罕见染色体复杂易位46,XX,t（2;7;13）,t（6;15）一例

患者 女,35岁,身高160 cm,体重50 kg。原发不孕12年,因双侧输卵管阻塞行辅助生殖技术助孕。患者表型及智力正常,平素月经不规律,15岁初潮,周期30~90天不等,量中等,有痛经,每次持续约7天。超声提示子宫和卵巢发育正常,其他各项检查均未见异常。患者父母为农民,为非近亲婚配,有毒、有害物质接触史不详,无异常孕产史。患者有一兄长,表型正常,已正常婚育。患者母亲自述育龄期生活困苦,营养不良,在孕4月余有胎动时才知道自己怀孕,患者出生后生长发育正常,但体弱多病。常规染色体分析提示患者核型简式为46,XX,t(2；7；13)(q23；q32；q33),t(6；15)(q15；p12),详式为46,XX,t(2；7；13)(2pter→2q23∷7q32→7qter；7pter→7q32∷13q33→13qter；13pter→13q33∷2q23→2qter),t(6；15)(6pter→6q15∷15p12→15pter；6qter→6q15∷15p12→15qter)。家庭其他成员拒绝做染色体检查(图1)。

46,XY,t（10;14）染色体平衡易位一家系两例

先证者 男,23岁,智力发育正常。表型未见异常。出生时父亲24岁、母亲23岁,其母亲曾有两次不良孕产史。其妻22岁,月经规律,无不良嗜好,非近亲结婚。婚后两年自然妊娠2次,但均于胎儿6月左右行 B 超检查发现唇腭裂而行引产术。否认有害物质接触史,双方家族中无类似病史。

46,XY/46,XX女性嵌合体核型患者生育正常女婴一例

患者 32岁,社会性别女。女性体征,表型、智力正常。乳房发育正常。月经初潮17岁,周期26天。否认家族遗传病史,否认传染病史。24岁结婚,男方表型正常,非近亲婚配。2007年生育一女孩,表型正常,核型46,XX。2015年孕5个半月产前检查 B 超提示胎儿胸腔积液后引产,遂因不良孕产史就诊。B 超检查提示患者子宫、卵巢及其附件发育正常。卵泡刺激素、黄体生成素、睾酮及雌二醇水平检测正常。

一例漏诊的染色体核型

患者夫妇 均29岁,农民,自述身体健康,非近亲结婚。该夫妇于2010年生育一多发畸形男孩,表现为重度唇腭裂、侧脑室增宽,伴严重先天性心脏病,于出生后1个月夭折。2014年第2次怀孕,孕24周超声检查发现胎儿与第1个孩子表现完全相同,随即引产终止妊娠。患者夫妇曾于当地寻求染色体检查,由于当地医院未开展该检验项目,故将样本寄送至“北京某公司”进行染色体核型分析,结果未发现该夫妇染色体核型存在异常。该夫妇于2015年5月到我院进行遗传咨询。鉴于患者夫妇染色体核型分析未见异常,两例患儿未留下任何组织,症状又完全相同,因此考虑单基因病可能性较大。但仅根据患儿多发畸形的表现,尚无法确定所患的具体疾病,因此好的策略就是应用高通量测序技术对该夫妇进行全外显子测序。患者夫妇经慎重考虑,同意接受全外显子测序检测。由于“北京某公司”的报告所用核型染色体较短,带纹不清晰,无法明确判断染色体是否有问题。我们免费为该夫妇重新进行染色体核型分析检测,所进行的染色体核型分析达到了450~500条带,接近于高分辨染色体核型分析水平。结果发现,该夫妇妻子染色体核型未见异常,而丈夫染色体核型为46,XY,t(13；14)(q32；q24.3),是一个平衡易位携带者(图1)。由于平衡易位片段较小,“北京某公司”所做的染色体核型分析带纹较少,故未能发现。全外显子测序结果于2015年7月初回报,结果提示夫妇二人均未发现意义明确的致病突变,拷贝数变异(copy number variations,CNV)分析也未见异常,二人也未携带相同的隐性致病基因。

46,XY,t（2;14;3;4）染色体复杂易位一例

患儿 男,1天,因“呼吸急促,发现心率增快2 h”入院。患儿系第2胎第1产,足月顺产,生后即哭,Apgar 评分9分,随即出现气促、发绀伴哭声嘶哑。入院查体：体重2400 g,身长48 cm,头围32 cm,体温36℃,心率180次/分,心前区闻及双期杂音。呼吸70次/分,可见吸气三凹征,双肺呼吸音粗,无啰音。眼裂小,眼距宽,鼻梁低平,耳位低,双手无通贯手。肝肋下3 cm,质软。脾未及,肠鸣音减弱,双侧腹股沟饱满,睾丸未触及。辅助检查：胸片：左肺野弥漫性密度增高、心脏影增大。浅表 B超：双侧隐睾。新生儿促甲状腺激素<20 mIU/L,苯丙氨酸<4.0 mg/dL,出生后7 h 总胆红素102μmol/L、血红蛋白124 g/L。出生后48 h 总胆红素升至453μmol/L,肾功能正常。患儿血型为 AB 型、RhD 阳性,Rh 溶血病血清学三项试验阳性。其母亲血型为 A 型、RhD 阴性。患儿及其母亲血清谱细胞检出IgG 抗 D 抗体。诊断：新生儿 Rh 溶血病,呼吸困难,先天畸形可能。予气管插管下头罩给氧,头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染,利尿强心治疗,患儿呼吸困难、心率增快等症状无明显改善,4天后监护人放弃治疗自动出院,出院次日死亡。家系调查：患儿父母年龄分别为29岁和27岁,非近亲婚配,表型、智力正常。其母孕30天时因"上呼吸道感染"曾服感冒冲剂。父亲从事影印工作。细胞遗传学检查：外周血淋巴细胞常规培养,染色体G 显带分析10个中期分裂相,患儿核型为46,XY,t(2；14；3；4)(2qter →2p13∷14q21→14qter；14pter →14q21∷3q21→3qter；3pter→3q21∷4p12→4pter；4qter→4p12∷2p13→2pter),见图1。父母染色体核型均未见异常。

5号环状染色体一例

患者 女,27岁。来我院行孕前检查。患者及其丈夫表型皆正常,其亲属中无遗传病或先天畸形患者,无毒物及放射线接触史,其双亲非近亲结婚。超声检查结果：子宫前位,宫体大小41 mm×37 mm×32 mm,子宫形态正常,肌壁回声均匀,内膜厚3mm(经期),宫颈长度25 mm。右卵巢大小26 mm×12 mm,内见4个卵泡,较大者内径8 mm；左卵巢大小17 mm×9 mm,内见3个卵泡,较大者内径6 mm。

染色体异常核型三家系六例

家系1 先证者,女,24岁,结婚2年,3次妊娠均于50天左右自然流产。先证者平素月经规律,孕期无服药史,无有毒有害物质及放射线接触史。查体：妇科检查正常,优生四项检查及内分泌检查无异常。夫妻非近亲结婚,无遗传病家族史。

