天为(99.87±0.12)%(联合用药协同系数为0.735),均高于阳性对照组的(63.34±4.22)%和(87.80±3.22)%,差异均有统计学意义(P值均<0.05);抑制增殖与促凋亡作用均呈药物浓度和时间依赖性,并引起G1期+G2期细胞比例的明显增加(P<0.05),S期细胞明显减低(P<0.05)。②单用13cRA、IFN-α2b及联合应用均能下调Jeko-1细胞Cyclin D1及Rb蛋白的表达水平,促进caspase-9裂解。结论单用13cRA、IFN-α2b及联合应用均对Jeko-1细胞有抑制增殖和诱导凋亡效应,可降低S期细胞比例,使细胞停滞于G1、G2期,两药联合应用有协同作用;其作用可能与下调Cyclin D1、Rb蛋白的表达水平及激活caspase-9有关。
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原发免疫性血小板减少症患者出血风险与血小板活化的相关性分析
目的:研究原发免疫性血小板减少症(ITP)患者血小板活化状态和出血程度的相关性。方法采用ITP特异性出血评价工具(ITP-BAT)对43例ITP患者进行出血评分及出血程度分级,应用流式细胞术检测二磷酸腺苷(ADP)激活前后血小板膜糖蛋白(GP)Ⅰb、Ⅱb/Ⅲa和P选择素表达。分析GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa、P选择素表达与血小板计数、未成熟血小板比例的相关性;分析GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa、P选择素表达与ITP患者出血程度的相关性,以及对中度以上出血患者风险评估的应用价值。结果ITP患者激活前血小板GPⅡb/Ⅲa、P选择素表达均高于正常对照组(65.69±10.73对7.16±0.99,t=4.130, P<0.001;15.43±1.41对12.55±1.03,t=2.070,P=0.043),GPⅠb表达低于正常对照组(240.11±24.93对295.11±22.15,t=2.417,P=0.020)。ITP患者ADP激活后血小板GPⅡb/Ⅲa表达高于正常对照组(133.96±12.17对39.67±4.99,t=5.256,P<0.001),而P选择素、GPⅠb表达低于正常对照组(37.09±3.94对109.77±23.66,t=3.901,P<0.001;149.06±19.14对205.73±21.00,t=2.070,P=0.043)。ADP激活后GPⅠb表达、ADP激活前后P选择素表达及ADP激活前后GPⅠb、P选择素表达比值与血小板计数相关(P<0.05)。ADP激活后P选择素表达、ADP激活前后P选择素表达比值与未成熟血小板比例相关(P<0.05)。ITP患者ADP激活后GPⅠb表达、ADP激活前后P选择素表达及ADP激活前后P选择素、GPⅡb/Ⅲa、GPⅠb表达比值在不同出血程度之间差异有统计学意义(P<0.05)。ADP激活前后GPⅠb表达比值是ITP患者中度以上出血的正性影响因素(OR=3.05,P=0.011),ADP激活前后P选择素、GPⅡb/Ⅲa表达比值是ITP患者中度以上出血的负性影响因素(OR=0.32,P=0.023;OR=0.04,P=0.006)。结论血小板活化指标能较准确地评估ITP患者出血程度,可以作为治疗参考指标和疗效观察指标。
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早期评估NPM1突变阳性急性髓系白血病患者残留白血病水平的预后意义
