中华医学遗传学杂志
Chinese Journal of Medical Genetics 중화의학유전학잡지
- 主管单位: 中国科学技术协会
- 主办单位: 中华医学会
- 影响因子: 0.56
- 审稿时间: 1-3个月
- 国际刊号: 1003-9406
- 国内刊号: 51-1374/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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涉及环状Y染色体的复杂嵌合体一例
患者 男 ,31岁.婚后2年未育.夫妻双方体健 ,无有害物质及放射线接触史.查体 :患者身高160 cm ,体重50 kg.胡须稀少 ,汗毛不明显 ,睾丸略小.精液常规检查显示精子数量少且活动力差 ;Y染色体微缺失检测显示15个位点均无缺失 ;血清激素测定 :雌二醇、卵泡生成素、黄体生成素、睾酮、孕酮均正常.
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45,XY,der(13;14)/46,XY,t(16;17)一例
患者 男 ,36岁 ,身高178 cm ,左眼轻度斜视 ,语言表达能力欠佳 ,外生殖器发育正常 ,严重少精子症 ,结婚10余年未育.系独子 ,父母表型正常.母亲怀孕期间无农药及放射线等接触史 ,否认不良孕产史和家族性遗传病史.细胞遗传学检查 :签署知情同意书后无菌取患者外周血3 mL ,肝素抗凝 ,常规进行淋巴细胞培养 ,染色体制备 ,G显带分析 ,显微镜下计数59个中期分裂相 ,分析10个核型.
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罕见9号同源染色体同时发生臂间倒位一例
患者 男 ,24岁 ,结婚3年 ,未避孕 ,未孕 ,否认有害物质接触史.患者身高170 cm ,体重63 kg ,发育良好 ,无异常面容 ,智力、认知、语言以及精神发育均正常.否认家族遗传病史.其妻23岁 ,表型及智力正常 ,双方为非近亲结婚.精液检查 :精子浓度低 ,属于少弱精子症.细胞遗传学检查 :在签署知情同意书后 ,抽取患者及其妻外周血 ,淋巴细胞培养72 h ,常规染色体制片、G显带分析 ,共计数50个分裂相 ,分析15个分裂相 ,患者核型为46 ,XY ,inv(9)(p12q13)× 2(图1).其妻染色体核型正常.
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涉及五条染色体的复杂平衡易位一例
患者 男 ,31岁 ,汉族.结婚5年 ,其妻有生育"脑积水、脐膨出、肛门闭锁"不良孕产史.查体 :身高171 cm ,体重68 kg ,智力及面部表型均无异常 ,外生殖器发育正常.夫妇非近亲婚配 ,否认家族遗传病史 ,否认有毒、有害物质及放射性物质接触史.彩超检查双侧睾丸大小均约为3.8cm×2.6cm×1.4cm,双侧精索静脉未见迂曲扩张.精液常规检查 :精子浓度35 .4 × 106/m L ,总活力精子33 .05% ,前向运动精子8 .48% ,正常精子形态为3% .
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特殊嵌合型特纳综合征一例
患者 14岁 ,社会性别为女性 ,因身材矮小、轻度智力障碍、青春期性发育异常、月经未来潮来我院就诊.查体 :身高135 cm (低于同龄女童第3百分位) ,无腋毛、阴毛 ,外阴为幼稚女性 ,无阴茎、睾丸、隐睾、前列腺 ,乳腺未发育.辅助检查 :B超未见子宫及附件.
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47,X,t(Y;2)(p10;q10),+21一例
孕妇 29岁 ,已婚2年.G1 P0 ,孕20周因产前检查来院就诊.B超提示胎儿左侧肾盂分离、肠管回声增强而行羊水产前诊断.夫妻表型正常 ,非近亲婚配.双方均无毒物接触史、无特殊用药史 ,女方妇科检查未见异常.
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染色体复杂平衡易位二例
例1 男 ,45岁 ,结婚19年 ,妻子未孕.因少精、精子畸形率高就诊.夫妻非近亲结婚 ,智力及表型均正常 ,无不良家族史 ,生殖系统无明显异常.无毒物和放射线接触史 ,无不良嗜好.细胞遗传学检查 :外周血进行淋巴细胞培养 ,染色体制备 , G显带 ,核型分析.患者核型为46 ,XY ,t (1 ;4 )(q41 ;q25 )t (2;3)(p21;q12)(图1) ,AZF未见微缺失.自诉父母无不良妊娠史 ,拒绝为父母染色体检查.妻子月经规律 ,核型未见异常.
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48,XXXY克氏综合征一例
患者 男 ,汉族 ,13岁 ,身高156 cm ,体重44 kg.血清内分泌检查结果 (化学发光法):卵泡刺激素 ,泌乳素 ,孕酮 ,雌二醇均正常 ,黄体生成素0 .48 U/L (正常参考值 :1. 51~9 .42 U/L ) ,睾酮0 .87 nmol/L (正常参考值 :7 .39~45 .28 nmol/L ) ,明显降低.
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染色体异常核型一例
患儿 女 ,9个月 ,系第3胎第3产 ,足月顺产 ,无窒息史.3个月会抬头 ,7个月会坐 ,现不会爬.无反复发热、腹泻和其他慢性疾病史.无多饮多尿 ,无夜间哭闹.体检 :身高 65 .6 cm,体重7.0kg,均低于同龄同性别儿童的第三个百分位数.毛发偏多 ,前囟2.5cm × 2.5cm,塌鼻梁 ,有颈蹼 ,盾状胸不明显 ,轻度肋外翻 ,心肺听诊无特殊 ,腹部平软 ,肝脾肋下未触及 ,神经系统无阳性发现 ,四肢较粗短.
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t(3;7)(p26;p11.2)易位伴胚胎停育一例
患者 男 ,31岁 ,因其妻有两次胚胎停育史而就诊.患者第二性征发育正常 ,精液常规检查正常.女方月经规律 ,每28天一次 ,每次4天 ~ 5天 ,妇科检查未见异常.细胞遗传学检查 :经患者知情同意 ,抽取2 mL静脉血 ,肝素抗凝 ,37℃行淋巴细胞培养72 h ,常规G显带 ,计数20个中期分裂相 ,分析5个 ,患者染色体核型为46 ,XY ,t (3;7 )(3qter→3p26∷7p11 .2→7pter ;7qter→7p11 .2∷3p26→3pter ) ,见图1,其妻染色体检查未见异常 ,孕期无药物、放射线接触史 ,拒做家系调查.