产前诊断46,XX,t（2;18）（p10;q10）一例

孕妇 36岁,G2 P0,因“第1胎妊娠中期血清学筛查18三体高风险(1∶310),B 超提示胎儿多发畸形引产,外院查本人染色体46,XX,t(2；18)”于孕18周来我院要求产前诊断。孕妇平素月经规律,表型未见异常,否认遗传病家族史。在完善相关检查、签署知情同意书后,于妊娠19+5周在 B 超引导下行羊膜腔穿刺术。抽取羊水20 mL,其中15 mL 送常规细胞培养检查胎儿染色体核型,5 mL 送检荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)以检查常见染色体数目异常。同时抽取孕妇静脉血1 mL(肝素抗凝),分析其染色体核型。

染色体t（6;14）平衡易位一家系

孕妇,36岁,21周孕,G5P2,人流两次,生育一男一女,表型和智力均正常,此次妊娠因高龄行羊膜腔穿刺,对羊水细胞进行培养,制备 G 显带染色体,计数20个中期分裂相,分析4个分裂相,羊水胎儿染色体核型为46,XY,t(6；14)(p23；q22),见图1。查孕妇染色体核型为46,XX,t(6；14)(p23；q22),见图2。胎儿父亲染色体核型正常。因胎儿为6号和14号染色体平衡易位携带者,建议孕妇继续妊娠,胎儿出生后表型及反应均正常。

46,XY,t（1;2）,t（14;18）,der（3）,der（19）复杂易位一例

患儿 男,8岁,身高127 cm,智力低下,自幼发育落后,说话较晚,内向。其父亲为工建技术人员,无抽烟、饮酒史。母亲为实验室技术人员,无流产史,怀孕期间曾接触过苯类物质。家庭无宠物领养史,否认遗传病家族史。

产前诊断48,XXYY一例

孕妇 33岁,丈夫37岁,双方表型正常,已生育一子,12岁,表型、智力均正常。此次怀孕孕前及孕期无不良物质接触史和服药史,孕18周时超声检查正常。因产筛唐氏高风险(1/260,参考值为<1/270低风险,≥1/270高风险)于孕23+1周来我院行脐带血穿刺手术。

45,X/46,XY/47,XYY嵌合体一例

讨论 本例患儿核型为45,X/46,XY/47,XYY,为3种细胞系的嵌合体,较为罕见。其发生机制可能是合子形成后,第一次为正常卵裂,形成46,XY 细胞；第二次卵裂时 Y 染色体姊妹单体不分离,从而形成了45,X/47,XYY 两种细胞的嵌合体[1]。因染色体不分离发生较晚,正常的46,XY 细胞系比例较高,这与本例中正常的46,XY 细胞所占的比例(91%)相符。此外,染色体不分离发生得越晚,临床表现越轻,与本例患儿尿道下裂临床表现相对较轻相符。

45,X/46,X,psu idic（X）核型五例

例1 女,25岁。16岁月经初潮,两月1次,3年后闭经。患者系第2胎,足月顺产。其母妊娠期间无发热及感染史,无自然流产征兆。查体：身高145 cm,体重40 kg。体毛多,多痣,肘外翻,双乳房发育 Tanner 分期Ⅱ期。外阴发育幼稚,阴毛、腋毛未长出。腹部 B 超示子宫前位,大小34 mm×18 mm×28 mm,双侧卵巢未探及。血清内分泌激素测定结果：垂体泌乳素(prolactin,PRL)0.27 nmol/L(正常参考值范围0.08~1.00 nmol/L),孕酮(progesterone,P)<4.8 nmol/L(正常参考值范围4.8~44.5 nmol/L),雌二醇(estradiol,E2)<25.7 pmol/L (正常参考值范围71.6~529.2 pmol/L),卵泡生成素(follicular stimulating hormone,FSH)96.3 U/L(正常参考值范围2.8~14.4 U/L),促黄体生成素(leutinizing hormon,LH)25.7 U/L (正常参考范围1.1~11.6 U/L),睾酮(testosterone,T)<0.35 nmol/L(正常参考值范围0.48~2.63 nmol/L)。细胞遗传学检查：常规外周血淋巴细胞培养、染色体制备、G 显带分析,计数100个分裂相,镜下分析10个。

46,XX,t（6;18）（q21;q12）致反复流产一例

患者 女,26岁,表型及智力均正常,婚后共有3次不良孕产史。第1次怀孕于50天左右发生自然流产,第2次为生化妊娠,第3次怀孕于60天左右发生胚胎停育。患者为独生女,其父母染色体分析均为正常核型,双方查体均正常,无长期服药史,孕前及孕期均未接触有毒有害及放射物。细胞遗传学检查：在知情同意的前提下,采取患者及其丈夫的外周静脉血样,常规培养染色体制片,G 显带分析,油镜下计数20个分裂相,分析5个核型,患者核型为46,XX,t(6；18)(6pter →6q21∷18q11.2→18qter；18pter→18q11.2∷6q21→6qter),见图1,其丈夫核型为46,XY。

KIR2DL1框架基因cDNA的分子克隆测序及一个新等位基因的鉴定

目的：建立KIR2DL1框架基因 cDNA 的分子克隆测序方法,并鉴定南方汉族人群一个新的KIR2DL1等位基因。方法对一KIR2DL1框架基因测序分型结果异常的外周血样,提取 mRNA,反转录为 cDNA,用1对KIR2DL1框架基因特异性 PCR 引物进行扩增,特异性扩增产物(1.2 kb)经切胶回收纯化后,进行分子克隆和单倍型测序。结果KIR2DL1特异性 PCR 扩增产物,经分子克隆和单倍型测序,检出1个正常的KIR2DL1?00302等位基因和1个新变异的KIR2DL1等位基因。该新等位基因的序列与KIR2DL1?00302相近,但存在编码区 nt 188 A>G 点突变、位于第4外显子的第42密码子由 GAG 变成 GGG,导致第42位氨基酸残基发生 Glu42Gly 改变；其序列提交 GenBank(序列号：KP025960)和 IPD-KIR 数据库(IWS40001982),已被世界卫生组织 HLA 因子命名委员会 KIR 分委会正式命名为KIR2DL1?031。结论我们建立了KIR2DL1框架基因 cDNA 分子克隆测序方法,在等位基因水平的 KIR 研究中具有广泛的应用前景。

一个MYH9基因相关性血小板减少症家系的基因突变分析

目的：分析1个MYH9基因相关性血小板减少症家系的临床特征和突变类型,了解其发病原因。方法对该家系29名成员进行详细的体征检查和并发症及既往史调查,并应用 PCR 扩增先证者MYH9基因第1~40外显子及外显子与内含子连接区,对产物进行 Sanger 测序,将测序结果与 UCSC 数据库人类MYH9基因正常序列对比。确定突变位点后,对29名成员第30外显子进行 Sanger 测序验证。结果该家系患者的表型存在明显的异质性,4例患者有听力下降或耳聋表现,2例患者有肾炎或肾衰竭表现,其余8例患者无明显症状或仅表现为轻度出血症状。测序结果显示家系的9例患者MYH9基因第30外显子存在 c.4270G>A(p.Asp1424Asn)突变且与疾病表型共分离。结论MYH9基因第30外显子 c.4270G>A 错义突变是导致该家系发病的原因。