目的:探讨NPM1突变阳性急性髓系白血病(AML)患者化疗后早期微小残留病(MRD)水平与预后的关系。方法回顾性分析137例初治成人伴NPM1基因主要突变(A、B、D突变)AML患者的治疗结果,以及化疗后早期时间点MRD(NPM1突变转录本)水平对预后的影响。结果在137例患者中,男67例(48.9%),中位年龄49(16~67)岁,染色体正常核型107例(78.1%),FLT3-ITD突变阳性57例(41.6%),初诊时NPM1基因突变转录本中位水平84.1%(4.1%~509.9%)。在134例可评估的患者中,115例(85.8%)终获完全缓解(CR)。多因素分析显示,WBC<100×109/L(OR=0.3,95%CI 0.1~0.9,P=0.027)和初始诱导治疗为“IA10”方案(OR=0.3,95%CI 0.1~0.8,P=0.015)是获得CR的有利因素。在108例可评估的CR患者中,存活患者中位随访24(2~91)个月,3年无病生存(DFS)和总生存(OS)率分别为48.0%和63.9%。多因素分析显示,FLT3-ITD突变阳性(HR=3.2,95%CI 1.6~6.7,P=0.002)、巩固治疗2个疗程后MRD高水平(NPM1突变转录本水平较治疗前下降<3个对数级,HR=23.2,95%CI 7.0~76.6,P<0.001)、未接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)(HR=2.6,95%CI 1.0~6.6, P=0.045)是影响患者DFS的不利因素;MRD在首次获得CR时高水平(NPM1突变转录本水平下降<2个对数级,HR=2.5,95%CI 1.0~6.1,P=0.040)和巩固治疗2个疗程后高水平(HR=4.5,95%CI 2.0~10.3, P<0.001)是影响患者OS的不利因素。进一步分析78例接受化疗(或自体移植)的CR患者,3年DFS和OS率分别为39.7%和59.1%,FLT3-ITD突变阳性和巩固治疗2个疗程后MRD高水平是独立影响患者DFS(HR=3.5,95%CI 1.6~7.6,P=0.002和HR=8.9,95%CI 3.8~20.7,P<0.001)和OS(HR=2.7,95%CI 1.1~6.9,P=0.036和HR=3.1,95%CI 1.2~8.0,P=0.021)的共同不利因素,此外,首次获得CR时MRD高水平(HR=3.1,95%CI 1.2~8.0,P=0.022)也是影响患者OS的不利因素。结论在NPM1突变阳性AML患者中,伴有FLT3-ITD突变和化疗后早期MRD高水平预示不良预后。
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47例MLL重排急性白血病患者EVI1和BRE基因表达及其临床意义
目的:分析伴有11q23/MLL重排急性白血病(AL)患者中EVI1及BRE基因高表达的发生率、相关性及其临床意义。方法采用骨髓细胞短期培养法制备染色体,R显带技术进行核型分析;采用MLL双色断裂点分离探针和FISH技术对47例患者进行MLL重排检测;实时定量RT-PCR(RQ-PCR)法检测患者EVI1和BRE基因的表达,并对其相关性和临床意义进行分析。结果47例患者核型均涉及11q23易位,FISH检测MLL重排均为阳性。其中37例患者行免疫表型检测,5例表达B淋系抗原CD19、CD79a或CD10,1例表达T淋系抗原CD7,余表达髓系或髓单核系抗原CD33、CD13、CD14和CD15,其中16例同时CD34(+)。RQ-PCR检测显示18例患者EVI1基因高表达,其中以t(6;11)核型和M4/M5亚型多见;t(6;11)组和t(9;11)组EVI1表达水平均高于正常对照组(P值分别为0.038和0.022)。15例患者BRE基因高表达,其中以t(9;11)核型和M4/M5亚型多见。t(4;11)、t(6;11)、t(9;11)、t(11;19)组EVI1表达水平与正常对照组相比均增高(P值均<0.05);t(4;11)、t(9;11)组均高于t(6;11)组(P值分别为0.004和0.012)。47例患者中35例死亡,12例存活,中位生存期为10.0个月。总体比较EVI1基因高表达组中位生存期较低表达组短(P=0.049)。各MLL对手基因组中,仅t(9;11)组EVI1基因高表达者中位生存期短于低表达者(P=0.024)。t(9;11)伴BRE高表达者中位生存期较低表达者长(P=0.024)。在t(9;11)组中可见BRE高表达而EVI1低表达者预后好于BRE低表达而EVI1高表达者。结论11q23/MLL重排AL患者中EVI1基因高表达发生率高,为预后不良指标。其中尤以t(6;11)和M4/M5多见。BRE基因高表达在该类白血病中发生率较高,以t(9;11)和M5多见。