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染色体异常核型六例
例1 女 ,37岁 ,结婚11年 ,孕6次均于40+至60天自然流产 ,孕期无有害物质接触史 ,无疾病及服药史.夫妻表型正常 ,智力正常 ,身体健康 ,无遗传病家族史 ,非近亲婚配.其染色体核型为 :46 ,XX ,(7 ;10) (7pter→7q21∷10q26→10qter ;10pter→10q26∷7q21→7qter ) ,见图1A.同胞3人 ,1弟已婚生育正常 ,1妹未婚.患者丈夫 ,35岁 ,染色体核型正常.
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一例涉及4条染色体的复杂易位
患者 男 ,26岁 ,因结婚3年未育前来就诊.查体 :身高172 cm ,体重62 kg ,表型及智力均正常.精液常规分析 :禁欲6天 ,量3.2mL,色淡黄 ,液化时间30min ,pH值7.4,标本离心后取10 μL沉淀制湿片 ,高倍镜下观察20个视野 ,计数约33条精子 ,其中a级0% ,b级0 .3% ,c级0% ,d级99 .7% [W H O《人类精液检查与处理实验室手册》第五版正常参考值 :禁欲时间2~7天 ,体积≥1 .5 mL ,pH≥7 .2 ,精子总数≥ 39 × 106/每次射精 ,精子浓度≥15 × 106/m L ,总活力≥40% ,前向运动≥32% ,存活率 ≥58% )];内分泌检查 :卵泡刺激素12 .92 IU/L ,黄体生成素5 .18 IU/L ,雌二醇34 pg/L ,泌乳素20 .68 ng/mL ,睾酮4 .33 ng/mL (贝克曼DXI800化学发光仪 ,各项参考值 :卵泡刺激素 :1 .27~19 .26 IU/L ,黄体生成素 :1 .24~8 .62 IU/L ,雌二醇 :20~75 pg/mL ,泌乳素2 .64~13 .13 ng/mL ,睾酮3 .5~10 . 7 ng/mL );Y染色体微缺失区段分析 :Y染色体 AZFa、AZFb和AZFc区域目标条带扩增均正常 ,扩增结果 如图1所示.
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t(9;21)伴不育一例
患者 男 ,43岁 ,婚后3年妻子未孕 ,精子活动力正常 ,性激素检查正常 ;妻子双侧输卵管梗阻.细胞遗传学检查 签署知情同意书后抽取患者静脉血 2 mL ,肝素抗凝 ,37℃条件下行淋巴细胞培养72 h ,常规G显带 ,计数20个中期分裂相 ,分析5个 ,患者核型为46 ,XY ,t (9 ;21 ) (p13;q22)(9qter→9p13∷21q22→21qter ;21pter→21q22∷9p13→9pter) ,见图1.其妻染色体检查未见异常.
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12例DMD患者Dystrophin基因的突变分析
目的 探讨Dystrophin基因的突变特点、分布模式以及所导致的氨基酸变化.方法 应用高通量测序技术对符合临床诊断但未发现Dystrophin基因外显子缺失或重复的12例Duchenne型肌营养不良患者进行测序分析.选取50名成年男性志愿者作为正常对照.结果 12例患者均检测出Dystrophin基因点突变,其突变位点分别为c.33C>G、c.583C>T、c.1333C>T、c.2593C>T、c.5731A>T、c.7288 G>T、c.2803+1G>T、c.10034G>A、c.4289A>G、c.1905_1906delAG、c.5017delC、c.5768_5771 delAAGA、c.6261_6262insA,均为未报道过的新突变.在50名正常对照中未检测到相同的突变.结论 检测到Dystrophin基因的13个新的突变位点,丰富了Dystrophin基因突变谱,为临床基因诊断提供了重要的依据.
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表现为秃头、腰痛及帕金森症状的伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病
目的 探讨1例临床表现为秃头、腰痛及帕金森症状的伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病患者的临床表型.方法 分析患者的临床及影像学资料,并对其家系成员进行基因检测.结果 患者有反复发作的卒中、痴呆、情感障碍等典型表现,以及秃头、腰痛、帕金森症状等.头颅磁共振扫描显示大致对称的白质病变及多发腔梗.基因检测发现NOTCH3基因c.1672C
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Ⅴ型成骨不全患者的基因突变及临床特征
目的 探讨Ⅴ型成骨不全(osteogenesis imperfecta,OI)患者的基因突变及临床特征.方法 收集5例Ⅴ型OI患者的临床资料,其中1例为家系患者.采集患者、随诊家属及正常对照者的静脉血,PCR扩增干扰素诱导跨膜蛋白5(interferon-induced transmembrane protein 5,IFITM5)基因,基因测序确定突变位点.结果 基因测序结果显示,5例患者均存在IFITM5基因的5′非翻译区的一个碱基C转换成T(c.-14C>T),1例家系患者的母亲为Ⅴ型OI患者,也存在IFITM5基因的c.-14C>T突变.所有患者均出现频繁骨折,并伴有脊柱和(或)四肢畸形,均无牙质发育不全、无听力障碍,1例患者有蓝色巩膜.X线片显示,5例患者均具有前臂骨间膜钙化;3例骨折处形成增生性骨痂;4例桡骨头脱位.结论 5例Ⅴ型OI患者均具有IFITM5基因杂合子突变(c.-14C>T),患者具有独特的影像学特征,骨间膜钙化、增生性骨痂、桡骨头脱位等.
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两个伴皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病家系NOTCH3基因的突变分析
目的 分析两个伴皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subeortieal infarct and leucoencephalopathy,CADASIL)家系NOTCH3基因的突变情况,为遗传咨询提供依据.方法 收集2个临床疑诊为CADASIL家系的患者临床资料,分析其临床特征,并对先证者和家系成员以及100名健康对照者进行NOTCH3基因测序,对发现的突变用PolyPhen-2、SIFT等软件进行功能预测,以明确其致病性.结果 两个家系的先证者均为中年起病,临床表现为反复脑缺血性发作、认知功能损害等,头颅磁共振成像显示多发腔隙性脑梗死和广泛的脑白质疏松.DNA测序显示先证者1存在NOTCH3基因第3外显子c.328C>T(p.Arg110Cys)杂合突变,为已知致病突变,先证者2存在NOTCH3基因第6外显子c.1013G>C(p.Cys338Ser)杂合突变,尚未见报道.在100名健康对照者中未检测到上述杂合突变.功能预测分析表明c.1013G>C杂合突变可能对NOTCH3的编码蛋白产生重要的影响.结论 两个家系的CADASIL病均由NOTCH3基因突变所致,其中NOTCH3基因第6外显子c.1013G>C(p.Cys338Ser)杂合突变为CADASIL新的致病突变.