山东汉族人群HPA1~16和HLA-A、B的群体遗传学研究

目的：了解山东汉族人类血小板抗原(human platelet antigen,H PA)1~16、人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)A、B 位点的多态性分布。方法对山东地区588位无血缘关系的汉族血小板自愿捐献者采用 PCR 序列特异性引物(PCR-sequence specific primer,PCR-SSP)方法进行HPA 1-16系统的基因分型,并采用 PCR-序列特异性寡核苷酸探针(PCR-sequence specific oligonucleotide probe, PCR-SSOP)技术对 HLA-A 、B 位点进行中分辨基因分型,再由软件指定其血清型。结果H PA 各等位基因频率分别是1a：0.9974,1b：0.0026,2a：0.9456,2b：0.0544,3a：0.5417,3b：0.4583,4a：0.9983,4b：0.0017,5a：0.9889,5b：0.0111,6a：0.9903,6b：0.0097,7~14a：1,7~14b：0,15a：0.5434,15b：0.4583,16a：1,16b：0；频率高的 H PA 基因组合型为：H PA-(1,4,7~14,16,17)aa-2aa-3ab-5aa-6aa-15ab (0.1820)；HLA-A 、B 位点中频率高的抗原分别为 A2(0.3070)、B13(0.1361)。结论山东汉族人群H PA 和 HLA 分布具有明显多态性,与其他同类资料相比显示出地域和种族性差异,应建立本地区的血小板捐献者 H PA 和 HLA 分型资料库。

一个ABw31亚型家系的分子遗传分析

目的：研究一个 ABw31亚型家系的 ABO 基因分子遗传学基础。方法用血型血清学方法对先证者及家系成员进行 ABO 血型鉴定，应用聚合酶链反应-序列特异性引物、ABO 基因第6、7外显子PCR 产物直接测序及克隆测序进行 ABO 亚型基因分型和单倍型分析。结果先证者红细胞有 A 和 B 抗原，同时血清中存在抗 B 抗体。血清学表现为 ABw。直接测序分析结果显示297AG、467CT、526CG、657CT、664GA、703AG、796AC、803GC 和930GA 9个位点杂合。克隆测序得到两个等位基因 A102和Bw31。Bw31基因序列与 B101比对第664位碱基 G>A 突变，导致222位缬氨酸变成蛋氨酸。先证者父亲、弟弟及儿子均含有 Bw31等位基因。结论ABO 基因第664位碱基 G>A 突变为 Bw 亚型的分子基础，该突变能够稳定遗传。

ABCA1基因启动子区VNTR-ZNF和-14nt位点变异对HepG2细胞中基因转录活性的影响

目的：通过体外报告基因实验观察腺苷三磷酸结合盒转运体 A1(ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1)基因启动子区 VNTR-ZNF 位点和-14nt 位点变异对转录活性的影响。方法采用基因重组技术将含ABCA1启动子区域 VNTR-ZNF 位点 ACCCC 插入型或缺失型 DNA 片段和同时含VNTR-ZNF 位点插入/缺失变异与-14ntC 或 T 等位基因的 DNA 片段分别插入携带荧光素酶报告基因的表达载体 PGL2,构建重组质粒。以重组质粒转染 HepG2细胞后培养48 h,收集并裂解细胞,测定细胞液中荧光素酶活性,观察和分析启动子部位 VNTR-ZNF 和-14nt 位点的序列变异对于转录活性的影响。结果成功构建了 ABCA1基因启动子 VNTR-ZNF 单一位点表达载体(PGL2-ZNF-ACCCCDel、PGL2-ZNF-ACCCCIns)及 VNTR-ZNF 和-14nt 双位点表达载体(PGL2-ZNFDel-14C、PGL2-ZNFDel-14T、PGL2-ZNFIns-14C 和 PGL2-ZNFIns-14T)。报告基因表达结果显示：经转染 HepG2细胞培养48 h,单一位点表达载体 PGL2-ZNF-ACCCCDel 荧光素酶活性明显高于 PGL2-ZNF-ACCCCIns,双位点表达载体中 PGL2-ZNFDel-14C 重组质粒荧光素酶活性明显高于 PGL2-ZNFIns-14C、PGL2-ZNFDel-14T、PGL2-ZNFIns-14T。结论 ABCA1基因启动子区域 VNTR-ZNF 位点 ACCCC 缺失型等位基因可明显增强ABCA1的转录活性,-14nt C 等位基因与 VNTR-ZNF 缺失型等位基因具有协同作用,使ABCA1的转录活性进一步加强。

一种新的复合杂合突变导致3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症

目的：对1例新生儿筛查疑似3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶缺乏症的患儿进行基因突变分析，揭示其分子病因。方法 PCR 结合 Sanger 测序对患儿 MCCC1基因和MCCC2基因的全部外显子及其旁侧序列进行分析，检测其中可能存在的基因变异，应用 SIFT、PolyPhen-2在线软件预测突变对蛋白功能影响，并查询比对突变所在位置在不同物种间的保守性。采用 Human Splicing Finder 和 Swiss-PdbViewer 4.1.0软件分析基因变异导致疾病发生的可能机制。结果患儿 MCCC1基因检测到两个杂合突变，分别为 c.539G>T(p.G180V)和 c.704_711del(p.A235Vfs?4)，家系分析显示，前者遗传于父亲，后者遗传于母亲。这两个突变均可改变蛋白质的结构，从而对 MCC 蛋白功能造成影响。结论 MCCC1基因 c.539G>T(p.G180V)和 c.704_711del(p.A235Vfs?4)复合杂合突变可能是导致患儿 MCCD 的分子病因。

应用单核苷酸多态性-微阵列技术产前诊断胎儿标记染色体确诊 Pallister-Killian综合征一例

目的：应用单核苷酸多态性-微阵列技术(single nucleotide polymorphism array,SNP-array)鉴别来源不明的胎儿标记染色体,明确其遗传物质的来源,并探讨此技术在产前诊断中的应用价值。方法对1例染色体核型分析提示携带来源不明的额外小标记染色体(supernumerary small marker chromosome, sSMC)胎儿进行 SNP-array 全基因组扫描分析,并用荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization, FISH)进行验证。结果胎儿染色体核型为47,XX,+mar,基因芯片检测确定 sSMC 为12p13.33p11.1区存在34.6 Mb 片段拷贝数增加,FISH 结果证实 sSMC 来源于12号染色体短臂。结论明确该胎儿核型为47,XX,+i(12)(p10),查阅文献得知12p 四体会引起 Pallister-Killian 综合征,导致多发畸形。SNP-array 基因芯片技术可一次性检测到23对染色体存在的微重复和微缺失,明确标记染色体的遗传物质来源,适用于疑难病例的鉴别和微缺失微重复综合征的诊断。