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不同年龄亨-舒综合征患者临床与免疫学特征研究
目的:分析不同年龄亨-舒综合征(HSP)患者临床及免疫学特征,并探讨免疫指标与器官累及的相关性。方法回顾性分析502例HSP患者临床及免疫学特征,比较不同年龄组临床和免疫学特征的差异。结果502例患者中345例(68.73%)首发年龄≤14岁。HSP患者急性期免疫紊乱主要表现为:红细胞沉降率(ESR)增快(41.5%,146/352)、CD3+细胞比例降低(62.9%,151/240)、CD4+细胞比例降低(48.3%,116/240)、CD4+/CD8+细胞比例升高(24.2%,58/240)、CD3-CD16+CD56+细胞比例失衡(21.7%,51/235)、IgA升高(19.7%,14/71)、IgG降低(54.9%,50/91)、IgM异常(13.6%,8/59)、IgE异常(60.2%,239/397)、补体C3降低(27.0%,17/63)、补体C4降低(7.1%,4/56)和抗链球菌溶血素O(ASO)升高(29.1%,111/381)。较之>14岁组患者,≤14岁组患者首发症状累及关节更为常见(20.8%对7.6%,χ2=13.547,P<0.001),消化道受累(57.4%对33.8%,χ2=24.106,P<0.001)和关节受累(55.9%对32.5%,χ2=23.768,P<0.001)更常见,而肾脏受累较少(21.4%对51.3%,χ2=42.440,P<0.001);更多呈现CD3+、CD4+细胞比例降低,IgG降低和ASO升高(33.1%对20.0%,χ2=6.656,P=0.010),而IgA升高相对少见(2.6%对39.4%,χ2=15.582,P<0.001)。上述异常免疫学指标与HSP器官累及存在相关性,IgG水平降低(P<0.001)和IgE水平升高(P=0.001)的患者常累及消化道,CD3+CD4+细胞比例降低(P=0.004)和IgM水平正常(P=0.003)的患者倾向累及关节,而CD3+细胞比例正常(P=0.014)和CD3+CD8+细胞比例升高(P=0.032)的患者肾脏累及较为多见。结论 HSP患者急性期存在显著的免疫紊乱,>14岁与≤14岁组间呈现不同的临床和免疫学异常特征,HSP器官累及与异常免疫学指标存在相关性。
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慢性中性粒细胞白血病临床和实验室特征及预后因素分析
目的:探讨慢性中性粒细胞白血病(CNL)患者的临床表现、细胞遗传学和基因突变等实验室特征及预后因素。方法对符合2016年WHO诊断分型标准的16例CNL患者进行资料采集,随访患者并进行预后分析。利用直接测序法检测CSF3R、ASXL1、SETBP1、CALR、MPL基因突变状态,对有突变的样本进行克隆后测序鉴定,采用等位基因特异性聚合酶链反应(AS-PCR)检测JAK2 V617F突变。结果16例CNL患者中位发病年龄为64(43~80)岁,男性占75%(12/16),确诊时中位HGB水平为114(81~154)g/L,中位WBC为41.20(26.05~167.70)×109/L,中位PLT为238(91~394)×109/L。中位骨髓纤维化水平为1(0~3)级。除1例t(1;7)(p32;q11)、1例+21克隆异常及1例14ps+外,余患者均为正常核型。16例CNL患者中,CSF3R T618I突变检出率为100%(16/16),ASXL1突变检出率为81%(13/16),SETBP1突变检出率为63%(10/16),1例患者携带CALR K385fs*47突变,所有患者均无JAK2 V617F突变及MPL突变。CNL患者中位生存期为24(95%CI 18~30)个月。初诊WBC≥50×109/L者中位生存期较<50×109/L者短(11个月对39个月,P=0.005)。结论 CSF3R T618I突变是CNL的特异性突变。CNL患者中位生存期24个月,确诊时WBC≥50×109/L是不良预后因素。