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华南人群地中海贫血的罕见基因突变
目的 探讨华南地区地中海贫血(简称地贫)的罕见基因突变类型.方法 对来自华南地区13个不同地理区域的327例因血液学表型与常见基因突变检测结果 不符、疑似为罕见地贫的样本,应用跨越断裂点聚合酶链反应(GAP-PCR)和DNA测序进行鉴定.结果 共检出地贫罕见基因突变108例,其中包含10种罕见的α珠蛋白基因突变,分别为泰国型缺失(--THAI)、香港型缺失(HKαα)、αααanti3.7、αααanti4.2、-α2.8、-α27.6、CD74 GAC>CAC(Hb Q-Thailand)、CD30(-GAG)、CD31 AGG>AAG和CD118(+TCA),12种罕见β珠蛋白基因突变,分别为CD37 TGG>TAG、CD39 CAG>TAG/CD39 CAG>T AG、βII-2(-T)、-90(C>T)、-31(A>C)、-88(C>T)、CD7(-A)、CD138(+T)、CD89-93(--AGTGAGCTGCACTG)、CD54-58(-TATGGGCAACCCT)、中国型Gγ+(Aγδβ)0和越南型HPFH(Vietnamese HPFH,HPFH-6)缺失.其中β珠蛋白基因-88(C>T)(HBB:c.-138C>T)和CD39 CAG>TAG(HBB:c.118C>T)突变在中国人群中尚未见报道,CD7(-A)(HBB:c.23delA)和CD138(+T)(HBB:c.416_417insT)为新发现的基因突变类型.结论 本研究的结果充实了华南地区地贫基因突变的类型,可为地贫的诊断提供必要的分子信息.
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高通量测序在自然流产遗传学诊断中的应用
目的 应用高通量测序(next generation sequencing,NGS)技术检测染色体非整倍体改变和拷贝数变异,探讨其在自然流产遗传学诊断中的应用价值.方法 对孕42天至12周自然流产的绒毛组织进行核型分析,对核型分析结果 无异常、培养失败和难以确诊的85例样本应用高通量测序检测.结果 NGS在核型分析无异常的68例样本中检测出2例拷贝数变异、2例嵌合;在16例培养失败的样本中检测出1例拷贝数异常、3例染色体数目异常;将1例常规核型分析结果不明确的样本确诊为46,XX,del(4)(p15.1p16.3).seq[GRCh37/hg19](57549-32371364)×1.结论 测序技术能够在核型分析结果无异常的样本中检测出拷贝数变异,对培养失败和难以确诊的病例进行明确诊断.
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用染色体微阵列芯片检测四例羊水染色体异常的胎儿
目的 通过分析4例羊水染色体核型异常胎儿的分子核型,探讨染色体微阵列芯片(chromosome microarray,CM A)对于鉴定胎儿染色体复杂重排的意义.方法 常规检测胎儿双亲的染色体,并对4例核型异常但无法确定断裂点的胎儿DNA样本进行CMA扫描,用计算机软件分析结果 .结果 4例羊水细胞染色体核型异常胎儿中有3例双亲之一具有染色体异常,1例双亲染色体正常;4例胎儿CM A检测结果均显示有重复、缺失等基因组不平衡改变.结论 CM A技术可为诊断染色体微缺失、微重复以及细胞遗传学无法确定断裂点和复杂核型等提供了高效实用的方法.
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两例Beckwith-Wiedemann综合征的遗传学分析
目的 对两例先天性脐膨出,疑为Beckwith-Wiedemann综合征患者进行临床和遗传学分析.方法 对两例患儿进行临床检查,采集患儿及其家系成员的病史,抽取两例患儿的外周血,进行甲基化特异性多重连接探针扩增技术检测.结果 基因检测结果显示两例患者染色体11 p15.5印记区域均存在母源印记中心2(imprinting center,IC2)的甲基化缺失.结论 两例患者均为Beckwith-Wiedemann综合征,IC2甲基化缺失是两例患儿的遗传学病因.
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Dravet综合征患儿SCN1A基因片段缺失及重复的研究
目的 探讨Dravet综合征(Dravet syndrome,DS)患儿SCN1A基因片段缺失或重复的发生率及类型.方法 收集Sanger测序SCN1A基因突变结果 为阴性的DS患儿及其父母的临床资料和外周血DNA,采用多重连接探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)筛查SCN1A基因的片段缺失和重复.结果 共收集680例DS患儿,其中Sanger测序SCN1A基因突变阳性者489例.在191例Sanger测序结果为阴性的DS患儿中,15例(7.9%,15/191)发现SCN1A基因片段杂合缺失或重复,占所有DS患儿的2.2%(15/680),其中片段缺失14例(93.3%,14/15),片段重复1例.15例中共有13种突变类型,其中26个外显子均缺失3例,部分外显子缺失11例(均为不同突变类型),第3~10外显子重复1例.对突变阳性患儿的父母进行MLPA筛查发现,14例患儿父母的外周血DNA均未发现相同突变,其余1例患儿母亲外周血DNA未发现突变,未获得其父亲DNA.结论 约8% 的SCN1A基因点突变阴性DS患儿存在该基因的片段缺失或重复,对这类患儿应常规进行MLPA筛查,以排除SCN1A基因的片段缺失和重复.在DS患儿的SCN1A基因片段突变类型中,片段缺失较片段重复更常见,且以全部外显子缺失为多见.DS患儿的SCN1A基因片段缺失或重复以新发突变为主.