寻常型鱼鳞病两家系的FLG基因新的错义突变

目的：检测两个中国汉族寻常型鱼鳞病(ichthyosis vulgaris,IV)家系的基因突变,明确其遗传学病因。方法应用聚合酶链反应扩增家系中患者及正常成员 FLG 基因的全部外显子及外显子-内含子交界区域,并进行 DAN 测序,以100名无亲缘关系的正常个体作为对照。结果 DNA 直接测序结果显示,家系1的患者均存在 FLG 基因第3外显子 c.1360A> G 突变,导致第454位苏氨酸被丙氨酸替代(p.T454A)；家系2的患者均存在 FLG 基因第3外显子 c.10363 G>T 突变,导致第3455位天冬氨酸被酪氨酸替代(p.D3455Y)；而两个家系中正常成员及100名无亲缘关系的正常对照均未检测到相应突变。结论FLG 基因的 c.1360A>G 和 c.10363 G>T 错义突变可能导致编码蛋白质的结构和功能发生改变,分别是这两个家系患病的遗传学缺陷基础。

一个婴儿型多囊肾家系的 PKHD1基因致病突变分析

目的：对一常染色体隐性遗传性多囊肾家系进行 PKHD1基因突变分析,为家系遗传咨询及产前诊断提供依据。方法收集胎儿脐带血及其父母外周血,提取基因组 DNA,通过二代测序法对胎儿脐血行 PKHD1基因全外显子序列分析,并应用 Sanger 测序法明确可疑致病位点,用 PolyPhen-2及 SIFT 软件对新突变位点进行致病突变分析。结果 Sanger 测序结果显示胎儿 PKHD1基因存在 c.11314C>T (p.Arg3772?)杂合突变和 c.889T > A (p.Cys297Ser)杂合错义突变,胎儿母亲 PKHD1基因存在 c.11314C>T(p.Arg3772?)杂合突变,胎儿父亲 PKHD1基因存在 c.889T>A(p.Cys297Ser)杂合突变。胎儿的突变位点分别遗传自父母。Polyphen-2和 SIFT 软件分析结果显示 c.889T>A(p.Cys297Ser)可能为致病性位点,c.11314C>T(p.Arg3772?)突变为已报道的致病性突变。结论检测出 PKHD1基因的1个新错义突变,明确了该常染色体隐性遗传婴儿型多囊肾家系的基因致病位点,这将有助于家系的遗传咨询及产前诊断。

毛囊角化病患者ATP2A2基因的突变分析

目的：对1个毛囊角化病家系和1例散发病例的 ATP2A2基因进行突变分析,探讨其分子发病机制。方法收集该家系及散发病例临床资料,提取4名家系成员(3例患者和1名正常成员)、1例散发病例及100名正常对照外周血基因组 DNA,应用 PCR 扩增和 DNA 直接测序,对ATP2A2基因进行突变分析。结果测序结果显示,家系的3例患者均检测到 ATP2A2基因第12外显子 c.1484C>T(S495L)错义突变；在散发病例中检测到 ATP2A2基因第4内含子与第5外显子交界处 c.325-2A>G 剪切突变,c.325-2A>G 突变在中国汉族人毛囊角化病患者中尚未见报道。在100名正常对照中均未检测到相同突变。结论 ATP2A2基因突变为该家系患者及散发病例的致病原因。

一例以精神发育迟滞为主要临床表现的XYY综合征患儿的遗传学分析

目的：对1例精神发育迟滞患儿及其父母进行遗传学分析,寻找其致病原因。方法对患儿及其父母进行常规染色体 G 显带核型和荧光原位杂交技术分析,再以染色体微阵列分析技术对该患儿进行检测,并以定量 PCR 对可疑突变进行检测验证。结果染色体核型分析与荧光原位杂交结果确定患儿为47,XYY,未见其他染色体异常,其父母核型正常；染色体微阵列分析结果显示患儿 X 染色体单拷贝缺失,Y 染色体探针覆盖区呈双拷贝重复,同时发现一可疑致病基因 KYNU 的片段缺失。结论当染色体畸变综合征表型异质性时,应进一步应用精度更高的染色体微阵列进行遗传学检查,以寻找其它可能并存的导致表型变异的染色体微缺失/微重复。

一个遗传性腓骨肌萎缩症患者家系PMP22基因的杂合性重复分析

目的：对遗传性腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth,CMT)患者家系进行 PMP22基因的拷贝数分析,为患者提供病因诊断和遗传咨询。方法获取先证者及其父母、妻子的外周血 DNA,从羊水中获取胎儿 DNA,应用多重连接探针扩增技术对 PMP22基因进行检测,异常结果用染色体微阵列分析技术和 Sanger 测序技术进一步分析。结果先证者及其父亲存在 PMP22基因杂合性重复,二人 PMP22基因外显子测序结果均无异常；未发现先证者母亲、妻子、胎儿PMP22基因拷贝数异常。先证者父亲无任何症状。结论先证者 PMP22基因的杂合性重复导致 CMT1A 的发生。虽然 CMT1A 为常特体显性遗传病,但可能存在其他因素参与PMP22基因的表达调控。由于 PMP22基因的不规则显性遗传性,为此类患者提供遗传咨询时要更加谨慎。

一个斑驳病家系的KIT基因新突变鉴定

目的：对一个斑驳病家系进行致病基因突变检测。方法收集一个呈常染色体显性遗传的斑驳病家系患者及家系成员的临床资料,采集外周血提取基因组 DNA,应用聚合酶链反应和 Sanger 测序法筛查所有家系成员的 K IT 和 SNAI2基因。结果先证者 K IT 基因第18外显子存在 c.2585T>C突变,与 c.2586G>C 多态性共同导致肥大细胞/干细胞生长因子受体第862位氨基酸由亮氨酸变为脯氨酸(p.Leu862Pro)。c.2585T>C 突变在家系中呈基因型-表型共分离,在 dbSNP142数据库等公共数据库中均未见报道。在 SNAI2基因上未发现突变。结论 K IT 基因 c.2585T>C 突变可能是导致该家系斑驳病表型的原因。

河南汉族一个成骨不全家系的COL1A1基因突变检测

目的：对河南汉族一个成骨不全家系的 COL1A1基因进行分析,寻找其致病突变位点。方法采用 PCR 和 DNA 直接测序法分析该家系患者 COL1A1基因所有的外显子及内含子序列,并与该家系的正常个体、50名健康个体及 GenBank 的序列进行比较。结果该家系 COL1A1基因共发现15个突变位点,包括1个错义突变、1个同义突变及13个内含子变异。所有患者均检出 COL1A1基因第50外显子的杂合性错义突变 c.4193T>G,该突变导致 p.I1398S(异亮氨酸变为丝氨酸),先证者的父亲也存在此突变但表型正常,在家系的其他健康成员及50名健康对照者中则未发现该突变。结论该家系的成骨不全疾病类型可能为与 COL1A1基因相关的常染色体显性遗传伴外显不全或常染色体隐性遗传。