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意义未明克隆性血细胞减少症临床诊断研究
获得性骨髓造血衰竭综合征的临床诊断及鉴别诊断是比较难以准确把握的临床问题,相当一部分患者的临床特征不典型,与目前再生障碍性贫血(AA)、骨髓增生异常综合征(MDS)的诊断标准不符。Wimazal等[1]及Valent等[2]提出意义未明特发性血细胞减少症(Idiopathic cytopenia of undeter-mined significance,ICUS)来表述一组尚不能明确诊断的骨髓造血衰竭。近些年来,随着二代测序技术的发展,我们发现不仅80%~90%的MDS患者存在至少一种克隆性突变[3], AA患者也可以伴有克隆性造血标志[4-5],约35%的ICUS患者也有克隆性突变[6],并且健康人随着年龄增大也会出现髓系肿瘤基因突变[7-9]。对于健康人但伴有克隆性突变者,界定为不确定潜能的克隆性造血(Clonal hematopoiesis of inde-terminate potential,CHIP)[10];对于伴有克隆性突变的ICUS患者,界定为意义未明克隆性血细胞减少症(Clonal cytope-nias of undetermined significance,CCUS)[6,10]。
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伴继发性t(9;22)(q34;q11)的t(8;21)(q22;q22)急性髓系白血病一例报告及文献复习
t(8;21)(q22;q22)是急性髓系白血病(AML)中的常见异常,2008年WHO将伴该异常的AML单独列为一种亚型[1]。而t(9;22)(q34;q11)是慢性髓性白血病(CML)的标志性染色体异常,在成人急性淋巴细胞白血病(ALL)中发生率为30%左右,在AML中少有发生。此两种异常共存比较少见,且多为CML急变,即t(9;22)(q34;q11)为原发性异常, t(8;21)(q22;q22)为继发性异常。而反之,t(8;21)(q22;q22)为原发性异常,t(9;22)(q34;q11)为继发性异常则实为罕见,迄今为止,文献报道不足10例。近来,我们发现1例t(8;21)(q22;q22)继发t(9;22)(q34;q11)异常的AML患者,并对其进行了FISH及多重PCR检测,现将结果报道如下。
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以大量心包积液为首发表现的噬血细胞综合征治疗有效一例报告附文献复习
患者,男,17岁。因“发现腹水伴气短2周”于2015年12月15日入院。既往体健,否认家族遗传病史。查体:体温37.5℃,全身皮肤黏膜无黄染及出血,双下肢有大片状干燥皮疹,有鳞屑,背部散在红色皮疹,瘙痒感;肝肋缘下4 cm,剑突下2 cm,质中,表面光滑,无触痛,脾肋缘下5 cm,质中,表面光滑,无触痛,胆囊未触及,Murphy’s征阴性。实验室检查:入院血常规:WBC 6.1×109/L,HGB 106 g/L,PLT 120×109/L。随着病情进展患者出现血红蛋白及血小板进行性降低。凝血检查:纤维蛋白原1.15 g/L(正常参考值1.85~3.85 g/L),逐渐下降,低至0.88 g/L;生化全套:ALT 70 U/L,AST 183 U/L,白蛋白35.5 g/L,球蛋白40.4 g/L,LDH 1168 U/L,三酰甘油及其余指标均正常;甲状腺功能:总T4181.4 nmol/L;铁蛋白(FERR)818.5μg/L(正常参考值30~400μg/L);外周血EBV定量5.7×104拷贝/ml(正常参考值<1×103拷贝/ml);可溶性CD252000 U/ml(正常参考值223~710 U/ml),高达7500 U/ml;肌电图提示:四肢周围神经轻度损害;骨髓穿刺提示:可见大量异常吞噬细胞;后行PET-CT:肝脾及骨髓葡萄糖代谢异常,考虑血液系统疾病;TCR重排阳性,细胞免疫:CD3+细胞93.0%(正常参考值60%~80%),CD4+细胞20.1%(正常参考值35%~55%),CD8+细胞33.4%(正常参考值35%~55%),CD4+/CD8+细胞比值0.6;NK细胞分析:NK细胞活性0.8%(正常参考值9.37%~39.50%);β2微球蛋白8.34 g/L;体液免疫:IgG及IgA多克隆增高,无单克隆免疫球蛋白增高。