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CYP2C19基因的多态性对于氯吡格雷治疗冠状动脉支架植入合并缺血性脑卒中患者的影响
目的 探讨CYP2C19基因多态性对使用氯吡格雷预防缺血性脑血管事件发生的影响.方法 应用DNA微阵列芯片法对137例冠状动脉支架植入后长期服用氯吡格雷合并缺血性脑卒中的患者(病例组)、122例冠状动脉支架植入后长期服用氯吡格雷无缺血性脑卒中的患者(对照组)CYP2C19基因的多态位点进行基因分型.病例组与对照组的基因分型差异行卡方检验分析,使用Logistic回归方程分析校正相关危险因素,分析不同的CYP2C19基因型是否影响氯吡格雷预防缺血性脑卒中的效力.结果 CYP2C19基因野生型频率为47.5% 、突变型频率为52.5%.合并缺血性脑卒中组与对照组突变型分布频率,差异具有统计学意义(59.9%vs.44.3%,χ2=6.398,P=0.042).CYP2C19基因突变型可能导致脑卒中发生风险增加1.13倍(OR=2.13,95%C I:1.23~3.71,P=0.0073).结论 在冠状动脉支架植入患者中,CYP2C19突变型基因携带者比野生型患者有更高的缺血性脑卒中发生风险.CYP2C19基因多态性检测可指导合理地选择抗血小板药物,降低缺血性脑血管事件的发生率.
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注意力缺陷多动障碍和低出生体重共有的生物学通路研究
目的 探讨注意力缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)与低出生体重(birth weight,BW)共有的生物学通路.方法 基于i-Gsea4GwasV2软件对BW的全基因组关联分析(genome-wide association analysis,GWAS)的结果 进行后续分析(生物通路数据来源于Reactome),选出P<0.05,false discovery rate(FDR)<0.25的生物通路,并在ADHD的GWAS结果中重复,选出P<0.05,FDR<0.25的生物通路纳入后续网络分析.应用DAPPLE和Reatome FI软件对生物通路中的基因进行网络分析,并对每个Cluster中的基因进行GO(gene ontology)富集.采用Centiscape 2.0软件计算基因网络的degree和betweenness值来探究核心节点(基因).用加权基因共表达网络分析(weighed gene co-expression network analysis,WGCNA)探究生物通路中基因间的共表达.脑基因表达数据来源于BrainSpan,并对每个基因模块进行GO富集.结果 在BW的基因集分析中发现了11个生物通路,其中2个通路(硒氨酸代谢和糖代谢相关疾病)在后续的ADHD分析中重复.对2个通路中的130个基因进行网络分析,发现了一些亚网络基因模块与小脑形态、海马发育以及突触结构的可塑性调控等有关.共表达网络分析发现120个基因通过质量控制并共表达在3个基因模块中,这些模块主要与突触组织调控、突触结构和活性调节等有关.结论 AD HD和低BW有着相同的生物调节过程,而这些过程的异常可能是导致注意力缺陷多动障碍的原因.
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两例携带UBE3A新突变的Angelman综合征患者的临床表型及遗传学分析
目的 明确两例Angelman综合征(Angelman syndrome,AS)患者的遗传学病因,并分析其基因型与表型的关系.方法 首先应用染色体核型及染色体芯片技术分析患者是否携带染色体15q11.2区域大片段缺失或重复以及单亲二倍体.然后对AS关键致病基因UBE3A编码区及邻近内含子区域进行突变分析,并通过逆转录PCR检测剪切突变对基因转录的影响.结果 测序结果显示家系1先证者及母亲携带一个UBE3A基因杂合剪切突变IVS15-1G>C;逆转录-PCR结果显示家系1先证者及母亲UBE3A基因转录后杂合缺失54/59个核苷酸,导致缺失18个氨基酸或提前终止翻译,破坏UBE3A蛋白关键HECT结构域;核型分析及染色体芯片结果均正常;先证者表现为严重智力低下、共济失调、癫痫及不自觉发笑等典型AS症状.家系2先证者、先证者弟弟及母亲携带UBE3A基因c.2540 C>T杂合错义突变(p.P847 L);核型分析及染色体芯片结果均正常;先证者及弟弟表现为智力低下、轻微共济失调及不自觉发笑等.结论 UBE3A基因第16外显子IVS15-1G>C和c.2540 C>T突变分别为两家系的致病原因,均为未报道过的新突变.UBE3A基因大片段缺失对患者临床表型影响更明显.
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急性髓细胞白血病患者基于遗传学突变的预后分析
目的 探讨急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)患者的基因突变情况及临床特征.方法 应用PCR扩增产物直接测序法检测412例初诊AML患者FLT3-ITD、NPM1、CEBPA、c-KIT、DNM T3A和ND4等基因的突变情况,同时分析其染色体核型,分析不同的基因及染色体突变患者的预后.结果 在412例患者中,FLT3-ITD、NPM1、CEBPA、c-KIT、DNMT3A和ND4基因的突变率分别为9.0%(26/289)、19.1%(50/262)、18.9%(34/180)、3.4%(7/208)、6.6%(9/137)和6.9%(4/58).基因突变预后不良组的患者血小板计数低于预后中等和良好的患者(P=0.001和P=0.001).基因突变预后不良、中等和良好的患者的总生存均未达到中位数,且差异无统计学意义(P>0.05).在完全缓解率方面,基因突变预后各组之间的差异均无统计学意义(P>0.05).基于染色体核型分组,细胞遗传学预后中等的患者白细胞计数分别高于预后良好和预后不良的患者(P<0.001和P=0.004),预后中等的患者血小板计数高于预后良好的患者(P=0.018),而血红蛋白在各组之间的差异无统计学意义(P>0.05).细胞遗传学预后不良患者的总生存与预后良好及中等的患者相比更短,差异有统计学意义(P<0.001和P=0.003),预后良好组的完全缓解率高于细胞遗传学预后中等组(P=0.001).在细胞遗传学预后中等的患者中,基因突变预后不良、中等和良好患者的白细胞及血小板计数、血红蛋白、完全缓解率和总生存的差异均无统计学意义(P>0.05).结论 对于AML患者而言,基因突变与细胞遗传学分析的结果可互为补充,有助于使患者预后的更加精细化和个体化.
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两例染色体1p36缺失综合征胎儿的产前诊断
目的 应用单核苷酸多态性微阵列芯片(single nucleotide polymorphism array,SNP array)对两例超声提示多发畸形的胎儿进行检测,并结合文献探讨染色体1p36缺失综合征的产前诊断.方法 对两名孕妇进行羊膜腔穿刺.通过培养的羊水细胞对其胎儿进行G显带染色体核型分析,并采用SNP array对胎儿进行全基因组分析,对胎儿的双亲进行外周血染色体G显带分析.结果 胎儿1的G显带核型为46,XY,add(1p36)?,胎儿2的核型为46,XX,add(1p36)?.胎儿1 SNP array检测结果为arr[19]1p36.33p36.32(752566-3393462)×1,7q35q36.3(144480549-159119486)×3;胎儿2的检测结果为arr[19]1p36.33p36.23(752566-8362754)×1,6p25.3p22.3(204909-20182185)×3.胎儿1母亲的G显带核型为46,XX,t(1;7)(p36;q35),胎儿2母亲的核型为46,XX,t(1;6)(p36;p22),两名父亲的染色体核型均未见异常.结论 SNP array具有高分辨和高准确性等优点,适用于1p36缺失综合征的产前诊断,并可为遗传咨询提供更为详细的信息.