一例智力低下孕妇的遗传学分析及产前诊断

目的：探讨1例严重智力低下、生长发育迟缓伴一次不良孕产史的孕妇的遗传学机制,并对其胎儿进行产前诊断。方法采用高分辨染色体 G 显带确定患者的核型,用荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)进一步对核型进行鉴定,并采用全基因组基因芯片检测其染色体拷贝数变异,并分析与其临床表现的关系。通过羊膜腔穿刺对胎儿行基因芯片检测。结果孕妇为嵌合体,外周血含有47和46条染色体的2种细胞系,均包含18q21.2q23区缺失,FISH 检测其中一种细胞系中的标记染色体来源于15号染色体,涉及15号染色体的短臂和含有 SNRPN 位点在内的部分长臂,即孕妇染色体核型为：47,XX,del(18)(q21.3),+ish mar(D15Z1+,SNRPN+)[82]/46,XX,del(18)(q21.3)[18]。基因芯片检测证实患者15q11.2q12区存在3.044 Mb 片段的重复,含有NIPA1、SNRP N 等17个基因,与智力低下、自闭症、全身发育迟缓等相关,同时18q21.33q23区存在17.992 Mb 的缺失,含有TNFRSF11A、PHLPP1等39个基因,与智力低下、全身发育迟缓、身材矮小、腭裂等有关。胎儿芯片检测提示其18q21.33q23区段存在17.9 Mb 片段缺失,涉及18号染色体长臂缺失综合征区域。经家属同意于孕21周终止妊娠。结论染色体核型分析是检测染色体数目和结构异常的金标准方法,结合特定位点的 FISH 检测有利于判断标记染色体的来源,同时结合全基因组基因芯片技术可以分析染色体拷贝数变异区域所包含的致病基因及临床表型关系。

一个先天性肾性尿崩症家系 AVPR2基因的突变分析

目的：对1例先天性肾性尿崩症患者及其家系进行 AVPR2基因突变检测,探讨其分子发病机制。方法收集先证者的临床资料,抽取先证者及5名家系成员的外周血提基因组 DNA,应用 PCR 扩增 AVPR2基因的全部编码区并直接测序。结果先证者表现为出生后即开始多尿喜饮,泌尿系统 CT 提示显著双侧肾积水及输尿管扩张,用醋酸去氨加压素治疗无效,用双氢克尿噻治疗部分有效。DNA 测序结果显示先证者 AVPR2基因第2外显子存在 c.295 T > C (p.W99R)错义突变,先证者母亲及外祖母AVPR2基因第2外显子存在 c.295 T > C 杂合突变。结论 AVPR2基因第2外显子 c.295 T>C 突变可能是该先天性肾性尿崩症家系患病的原因。

用单核苷酸多态性微阵列芯片分析一例新发的胎儿衍生染色体异常

目的：对一例颈部透明层(nuchal translucency,NT)和颈部皮肤皱褶(nuchal fold,NF)增厚的胎儿进行细胞遗传学分析,为评估再发风险及产前诊断提供依据。方法应用 G 显带核型分析和单核苷酸多态性微阵列芯片(single nucleotide polymorphism-based arrays,SNP-Array)对胎儿及其父母进行分析。结果高密度 SNP-Array 芯片检测显示胎儿存在 Xp22.33p11.4区41.04 Mb 的重复以及13q31.3q34区30.51 Mb 的重复。G 显带分析显示胎儿核型为46,X,der(X)(13qter→13q31∷ Xp11.4→ Xp22.3∷Xp22.3→Xqter)。胎儿父母的芯片及 G 显带核型分析结果均正常。结论SNP-Array 结合 G 显带有助于确定新发的衍生染色体的成分和连接方式,提高诊断的准确率,对复发风险的评估具有重要的价值。

一个 Citrin 蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症家系的SLC25A13基因突变分析

目的：对1个 Citrin 蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积家系进行 SLC25A13基因突变分析,探讨其分子发病机制。方法分析患儿的临床特点,提取患儿及其父母外周血 DNA,应用 PCR 扩增SLC25A13基因全部外显子及上下游序列,通过 Sanger 测序寻找致病突变。结果测序结果显示患儿SLC25A13基因存在第9外显子 c.851_854delGTAT 和第16内含子 IVS16ins3kb 复合杂合突变；患儿母亲携带 SLC25A13基因第9外显子 c.851_854delGTAT 杂合突变,父亲携带 SLC25A13基因第16内含子IVS16ins3kb 杂合突变,患儿的 c.851_854delGTAT 和 IVS16ins3kb 突变分别来源于母亲和父亲。结论结合患儿临床特点及 SLC25A13基因突变,诊断为 Citrin 蛋白缺乏所致的新生儿肝内胆汁淤积症。

体外受精与胚胎移植胎儿 Wolf-Hirschhorn 综合征一例

孕妇 女,28岁,孕2产0,两年前曾人工流产2次,平时月经规则,一侧输卵管堵塞,对侧欠通畅,治疗后一直未自然受孕。丈夫精子成活率、活力均正常,夫妻双方外周血染色体核型均正常。在外院行第一代人卵体外受精与胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET),第一次植入即受孕成功。常规产前检查未发现异常,因唐氏筛查18三体高风险(1/5),于孕19周来我院进行产前诊断检查。在知情同意的情况下行羊膜腔穿刺术。孕27周彩色 B 超检查提示：子宫内单活胎,头位,胎儿发育各测量值均小于孕周,双顶径5.8 cm,枕额径7.4 cm,头围21.8 cm,股骨4.2 cm,肱骨3.6 cm,腹围20.5 ；cm,相当于孕24周,鼻骨显示,下颌骨小,颏明显后缩,下唇后移,“S”形曲线变为小圆弧形(图1),嘴角似见下滑(图2),羊水偏少。

合并颈椎间盘膨出和垂体微腺瘤的儿童 Turner 综合征一例

患儿 女,11岁,因身材矮小就诊。查体：身高131 cm,体重42 kg,女性外貌,认知能力正常,后发际低,乳房未发育,阴毛、腋毛缺如。左手 X 线片示：左手第4掌骨短小,掌骨征、腕角征阳性,指骨优势改变,骨龄无延迟(图1)。颈椎 X 线片示：颈3~6椎体边缘模糊、间隙变窄(图2)。颈椎 MRI 示：矢状面T2WI 示颈3~6椎间盘向后方隆起、硬膜囊受压,椎管未见明显狭窄(图3),诊断：颈3~6椎间盘膨出。垂体 MRI 增强扫描示：矢状面 T1WI 增强扫描示垂体左叶一类圆形低信号弱强化区,直径约2 mm(图4),考虑垂体微腺瘤。子宫及双附件彩超示：子宫前倾位,大小约1.8 cm×0.9 cm×0.5 cm,内膜显示不清,双卵巢未探及,符合始基子宫表现。染色体核型示：46,X,+mar(15ps+)(图5)。男性性别决定因子 SRY 基因检测(图6)：阴性。生长激素激发试验：静止期1.246 ng/mL,用药后30 min 0.322 ng/mL,60 min 0.527 ng/mL,90 min 1.804 ng/mL。甲状腺功能正常。诊断：(1)Turner 综合征；(2)垂体微腺瘤,继发性生长激素缺乏；(3)颈3~6间盘膨出。治疗：应用注射用重组人生长激素(rhGH)4.5 U/d 治疗1年后身高增长11 cm。复查左手 X 线片示：左手第4掌骨短小,仍存在掌骨征、腕角征阳性,指骨优势改变,骨龄无延迟(图7)。