第一次心脏彩超:心包积液(中量)。1个月后随着疾病进展心包积液增加,气短等症状加重,心脏彩超示:心包腔可见液性暗区,左室侧壁之外3.4 cm,右肺底2.5 cm,提示心包积液(大量),左心功能检测值在正常范围。心包积液常规:黏蛋白定性弱阳性;心包积液生化:LDH 468 U/L,总蛋白52.8 ;g/L,葡萄糖6.45 mmol/L,腺苷脱氨酶59 U/L,肌钙蛋白及心肌酶系列基本正常。外周血EBV-DNA 1.7×104拷贝/ml,心包积液EBV定量检查5.7×104拷贝/ml,心包积液涂片:淋巴细胞增多,间皮细胞可见,未见肿瘤细胞。心包积液结核相关检查均正常,多次血培养、降钙素原均正常,自身免疫抗体阴性,肿瘤标志物正常,肝炎系列+TP+HIV正常,巨细胞病毒及病毒全套正常,结核感染T淋巴细胞阴性,真菌D及GM实验阴性。腹部CT:少量积液及肝脾肿大,未见肿大淋巴结。
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349例骨髓增生异常综合征患者U2AF1基因突变的临床研究
骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes, MDS)是一组起源于骨髓造血干/祖细胞的恶性克隆性疾病,其典型特征为骨髓造血细胞发育和增殖异常,高风险向白血病转化[1]。目前,MDS发病机制尚未完全明了。高通量的全基因组和外显子测序发现MDS存在大量的基因突变,其中主要包括RNA剪切体、表观遗传学调控、细胞黏附分子及细胞信号通路相关分子等[2]。RNA剪切体相关基因突变可能是MDS疾病发病的起始事件,其中为常见的剪切体相关基因突变为SF3B1突变,并与环状铁粒幼红细胞增多明显相关[3];而另一个在MDS患者中突变率较高的为U2小核RNA辅助因子1(U2AF1)基因[4-6],目前国内尚无大样本MDS患者U2AF1基因突变的研究报道。我们采用二代靶向测序对349例初发MDS患者进行了U2AF1突变检测,现就U2AF1突变MDS患者的临床和实验室特征报道如下。
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Ph-儿童急性淋巴细胞白血病远期复发为Ph+急性淋巴细胞白血病一例
患者,女,11岁。因“间断发热、乏力2周,确诊急性淋巴细胞白血病(ALL)1周”于2011年12月21日至我院就诊。12月11日当地医院查血常规示:WBC 36×109/L,HGB 110 g/L,PLT 87×109/L,淋巴细胞占0.90。骨髓象:增生极度活跃,原幼淋巴细胞占0.845,诊断为“ALL”,给予地塞米松7 mg/d共6 d。2011年12月21日入住我院,查外周血涂片:未见原幼淋巴细胞,成熟淋巴细胞占0.26;骨髓象:增生活跃,原幼淋巴细胞占0.515;流式细胞术免疫分型:幼稚细胞占50.6%,表达CD10、CD34、CD19、CD20、CD22、CD38、HLA-DR,符合早前B-ALL;荧光原位杂交检测BCR-ABL未见融合信号;染色体核型:46,XX[10]。2011年12月24日行VDLP(长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶和泼尼松)方案诱导化疗获完全缓解。后续按照ALL-XH99给予巩固、强化及维持治疗,2015年6月结束治疗,期间复查骨髓均处于完全缓解。2014年12月始我院开展白血病微量残留病(MRD)检测,该患者多次复查MRD均为阴性,共行腰椎穿刺+鞘内注射17次常规预防白血病中枢神经系统侵犯。2015年10月、2016年1月来我院复查骨髓均为完全缓解骨髓象,融合基因示:WT1/ABL低于检测下限;流式细胞术MRD检测阴性。