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短串联重复序列基因座与精神分裂症攻击行为的关联研究
目的 探讨精神分裂症攻击行为与短串联重复序列(short tandem repeats,STR)基因座的关联情况.方法 应用PowerPlex?R 21 System荧光标记复合扩增体系对123例有攻击行为的精神分裂症患者与489例无攻击行为的精神分裂症患者的20个STR基因座(D3S1368、D1S1656、D6S1043、D13S317、Penta E、D16S639、D18S51、D2S1338、CSF1PO、Penta D、T H01、vWA、D21S11、D7S820、D5S818、T POX、D8S1179、D12S391、D19S433、FGA)进行聚合酶链反应复合扩增,应用AB3500xL型基因分析系统对扩增产物进行基因分型,观察2组基因座等位基因及基因型频率的差异.结果 20个S T R基因座均符合Hardy-Weinberg定律(P>0.05);Penta D基因座等位基因及基因型频率分布在两组间的差异有统计学意义(等位基因:P=0.042;基因型:P=0.014),其余19个S T R基因座等位基因和基因型频率分布在两组间的差异无统计学意义(P>0.05);单因素分析显示,Penta D基因座等位基因10和基因型10-12的频率分布在两组间的差异均有统计学意义(P=0.0027,P=0.0001),OR值分别为1.81(95%CI:1.22~2.67)和4.33(95%CI:1.95~9.59).结论 Penta D基因座多态性与精神分裂症攻击行为的发生可能相关联;Penta D基因座等位基因10和基因型10-12可能为精神分裂症攻击行为的发生的易感因素.
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应用单核苷酸多态性微阵列芯片检测三例21部分三体
目的 对3例21部分三体病例进行检测和分析,明确其重复片段的大小,探讨其基因型与表型的对应关系.方法 应用G显带染色体核型分析以及单核苷酸多态性微阵列芯片(single nucleotide polymorphism array,SNP array)对病例进行检测.结果 SNP array检测提示3例患者以及其中1例患者的母亲存在21号染色体部分重复,重复的位置和大小不一.例1的21q22.11q22.3区存在12.35 M b的重复,涉及唐氏综合征关键区,为新发突变;例2的9p24.3p13.3区存在35.32 M b的重复合并21q11.2q21.3区14.42 M b的重复.其中9号染色体的重复包含9 p部分三体综合征的关键区,但21号染色体的重复未包含唐氏综合征关键区,且继承自其母亲;例3的21q11.2q21.1区存在4.17 M b的4倍重复,未包含唐氏综合征关键区,且为嵌合体,其母亲的21q11.2q21.1区存在4.17 M b的3倍重复,亦为嵌合体.结论 21部分三体有多种形式,临床表型异质性较大.联合应用多种检测技术尤其是SNP array对于诊断21部分三体、明确基因型和表型的对应关系至关重要.
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应用BACs-on-BeadsTM和SNP-array技术产前诊断18p四体综合征一例
目的 应用产前BACs-on-BeadsTM(BoBs)和单核苷酸多态性微阵列技术(single nucleotide polymorphism array,SNP-array)鉴定1例胎儿标记染色体.方法 对1例产前BoBs检测提示存在18号染色体部分重复、羊水核型分析证实其携带额外标记染色体的胎儿进行SNP-array分析.结果 BoBs检测提示胎儿染色体18p11.32和18p11.21区存在扩增,染色体分析证实其核型为47,XX,+mar.SNP-array检测提示其在18p11.32q11.1区存在18.3 Mb的拷贝数增加.结论 明确该胎儿核型为47,XX,+der18(18p11.32→18q11.1∷18q11.1→18p11.32),其4倍重复涉及SMCHD1、LPIN2、TGIF1等重要基因,可能导致严重的胎儿畸形.
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无创产前检测胎儿染色体非整倍体假阴性两例
目的 对2例无创产前检测(non-invasive prenatal testing,NIPT)结果为假阴性的病例进行分析,综合评价NIPT在临床应用中的局限性.方法 对孕妇1在孕24周进行脐带血染色体核型分析,对孕妇2所生的患儿进行外周血染色体核型分析.对孕妇1引产后留取的脐带和胎盘不同位置的组织以及孕妇2留存的孕期外周血样本,通过高通量测序检测染色体拷贝数的变异.结果 孕妇1胎儿的染色体核型为易位型21三体,核型为46,XY,der(21;21)(q10;q10),+21.高通量测序在胎盘的胎儿面及母体面中心以及近中心处均未检测到明显的异常,而胎盘胎儿面的边缘为Chr13:(33840001-115100000)×3[60%]/46,XY[40%],胎盘母体面的边缘检测为Chr13:(34080001-115100000)×3[54%]/46,XY[46%],脐带组织为21三体.孕妇2新生儿的染色体核型为46,XY,del(18)(q22),18号染色体存在部分缺失.高通量测序结果为chr18:(62910000-78020000)×1,存在15.1 Mb的杂合缺失,提示胎儿患有18号染色体部分单体综合征.结论 NIPT的假阴性结果与母体外周血中胎儿DNA的比例相关.NIPT在检测胎儿染色体微缺失和限制性胎盘嵌合体时存在一定的局限性.对于NIPT提示低风险的孕妇,后期的B超随访非常重要.