CYP11B1基因复合杂合突变致11β-羟化酶缺乏症一例

患者 女,4岁1个月,1年余前发现双侧乳房增大,有一过性乳房涨痛,近2年身高增长加速,每年约7~8 cm。无阴道出血,无头晕头痛,无视物模糊等不适。父亲身高162 cm,母亲身高164 cm,非近亲婚配。查体：身高116.5 cm,体重25 kg,眉毛浓密,双乳 B2期,乳晕色素稍沉着,阴蒂增大增粗,长约3 cm (图1)。无阴毛腋毛。

Saethre-Chotzen 综合征一例

患儿 男,5个月,因“竖头不稳伴特殊面容”入院。患儿系G1P1,足月剖宫产娩出,无生产窒息及黄疸迁延史。其父母体健,否认家族遗传病史及妊娠期间毒素物质接触史。查体：身长62 cm,体重7.5 kg。神清,反应一般,前囟近乎关闭,前额扁平,毛发稀疏,眼距宽,鼻梁宽而低平,喜张口,伴有腭裂,耳廓小(图1)。心肺无异常,运动发育落后,竖头不稳、不会翻身、四肢肌力、肌张力基本正常,四肢无畸形。辅助检查：头颅磁共振扫描未见脑实质异常；遗传代谢病筛查未见异常；生化、免疫、甲状腺功能检查未见异常。染色体分析提示患儿核型为46, XY。微阵列比较基因组杂交检测(CytoScan 基因芯片,美国Affymetrix 公司)示患儿在7p21.1-p15.3区存在5.0 Mb 的杂合性缺失,累及重要的功能基因TWIST1(OMIM 601622)(图2)。父母双方检测未发现特定位点的基因突变,提示患儿所携带的为新生突变。

46例早期自然流产绒毛组织的改良培养及染色体核型分析

目的：探讨改良的绒毛细胞培养方法在分析早期自然流产原因中的应用价值。方法应用长期培养法联合旧培养基内的活细胞(组织块)传代培养及4℃保存旧培养基内种细胞的方法,对46例早期自然流产绒毛组织进行细胞培养、染色体制备及核型分析。结果46例自然流产绒毛细胞全部培养成功。共检出异常核型30例(65.2%),以非整倍体多见,共16例,占异常核型的53.3%[其中,常染色体三体8例,双重三体2例,性染色体单体(45,X)6例],多倍体6例,嵌合体4例,结构异常4例；正常核型16例(34.8%),男、女性核型各8例。结论采用高效改良绒毛细胞培养法可显著提高绒毛细胞培养成功率。胚胎染色体异常是早期自然流产的主要原因,常规检查早期流产胚胎绒毛的染色体有利于查明流产原因,合理指导下次妊娠。

一例Bx亚型的分子生物学机制研究

目的：探讨 Bx 亚型的分子生物学机制。方法应用 PCR 产物直接测序法对血清学正反定型不一致的先证者及其父母进行 ABO 基因分型,明确其 A、B 、O 基因序列,并进一步对 ABO 基因的第6、第7外显子进行测序分析。结果测序结果与 A101参考序列相比较,先证者母亲携带正常 O 基因,基因型为 O01/O02,先证者及其父亲的基因发生了905A>G 的点突变,产生 B 等位基因突变位点,其基因型为Bx02/O02。结论在中国汉族人群中检测到 Bx02等位基因。

脊髓小脑共济失调1型一家系八例

先证者(Ⅱ9) 男,49岁,因“行走不稳伴饮水呛咳9年,进行性加重4年”到我院就诊。患者于9年前无明显诱因出现走路乏力、行走不稳,四肢运动不灵活伴僵硬感,同时出现说话缓慢、言语不清、唾液分泌增多、饮水呛咳,但无吞咽困难,未予诊治。4年前患者出现上楼梯困难,下楼梯不稳,同时感觉四肢较前变细。发病以来,病情缓慢进行性加重,饮食、睡眠、大小便未见明显变化,体重无明显变化。既往史、个人史无特殊。查体：神志清楚,反应迟钝,计算力、记忆力下降。双侧瞳孔等大等圆,对光反射灵敏,眼球各方向活动可,向左注视时可见轻微眼震,向右注视时可见慢扫视运动,双眼闭合有力。鼻唇沟对称,口角不歪。言语缓慢、吐词不清,偶有饮水呛咳,无吞咽困难,双侧咽反射存在,伸舌居中。四肢轻微萎缩,四肢肌张力高,双上肢肌力5级。双下肢肌力4+级,双侧指鼻试验不准,轮替动作不灵活,跟膝胫试验尚可,Romberg 征睁闭眼(+),一字步不能完成,双上肢轻微姿势性震颤,走路缓慢,步态宽,深浅感觉正常,四肢腱反射亢进,双侧病理征(+)。简易精神状态检查表(minimum mental state examination,MMSE)评分：初中文化程度,得分26分(文盲≤17分,小学≤20,初中≤24)。辅助检查：头颅核磁共振示小脑轻度萎缩,基因检测结果示遗传性脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia,SCA)1型基因(SCA1)三核苷酸(CAG)n 重复数大于39,根据欧洲分子基因诊断质量联盟诊断标准[1],正常人 CAG 拷贝数为6~38。结合临床症状、影像学检查及基因检测结果诊断该患者为 SCA1。

60例老年多发性骨髓瘤的细胞遗传学改变与VEGF及TRacp-5b水平的相关性

目的：探讨老年多发性骨髓瘤患者的细胞遗传学改变与血清血管内皮生长因子(serum vascular endothelial growth factor,VEGF)以及血清酒石酸抗酸性磷酸酶(serum tartrate resistant acid phosphatase,TRacp-5b)水平的相关性。方法采用添加白细胞介素6的改良培养法对患者进行细胞遗传学分析,采用酶联免疫吸附法对患者血清进行 VEGF 及 TRacp-5b 的检测。结果在60例患者中发现细胞遗传学异常27例,其中22例涉及数目异常,15例涉及结构异常。有多例患者同时存在数目与结构异常。正常核型组33例,VEGF 水平为117.35±55.26 pg/mL,TRacp-5b 水平为4.15±2.15 U/L；异常核型组27例,VEGF 水平为190.26±85.74 pg/mL,TRacp-5b 水平为5.96±2.24 U/L,两项指标在两组之间的差异均有统计学意义(P <0.05)。结论在老年多发性骨髓瘤患者中,细胞遗传学异常组的血清VEGF 及 TRacp-5b 水平均远高于遗传学正常组。

上海市乳腺癌患者对遗传咨询和基因检测的了解及意愿调查

目的：分析乳腺癌患者对遗传咨询和基因检测的了解和接受意愿。方法428例乳腺癌患者配合完成调查表,对数据进行统计分析。结果大多数患者对遗传咨询和基因检测不了解,但经简单介绍后,大多数患者愿意接受,并愿意推荐家系成员参与遗传咨询。当告知基因检测利于患者时,92.1%的愿意接受检测,而当告知检测仅有利于家系成员时,仅33.9%的愿意接受基因检测,后者与年龄、学历和收入相关,差异有统计学意义。此外,愿意进入基因检测流程的比预期意愿低。整体有74.1%的愿意接受价格便宜的基因检测初筛,只有19.2%的愿意接受价格高昂的检测。尽管告知检测结果保密,仍有43.2%的担忧受歧视,其中年轻、低收入家庭和有其他肿瘤史或家族史的患者更加担忧,差异有统计学意义。结论大多数患者不了解但愿意接受遗传咨询和基因检测并推荐家系成员参与。对乳腺癌遗传知识的缺乏、费用和受歧视的担忧是患者接受遗传咨询和基因检测的障碍。需要普及相关知识,建立高危人群的随访筛查制度,争取完善乳腺癌三级预防体系。