2016年4月30日常规返院复查,骨髓象:骨髓有核细胞增生明显活跃,粒∶红=1.46∶1;淋巴细胞比例升高,原幼淋巴细胞占0.360;流式细胞术MRD检测:异常B淋巴母细胞占有核细胞的比例为36.6%;WT1基因水平:ABL1.81×106拷贝/ml;WT117.62×102拷贝/ml;WT1/ABL 4.2×10-4;2016年5月6日复查胸骨骨髓象示:有核细胞增生极度活跃,粒∶红=1.39∶1;淋巴细胞比例升高,其中原幼淋巴细胞占42.8%;二代测序技术检测白血病58个相关基因突变示:未发现存在基因突变;白血病相关融合基因筛查定性检测(43项):BCR-ABL190阳性。PCR检测BCR-ABL190示:ABL 2.99×105拷贝/ml;BCR-ABL1906.94×104拷贝/ml;BCR-ABL190/ABL 0.23;PCR检测BCR-ABL210示:ABL 2.99×105拷贝/ml;BCR-ABL210低于检测下限;BCR-ABL210/ABL低于检测下限。ABL激酶区突变检测未检测到突变。
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骨髓造血衰竭分子遗传学研究进展
骨髓造血衰竭(Bone marrow failure, BMF)是一组以外周血一系或多系血细胞减少,骨髓相应造血细胞系列增生绝对(或相对)低下或增殖分化异常为突出特征的综合征。包含先天性和获得性BMF等多种不同类型,发病机制各异而血液学特征和临床表现相似。随着基因检测技术的进步,特别是二代测序和计算机生物分析方法应用于临床,极大地拓展和深化了对BMF的认识,先天性BMF新的胚系致病基因突变的识别、疾病临床表现异质性、患者转归以及克隆性血液学异常并发症的发生等与分子遗传学改变的关系不断得以揭示[1-3]。分子遗传学研究在骨髓增生异常综合征(MDS)发病机制、诊断、分型、预后分析及指导治疗等方面的进展已有较多介绍,我们现就其他类型BMF分子遗传学研究进展综述如下。
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CD34和CD117在鉴别低增生性骨髓增生异常综合征RCMD亚型和再生障碍性贫血中的佳临界值
大多数骨髓增生异常综合征难治性血细胞减少伴有多系发育异常(MDS-RCMD)患者在诊断时骨髓增生正常或活跃,但仍有10%~15%的患者表现为骨髓低增生性[1-4]。这些低增生性RCMD(hypo-RCMD)和再生障碍性贫血(AA)患者在临床表现、实验室检查上往往相似,尤其当染色体与基因检查未发现异常时,常常很难鉴别。近年来,有不少研究证实通过流式细胞术(FCM)检测CD34和CD117有助于鉴别hypo-RCMD和AA[5-8],但是对于何者更佳以及何为佳临界值目前仍未见明确的报道。本研究中,我们拟探讨FCM检测CD34和CD117在鉴别hypo-RCMD和AA中的作用及其鉴别诊断的佳临界值,为临床诊断提供依据。
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我如何治疗t(8;21)急性髓系白血病
t(8;21)急性髓系白血病(AML)是一种特殊类型的急性白血病,占AML的5%~8%[1-2]。根据美国NCCN指南和欧洲白血病网(ELN)专家共识[3-4], t(8;21)AML属于预后良好组,大剂量阿糖胞苷(HDAC)巩固化疗根治率为50%~60%,成为该病的一线治疗选择,而异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)作为二线治疗。近年来研究发现t(8;21) AML患者的预后具有异质性,远期复发率约40%,因此需要对其进行危险分层治疗,进一步提高根治率。我们从1例t(8;21)AML患者的治疗过程进行分析,阐述对t(8;21)AML的治疗理念。
关键词:
年 | 期数 |
2019 | 02 |
2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
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