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一个Ⅱ型先天性红细胞生成异常性贫血家系的SEC23B基因型及表型分析
目的 对1个 Ⅱ型先天性红细胞生成异常性贫血(congenital dyserythropoietic anemia,CDA)家系进行致病基因的突变及表型分析.方法 应用目标序列捕获高通量二代测序技术对1例CDAⅡ型患者SEC23B基因的外显子及侧翼区进行测序,在确定先证者的致病基因型后,应用Sanger测序法进行验证,同时检测患者直系亲属的基因型,并用MutationTaster与PolyPhen-2软件预测突变对蛋白功能的影响,用SWISS-MODEL软件对蛋白结构进行模拟分析.结果 先证者SEC23B基因存在罕见的复合杂合错义突变c.1727 T>C(p.F576S)和c.1831C>T(p.R611W),导致该基因的第576位氨基酸由苯丙氨酸变为丝氨酸,第611位由精氨酸变为色氨酸.Sanger测序证实了上述双重突变.先证者之姐检出c.1727T>C杂合突变,父亲及儿子均检出c.1831C>T杂合突变.此外,在先证者中检出一血色病相关基因H FE的杂合突变c.211C>T(p.R71X),导致71位的精氨酸变为终止密码子,其父亲未检出此突变.上述3种突变的蛋白功能预测均为有害,分子模拟显示其改变了SEC23B蛋白的三维构象.先证者在脾脏切除后贫血有所好转,在祛铁治疗后铁蛋白有所下降.结论 SEC23B基因c.1727T>C与c.1831C>T复合杂合突变很可能是该CDAⅡ型家系的分子发病原因,此基因型与临床表型密切相关.
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MTHFR基因与精神分裂症及其认知功能障碍的关联研究
目的 探讨MTHFR基因677C/T位点对精神分裂症及相关认知功能的影响.方法 采用重复性神经心理状态测验(repeatable battery for the assessment of neuropsychological status,RBANS)测试254例稳定期精神分裂症患者、339名遗传学正常对照者、72名认知功能评估正常对照者的认知功能,应用PCR-限制性片段长度多态性方法技术,对677C/T位点进行基因分型.结果 病例组与对照组在677C/T位点基因型和等位基因频率差异无统计学意义(P>0.05);在RBANS评估中,病例组的即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意、延时记忆及总分评分显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.01);携带677C/T位点3种基因型患者的RBANS测试中即刻记忆、注意和总分比较,差异有统计学意义(P<0.05).结论 本研究结果并不支持MTHFR基因作为精神分裂症的易感基因,但提示该基因参与了精神分裂症认知功能障碍的形成过程,尤其是即刻记忆和注意异常.
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一个原发性肌张力障碍家系TOR1A基因的突变鉴定与产前诊断
目的 应用PCR毛细管电泳法检测1个原发性肌张力障碍(primary torsion dystonia,PTD)家系TOR1A(Torsin A)基因的突变,为其家系的产前诊断依据提供.方法 收集该家系先证者的外周血及羊水样本,应用PCR扩增样本TOR1A基因第5外显子及侧翼DNA序列,之后通过琼脂糖电泳、荧光标记、毛细管电泳分离进行片段分析.用Sanger测序法验证TOR1A基因的突变.结果 荧光标记片段毛细管电泳分离法和DNA直接测序均提示先证者及胎儿携带TOR1A基因c.907_909delGAG(p.Glu303del)缺失突变,推测胎儿罹患与先证者相同的张力障碍的可能性较大.结论 TOR1A基因c.907_909delGAG突变是该家系的致病原因.针对TOR1A基因的微小缺失型突变,可采用PCR结合毛细管电泳法进行DNA片段的分析.
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一例Vel血型基因杂合缺失个体的家系调查及基因分析
目的 鉴定1例Vel血型基因SMIM1的个体突变情况,并对其家系进行调查和基因分析,以期找到罕见的纯合缺失即V el阴性(Vel-)的突变个体.方法 根据Vel-产生的分子机制分别设计可特异扩增野生型和缺失突变SMIM1序列的引物,采用序列特异性引物PCR检测样本的基因型,通过DNA测序分析确证基因型,并开展家系调查和基因分析.结果 PCR-SSP和DNA测序结果显示,先证者Vel血型基因SMIM1 c.64_80连续17个核苷酸发生了杂合缺失突变.家系分析显示先证者的父亲与其基因型相同,为杂合缺失突变,母亲和姐姐SMIM1无缺失突变.在其家庭成员中未发现纯合缺失突变个体.结论 结合PCR-SSP和DNA测序分析,鉴定了1例SMIM1 c.64_80杂合缺失的个体.先证者的杂合缺失突变遗传自其父亲.
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云南汉族人群HSPA1A基因多态与宫颈癌发生发展的相关性研究
目的 探讨云南汉族人群中HSPA1A基因多态性与宫颈癌发生和发展的相关性.方法 选取宫颈癌患者以及444例癌前病变(CINⅢ期)患者130例,健康正常对照548例.用TaqMan探针基因分型方法对HSPA1A基因的4个SNP位点[rs12190359(C>T)、rs562047(C>G)、rs1008438(G>T)和rs1043618(G>C)]进行基因分型,研究其等位基因、基因型及所构建的单倍型在CINⅢ期患者、宫颈癌患者和健康对照人群中分布频率的差异.结果 rs1008438位点等位基因G和T在CINⅢ期组和对照组、癌症组和对照组(P=0.022和0.030)中的分布频率的差异具有统计学意义,而在CINⅢ期组和癌症组中的分布频率差异无统计学意义(P>0.05);rs1008438位点基因型GG、GT和TT仅在CINⅢ期组和对照组中分布频率差异具有统计学意义(P=0.047),而在CINⅢ期组和癌症组之间、癌症组和对照组之间的分布频率差异无统计学意义(P>0.05).rs12190359、rs562047和rs1043618位点的等位基因和基因型在病例组和对照组中的分布频率的差异均无统计学意义(P>0.05).根据连锁不平衡的分析结果,对rs562047、rs1008438和rs1043618三个位点构建的单倍型进行分析,结果未显示有单倍型在各组间分布频率的差异有统计学意义(P>0.05).结论 HSPA1A基因rs1008438位点等位基因G可能是云南汉族人群宫颈癌发生的保护性因素(OR=0.797;95%C I:0.674~0.943).
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一例ABO亚型Bx13新等位基因的鉴定
目的 鉴定1例Bx13新等位基因.方法 用标准血清学实验方法进行ABO血清学正反定型,对ABO基因7个外显子及其邻近内含子序列进行PCR扩增、测序,并对第7外显子进行克隆测序分析.结果 先证者血清学表现为Bx亚型.DNA克隆及测序分析发现,该个体携带有正常O01等位基因,但B等位基因第7外显子在正常B101等位基因的基础上发生893C>T错义突变,导致α1,3-D-半乳糖转移酶发生Ala298Val氨基酸改变.在100名随机献血者中未检出此突变.结论 发现1例Bx13等位基因,其改变的氨基酸位于酶的高度保守区,可能由此降低了B酶的催化活性.