CD36基因新突变T538C（Trp180Arg）导致的CD36缺失和序列特异性引物PCR的基因分型技术的建立

目的：对广西一位女性个体 CD36缺失的分子基础和特征及其基因分布进行研究。方法采用血小板抗原单克隆抗体特异性免疫固定试验(monoclonal antibody immobilization of platelet antigens assay,MAIPA)和流式细胞技术(flow cytometry,FCM)检测确定广西地区一位汉族女性个体的 CD36表型,应用CD36外显子测序、cDNA 克隆测序对其 CD36缺失发生的分子基础展开研究,构建表达CD36突变基因的细胞株[CD36(MT)细胞株]和表达CD36野生型基因的细胞株[CD36(WT)细胞株],应用 Western印迹检测细胞株 CD36蛋白表达情况。建立序列特异性引物聚合酶链反应(polymerase chain reaction-sequence specific primer,PCR-SSP)检测技术对所发现的突变基因进行进一步检测确认,在1010名随机无血缘关系的中国广西健康人中进行该CD36突变基因的多态性调查。结果本研究对象经 MAIPA 和FCM 表型检测结果为Ⅱ型 CD36缺失,CD36外显子测序发现其具有 T538C(Trp180Arg)突变杂合子,该突变点位于CD36第6外显子,克隆测序发现其CD36 cDNA 538位点 T 被 C 所替代,该突变可导致 CD36成熟蛋白氨基酸序列发生 Trp180Arg 改变。应用所建立的CD36 T538C PCR-SSP 检测结果显示 DNA 分型检测结果与测序结果完全一致；Western 印迹结果显示 CD36在CD36(MT)细胞株上不表达,而在CD36(WT)细胞株上有表达。对1010名中国广西人群进行CD36 T538C 的基因多态性调查发现该CD36538T和538C 等位基因频率分别为1.000和0.000,在本次调查人群中未发现具有538C 等位基因的个体。结论发现了一个CD36基因新突变 T538C(Trp180Arg)(GenBank：HM217022.1),并建立了鉴定该基因突变的PCR-SSP 的技术。该基因新突变是中国广西人群中一个罕见型,可导致Ⅱ型 CD36缺失的发生。本研究结果为了解中国地区人群 CD36缺失发生的分子基础和特征以及CD36基因新突变 T538C 的人群调查提供了实验基础。

五种生物信息学软件对于错义突变预测性能的评估

目的：对5种生物信息学软件(SIFT、PolyPhen2、MutationTaster、Provean、MutationAssessor)的预测性能进行评估。方法从自有突变数据库、中文数据库、人类基因突变数据库、dbSNP 数据库中检索并收集121个具有明确功能学研究的错义突变以及121个家系分析提示具有致病性的错义突变作为阳性金标准,242个显性遗传病致病基因上小等位基因频率>5%的错义突变作为阴性金标准,用上述软件对其进行预测。用敏感度、特异度、阳性预测值、假阳性率、阴性预测值、假阴性率、错误发现率、准确度、受试者工作特征曲线等9个指标评估5种软件的预测性能。结果从敏感度、阴性预测值和假阴性率的指标进行评估,5种软件的排名依次为 MutationTaster、PolyPhen2、Provean、SIFT、MutationAssessor；从特异度和假阳性率指标进行评估,其排名依次为 MutationTaster、Provean、MutationAssessor、SIFT、PolyPhen2；从阳性预测值和错误发现率指标进行评估,其排名依次为MutationTaster、Provean、MutationAssessor、PolyPhen2、SIFT；从曲线下面积值和准确度指标进行评估,其排名依次为 MutationTaster、Provean、PolyPhen2、MutationAssessor、SIFT。结论各软件在使用不同指标参数进行评估时的性能有所不同,其中 MutationTaster 软件从9个指标参数评估性能为佳。

脆性X综合征男性生殖系CGG重复不稳定性病例分析

目的：探索脆性 X 综合征(fragile X syndrome,FXS)男性生殖系 CGG 重复不稳定性的发生模式。方法采用 AmplideX FMR1 PCR 结合 Southern 印迹对1例 FXS 全突变男性胎儿和1例全突变与前突变嵌合男性胎儿的睾丸组织进行 CGG 重复扩增长度及甲基化水平检测,用免疫组化检测睾丸石蜡切片中 FMRP 的表达。结果PCR 产物印迹杂交检测显示,在全突变胎儿睾丸中,除全突变条带外可见较明显的特异前突变条带(CGG160),而脑组织仅见全突变；嵌合胎儿睾丸与外周血 CGG 嵌合模式基本相同,未见其他尺寸的前突变条带。全突变胎儿睾丸组织石蜡切片染色可见少数 FMRP 阳性细胞,表明全突变胎儿睾丸中有 FMRP 表达。结论通过对两例23周 FXS 胎儿睾丸组织中 CGG 数目和 FMRP 表达的分析,明确了精原细胞22周停止有丝分裂后 CGG 的重复模式,进一步明确了父源 CGG 缩减渐进过程,证实FMRP 表达与精原细胞增殖过程吻合,推测生殖细胞增殖对 FMRP 的表达需求是父源 CGG 重复缩减的诱因。

微滴式数字PCR在脊肌萎缩症基因检测和产前诊断中的应用

目的：探索微滴式数字 PCR (droplet digital PCR,ddPCR)技术在脊肌萎缩症(spinal muscular atrophy,SMA)的致病基因SMN1第7外显子拷贝数的检测和产前诊断中的应用。方法应用ddPCR 技术和常规的多重连接依赖性探针扩增技术同时对56个 SMA 家系共138例样本(其中产前诊断样本17例)行 SMN1基因第7外显子拷贝数的检测,并对二者的结果进行比较。结果ddPCR 技术检测结果同多重连接依赖性探针扩增技术检测结果一致率为100%,其中SMN1第7外显子拷贝数为2的样本25例,拷贝数为1的样本84例,拷贝数为0的样本29例。结论ddPCR 技术对于 SMN1基因拷贝数的检测是准确、快速、经济的,可满足 SMA 临床基因检测和产前诊断的需求。