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青岛地区RhD阴性及D变异型无偿献血者RHD基因的多态性研究
目的 探讨青岛地区RhD阴性及D变异型无偿献血者的分子机制与RHD基因的多态性.方法 对220例经血清学试验确证为阴性及5例D变异型的无偿献血者,采用PCR-SSP方法检测RHD基因的第1~10外显子,对全部或部分外显子扩增阳性的样本进行测序分析.结果 在220例确证试验阴性的样本中,RHD基因第1~10外显子检测全部为阴性的样本有166例(75.45%),部分或全部存在的标本有54例(24.55%).共获得8种等位基因型,分别为RHD1227G>A 28例(12.73%)、RHD-CE-(2-9)-D 19例(8.64%)、RHD-CE-(3-7)-D 1例(0.45%)、R H D3G>A 1例(0.45%)、RHD 711delC 2例(0.91%),RHD 1013 T>C 1例(0.45%),RHD 1227 A/G 1例(0.45%).RHD基因第1~10外显子未发现突变者1例.5例D变异的个体共有2种等位基因型,分别为RHD 845G>A(4例)和RHD 697G>A(1例).结论 青岛地区RhD阴性无偿献血者的RHD基因以整体缺失为主,并存在丰富的遗传学多态性.
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一例9q34.3微缺失综合征患儿的临床及遗传学分析
目的 明确1例智力低下、发育迟缓的患儿染色体拷贝数变异的性质及来源,分析其与表型的相关性.方法 采用常规G显带分析患儿及其父母的外周血染色体核型,并用微阵列比较基因组杂交(array comparative genomic hybridization,aCGH)技术进行检测.结果 患儿及其父母核型未见异常,aCGH检测结果显示患儿染色体9q34.3区存在405 kb的杂合缺失,该区域包含EHMT1基因和部分CACNA1B基因,其父母则未携带染色体微重复/微缺失.结论 患儿染色体9q34.3区的杂合缺失为新发突变,可能是患儿患病的原因.EHMT1可能是9q34.3微缺失综合征关键基因之一.
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一个新等位基因ABO*B(A)07的鉴定
目的 探讨一种新的B(A)型的分子机制.方法 应用PCR-序列特异性引物检测一例ABO血型正、反定型不一致献血者的ABO基因型,同时扩增A BO基因的第6和第7外显子,并进行直接测序和克隆测序.结果 ABO血型正、反定型不一致献血者的红细胞不能吸收放散抗-A,血浆中未检出不规则抗体.PCR-序列特异性引物结果显示其基因型为ABO*B/O.测序结果显示一等位基因为A BO*O02,另一等位基因的突变位点为297A>G、526C>G、657C>T、701C>T、703G>A、796C>A、803G>C、930G>A;该等位基因被GenBank收录(登录号KM974887),经检索血型抗原基因突变数据库证实为新的B(A)等位基因.结论 鉴定了一新的等位基因ABO*B(A)07,为深入研究血型抗原的异常表达和ABO血型的准确定型提供了依据.
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一例幼年性透明性纤维瘤病ANTXR2基因新的复合杂合突变的鉴定
目的 鉴定1例幼年性透明性纤维瘤病患者ANTXR2基因的致病性突变.方法 提取患者外周血DNA,应用PCR扩增其ANTXR2基因的编码区及剪切位点序列,对PCR产物进行直接测序,同时检测100名无血缘关系的健康人作为对照.利用CLUSTAL X(1.81)软件分析突变氨基酸的跨种属保守性.利用SIFT、PolyPhen-2及MutationTaster对新发突变进行功能预测.结果 患者携带ANTXR2基因c.1074delT(Ala359HisfsTer50)及c.1153G>C(Gly385Arg)复合杂合性突变,其中c.1153G>C(Gly385Arg)为未报道过的新突变,功能预测为可能有害的突变.两个突变在100名无血缘关系的健康者中均未发现.结论 c.1074delT(Ala359HisfsTer50)及c.1153G>C(Gly385Arg)复合杂合性突变为该患者的致病性突变.上述结果为本病的诊断提供了分子遗传学依据.
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产前诊断一例Miller-Dieker综合征胎儿
目的 产前诊断1例超声异常的Miller-Dieker(Miller-Dieker syndrome,MDS)胎儿,分析并探讨其基因型与表型的对应关系.方法 联合应用染色体核型分析、细菌人工染色体标记-磁珠鉴别/分离技术(BACs-on-Beads,BoBs)、荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization,FISH)和单核苷酸多态性微阵列技术对1例超声异常的胎儿进行产前诊断.结果 产前BoBs检测提示胎儿携带17p13区的MDS微缺失,中期分裂细胞FISH确认其为17p13区的微缺失,高分辨的单核苷酸多态微阵列检测确定该胎儿染色体在17p13区存在约5.2 Mb的缺失:arr[hg19]17p13.3p13.2(525-5204373)×1.胎儿脐血细胞染色体核型分析、孕妇及其配偶的外周血高分辨染色体核型分析和BoBs检测均未见异常.结论 联合应用产前分子遗传学技术对1例新发的MDS综合征胎儿进行了产前诊断,临床上应重视微缺失微重复的病例,避免漏诊.
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无创产前检测发现双胎之一为21三体一例
孕妇 37岁 ,表型及智力均正常 ,无不良嗜好 ,丈夫染色体核型正常.患者通过促排卵怀孕 ,为双胎妊娠 ,无创产前检测(non-invasive prenatal testing ,NIPT ):孕17+3周时经其知情同意 ,于我院抽外周血进行无创产前检测.发现用Y染色体法计算的胎儿浓度低于用染色体片段法计算的胎儿浓度 ,预测胎儿中一胎为男性 ,一胎为女性.
关键词: -
一例婴儿系统性透明变性患儿家系的基因突变检测
先证者(Ⅳ 6) 男 ,1岁1个月 ,汉族 ,第1胎 ,足月顺产 ,出生后发现四肢关节僵硬畸形伴发育落后1年 ,皮疹11月.查体 :系统检查无异常.皮肤科检查 :后背部皮肤可见紫红色皮疹 ,腰部皮疹中间变白 ,并突出于皮肤表面 ,凹凸不平 ,触之硬 ,伴瘙痒 ,四肢皮肤可见数个散在的暗褐色斑丘疹 ,四肢关节畸形 ,肩关节前伸90° ,后活动障碍 ,手指关节僵直不能握拳 ,下肢不能并拢、行走 ,膝关节前伸90° ,后活动障碍 ,不能外展 ,足部外翻畸形 ,四肢关节突出部位皮肤变黑 ,四肢肌张力增高.其母亲孕期无特殊疾病 ,父母非近亲结婚.