齿状核红核苍白球路易体萎缩症临床及基因突变特点分析

目的：探讨齿状核红核苍白球路易体萎缩症(dentatorubro-pallidoluysian atrophy,DRPLA)患者的临床及基因突变特点。方法对2例患者进行 DRPLA 基因检测,同时总结已报道的患者的临床资料和基因检测结果,分析我国患者的首发症状与发病年龄的关系,以及 CAG 重复数与发病年龄的关系。结果两个家系经基因检测均确诊为 DRPLA。例1 DRPLA 基因检测提示 CAG 重复数为8/65,患者哥哥CAG 重复数为8/53,母亲 CAG 重复数为8/18。例2 DRPLA 基因检测提示 CAG 重复数为13/63,患者弟弟 CAG 重复数为13/18,父亲 CAG 重复数为18/52,母亲 CAG 重复数为13/13。CAG 重复数越高,患者发病年龄越早(P <0.05,r=-0.555)。对其发病年龄进行统计发现,以癫痫为首发症状的发病年龄集中在10岁左右,以共济失调为首发症状的发病年龄则主要集中在40岁左右。结论DRPLA 主要表现为癫痫、共济失调、智力低下等,青春期以前多以癫痫为首发症状,成年人多以共济失调为首发症状,CAG 重复数与发病年龄呈负相关。不同年龄首发症状有差异,发病初期难以识别。

TNIP1在胸腺瘤患者重症肌无力发病中的作用

目的：探讨肿瘤坏死因子α诱导蛋白3交互作用蛋白1(TNFαinduced protein 3 interacting protein 1,TNIP1)在基因和蛋白质水平对胸腺瘤患者重症肌无力(myasthenia gravis,MG)发病的影响。方法术前采集11例重症肌无力合并胸腺瘤(myasthenia gravis associated thymoma,MGT)患者和11例非重症肌无力的胸腺瘤(non-myasthenia gravis thymoma,NMGT)患者胸腺瘤新鲜组织标本,应用实时荧光定量 PCR 及 Western 印迹技术检测TNIP1 mRNA 及蛋白表达水平；术前采集所有病例的静脉血,术后3~6个月采集 MGT 患者静脉血,应用实时荧光定量 PCR 和 Western 印迹检测TNIP1 mRNA 和蛋白质的表达量。结果 MGT 患者胸腺瘤组织TNIP1 mRNA 和蛋白表达水平均显著低于 NMGT 患者；MGT 患者的外周血单个核细胞TNIP1 mRNA 和蛋白表达水平显著低于 NMGT 患者(P <0.05)；术后3~6月 MGT患者外周血单个核细胞中TNIP1 mRNA 和蛋白表达水平较术前明显增高。结论 TNIP1表达量降低可能参与胸腺瘤患者重症肌无力的发生、发展过程,胸腺切除手术有助于纠正TNIP1的表达异常。

广州地区23例 Hb Westmead 异常血红蛋白复合β-地中海贫血患者的血液学和基因型分析

目的：分析广州地区异常血红蛋白 Westmead(hemoglobin Westmead,Hb WS)复合β-地中海贫血患者的血液学与基因型特征,以指导临床诊断和遗传咨询。方法收集血液学分析、血红蛋白分析和基因检测确诊的 Hb WS 复合β地中海贫血的患者23例,男9例,女14例,年龄1~53岁。用 XE 4000i 血细胞分析仪进行血细胞分析,高效液相色谱法(high performance liquid chromatography,HPLC)进行 Hb、HbA2和 HbF 定量检测,用 Gap-PCR 技术检测缺失型α-地贫,并用反向斑点杂交技术检测β-地贫和非缺失型α-地贫基因。结果在23例患者中有12人有贫血,其中9例为轻度贫血,3例为中度贫血,血红蛋白低68 g/L,平均红细胞体积和平均红细胞血红蛋白含量均低于正常,血红蛋白分析 HbA2均大于3.5%。检出基因型αWSα/αα,βIVS-Ⅱ-654/βN 5例(21.7%),αWSα/αα,βCD41-42/βN 4例(17.4%),αWSα/αα,βCD17/βN 5例(21.7%),αWSα/αα,βCD28/βN 4例(17.4%),αWSα/αα,βCD71-72/βN 1例(4.3%),αWSα/αα,βCD27-28/βN 1例(4.3%),αWSα/αα,βCD41-42/βCD171例(4.3%),-α3.7/αWSα,βCD41-42/βN 1例(4.3%),-α3.7/αWSα,βCD17/βN 1例(4.3%)。结论Hb WS 杂合子合并β地中海贫血突变时,不同的基因型组合有不同的表型。对这类复合地中海贫血仅用血红蛋白电泳容易误诊和漏诊,需通过基因型分析确诊。

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着色性干皮病致病基因的研究进展和基因诊断策略

着色性干皮病、Cockayne 综合征和毛发硫营养障碍都是由于存在核苷酸损伤切除修复缺陷、不能有效修复紫外线照射引起的 DNA 损伤，从而出现症状的一组紫外线敏感性疾病，其遗传模式均为常染色体隐性遗传，涉及的致病基因已知有13个。不同基因编码的蛋白均处于 DNA 修复及转录通路上，因此各病之间症状时有重叠，基因型与表型的对应关系也相当复杂。本文就着色性干皮病致病基因的研究进展作一综述，重点阐述其致病基因的突变研究以及基因型与表型的对应关系，同时提出基因诊断的策略，以期为基因及产前诊断提供帮助。

自发性脑出血遗传学病因的研究进展

自发性脑出血(spontaneous intracerebral hemorrhage,SICH)是指在非外伤情况下各种原因所引起的脑动脉、静脉和毛细血管自发性破裂所导致的脑实质内出血。SICH 的病因较为复杂,其中以高血压脑出血为常见,约占全部病因的60%~81%。此外,脑淀粉样血管病、药物相关性脑出血、Moyamoya 病等也是较为常见的原因。研究表明遗传学因素在 SICH 病因中具有重要的作用。本文对SICH 的遗传学机制、病因诊断分型方面的研究进展进行综述。

线粒体遗传病的分子遗传学特征及其研究进展

线粒体遗传病是由于线粒体及其 DNA 的结构和功能异常,进而引起以能量代谢异常为主要表现的一大类代谢性疾病。线粒体 DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)异常可表现为点突变、缺失或重排及线粒体 DNA 耗竭等,进而影响不同组织和器官的氧化磷酸化功能。mtDNA 突变的调控因素众多,导致线粒体病表现出广泛的遗传和临床异质性,加之线粒体病的单一病种发病率较低,造成此类疾病易发生误诊和延诊。本文回顾了 mtDNA 的各种致病性和良性改变,并对各种变异类型和临床特点及其研究进展加以综述。

第三代基因组编辑技术--CRISPR/Cas9的研究进展

规律成簇的间隔短回文重复序列(clustered regularly interspaced short palindromic repeats, CRISPR)是细菌和古细菌为应对病毒和质粒的攻击演化而来的获得性免疫防御机制。Cas9蛋白可在sgRNA 的指导下对靶基因进行位点专一的双链断裂,细胞借助同源重组机制或非同源末端连接机制对断裂的 DNA 进行修复。CRISPR/Ca59技术简单、高效、精准,可进行多重靶向修饰,已成为继锌指核酸酶及TALE 核酸酶之后的第三代基因组靶向修饰工具,并显示出巨大的优势及广泛的应用前景。本文就对CRISPR/Cas9技术的发展、生物学机制、应用前景尤其是在单基因遗传病基因治疗方面的研究进行阐述,以期为相关领域的研究提供参考。

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