关键词: -
18p大部分缺失合并生长激素缺乏一例
患儿 女 ,8岁7个月 ,因发现生长缓慢8年余来我院就诊.患儿系第1胎 ,足月顺产 ,出生体重2 .35 kg (< -1 SD ) ,身长50 cm ,无围产期缺氧窒息史.患儿父亲身高170 cm ,母亲160 cm ,家族中无遗传病患者.患儿无其他重大疾病或外伤手术史.体格检查 :身高121 cm (< -2 SD ) ,体重20 kg ,耳位偏低 ,有斜视、散光 ,塌鼻梁 ,短人中 ,智力发育落后.
关键词: -
家族性腺瘤性息肉病易感基因突变类型与临床表型关系的研究进展
家族性腺瘤性息肉病是常见的遗传性结直肠癌之一,其临床表型与患者APC基因的突变位点有关.本文对APC基因检测为阴性但有明确临床表现的患者可能携带的其他基因调控位点,包括MUTYH基因、AXIN基因和表观遗传学改变等进行了概述.随着精准医学理念的推广,有效地结合家族性腺瘤性息肉病患者基因型与表型的对应关系,提供个体化的治疗方案及随访策略将具有积极的临床意义.本文对近年来家族性腺瘤性息肉病APC基因突变与表型相关性方面的新研究进展进行了综述.
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胎儿游离DNA无创产前筛查的临床应用进展
胎儿游离DNA无创产前筛查(non-invasive prenatal screening,NIPS)技术进入临床应用仅短短5年就迅速地融入到产前保健工作中.在此期间各专业学会的指导意见也在不断更新.美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)在2016年7月的立场声明指出,对于所有年龄段的孕妇,在孕10周之后且无明显肥胖的孕妇中,NIPS可以替代用于检测13、18、21三体综合征的传统筛查方法.同时,NIPS的适用人群和筛查目标疾病的范围也在不断扩大,对于筛查前后的专业遗传咨询服务提出了更高的要求.
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人类染色体培养、制备、分析方法的应用与改良
染色体核型分析已被广泛应用于临床及产前细胞遗传学诊断.为了提高染色体核型制备的质量,国内外学者在不断地摸索改进染色体培养、制备和分析的方法,一些大的研究中心开始制定相应的质量控制标准.为使更多的细胞遗传工作者了解这些进展,本文对近十年间相关领域的进展做一综述.
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X连锁综合征型耳聋的分子遗传学研究进展
综合征型耳聋患者除有听力障碍外,还常伴有泌尿系统、骨骼肌肉系统、神经系统及眼部的病变.遗传因素在这类耳聋的发病中扮演重要的角色.X染色体上的基因突变可导致综合征型耳聋.基因定位策略、连锁分析、新一代测序等技术为X连锁综合征型耳聋的疾病机制研究提供了帮助.本文就部分X连锁综合征型耳聋的分子遗传学研究的进展进行综述,以期为这类耳聋的诊疗带来新的思路.
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综合运用分子细胞遗传学技术对一例X染色体着丝粒变异进行研究
目的 探讨传统细胞遗传学技术联合荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FIS H)技术在识别X染色体着丝粒变异中的临床应用价值.方法 对1例胎儿及其父母行染色体核型分析、C显带、FIS H检测,再应用染色体微阵列技术对胎儿进行全基因组检测,以排除基因亚显微突变胎儿的可能性.结果 胎儿父母外周血染色体核型分析正常.胎儿母亲C显带为一条X染色体着丝粒不着色,FIS H间期结果X染色体着丝粒杂交信号为一强一弱;而胎儿遗传了其母亲一条X染色体着丝粒部份缺失或全部缺失,因只有一个强信号点,核型无异常;染色体微阵列检测结果正常(X染色体未见异常).结论 综合应用多种分子遗传学技术对胎儿家系成员进行检测,可增强细胞遗传学检测结果的可靠性,避免误诊.
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远端关节屈曲挛缩一家系
先证者(图1 ,Ⅲ 8 ) 男 ,18岁 ,汉族 ,甘肃平凉人.先证者双侧腕关节偏向尺侧 ,左侧尺偏约30度 ,右侧尺偏约20度.双手呈对称性屈曲挛缩畸形 ,小鱼际肌肉明显萎缩 ,捏握困难.手指较正常人细长 ,血运及感觉正常.双手拇指外观尚可 ,出生时屈曲挛缩 ,在6岁时手术矫正 ,目前主被动背伸、屈曲受限 ,主动外展约30度.
关键词: -
齿状核红核苍白球路易体萎缩症一家系
先证者(Ⅲ 2 ) 男 ,38岁 ,因"行走不稳3年"就诊.患者35岁起病 ,病程3年余 ,病情进行性加重.2013年患者出现行走不稳 ,双下肢无力感 ,未予重视 ,不曾诊治.2016年患者出现右上肢活动障碍 ,主要表现为右上肢活动不协调.2016年3月16日于浙江大学医学院附属第二医院神经内科就诊.
关键词:
年 | 期数 |
2018 | 01 02 03 04 06 |
2017 | 01 02 03 04 05 06 |
2016 | 01 02 03 04 05 06 |
2015 | 01 02 03 04 05 06 |
2014 | 01 02 03 04 05 06 |
2013 | 01 02 03 04 05 06 |
2012 | 01 02 03 04 05 06 |
2011 | 01 02 03 04 05 06 |
2010 | 01 02 03 04 05 06 |
2009 | 01 02 03 04 05 06 |
2008 | 01 02 03 04 05 06 |
2007 | 01 02 03 04 05 06 |
2006 | 01 02 03 04 05 06 |
2005 | 01 02 03 04 05 06 |
2004 | 01 02 03 04 05 06 |
2003 | 01 02 03 04 05 06 |
2002 | 01 02 03 04 05 06 |
2001 | 01 02 03 04 05 06 |
2000 | 01 02 03 04 05 06 |
1999 | 01 02 03 04 05 06 |
1998 | 01 02 03 04 05 06 |