新药非临床安全性研究的实验设计和实施
摘要： 新药非临床安全性研究(简称安全性研究)对决定新药能否通过审评进入临床研究和预测新药在临床研究中对人体危害的大小有非常重要的作用.通过对药物的安全性研究为临床研究提供科学、真实、准确的实验依据,保证临床用药安全有效,这就是新药非临床安全性研究的目的和意义.
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微生物来源白细胞介素-4受体拮抗剂的筛选
目的:从链霉菌4849的代谢产物中分离白细胞介素4受体(IL-4R)拮抗剂.方法:采用大孔吸附,溶媒萃取,硅胶柱色谱,重结晶等方法进行分离和纯化,以酶联免疫法进行活性跟踪,通过UV,ESIMS和NMR进行化合物的结构鉴定.结果:分离得到化合物4849A,4849B和4849C,根据波谱解析,确定其分别为金丝菌素、硫藤黄菌素和4',7-二甲氧基异黄酮,其中4',7-二甲氧基异黄酮的拮抗活性比较明显.结论:从链霉菌4849的代谢产物中首次筛选出白细胞介素-4受体拮抗剂4',7-二甲氧基异黄酮.
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维奥欣对脑缺血再灌注损伤大鼠的脑保护作用
目的:探讨维奥欣对脑缺血再灌注损伤(CIRI)大鼠的脑保护作用及可能的作用机制.方法:70只Wistar大鼠随机分为假手术对照组10只、CIRI组30只和维奥欣组30只,测定再灌注30,60和120min时血清及脑组织一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)浓度、超氧化物歧化酶(SOD)和Na+-K+-ATP酶活性,观察脑超微结构的变化.结果:脑缺血再灌注期间,CIRI组血清和脑组织中SOD活性、脑组织中Na+-K+-ATP酶活性与假手术对照组比较明显下降(P＜0.01和P＜0.05);NO和MDA浓度显著升高(P＜0.01和P＜0.05);脑超微结构发生异常改变,维奥欣组上述各指标的异常变化与CIRI组相比明显减轻(P＜0.01).结论:维奥欣对CIRI具有良好的保护作用,其机制可能与提高机体SOD和Na+-K+-ATP酶活性、降低NO水平和MDA浓度及减轻氧自由基损伤等有关.
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不同剂量黄芩素在大鼠体内的药动学差异
目的:比较不同给药剂量下黄芩素在大鼠体内的药动学差异.方法:采用HPLC-ECD技术,对灌胃给予黄芩素药低、中、高剂量(20,100,200 mg·kg-1)后,大鼠血浆中黄芩苷的浓度进行测定,比较了不同给药剂量下,黄芩苷的血药浓度-时间曲线图.结果:黄芩苷的血药浓度-时间曲线均存在双峰现象.黄芩素低剂量组:黄芩苷的Tmax=1和9 h,Cmax,1 h=3.74μg·mL-1,Cmax,9h=2.18μg·mL-1,AUC0～24 h=30.44μg·mL-1·h;黄芩素中剂量组:黄芩苷的Tmax=1和13 h,Cmax,1 h=15.32μg·mL-1,Cmax,13 h=6.76μg·mL-1,AUC0～24 h=123.77μg·mL-1·h;黄芩素高剂量组:黄芩苷的Tmax=1.5和9 h,Cmax,1.5 h=14.63μg·mL-1,Cmax,9 h=10.92μg·mL-1,AUC0～24 h=149.63μg·mL-1·h.与低剂量(20 mg·kg-1)相比,中、高剂量组的剂量分别增加了4和9倍,但AUC0～24值仅提高了3.1和4倍.结论:黄芩素给药剂量在20～100 mg·kg-1间,代谢产物黄芩苷的药动学行为呈线性关系;黄芩素给药剂量在100～200 mg·kg-1间,黄芩苷的药动学行为呈非线性关系.
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鲁非罗尼对大鼠和犬的长期毒性试验
目的:考察连续给予脯氨酰羟化酶抑制剂鲁非罗尼(LF)对实验动物的毒性反应.方法:对SD大鼠和Beagle犬连续口服给药6个月,进行常规观察并测定血清和组织中的羟脯氨酸含量.结果:LF在2 500mg·kg-1·d-1剂量时使大鼠尿素氮(BUN)升高,总蛋白(TP)和白蛋白(ALB)降低,血清和肝脏羟脯氨酸含量降低,肝、肺和肾重量系数增加;50和350mg·kg-1·d-1剂量对大鼠各项指标无明显影响.LF 50,150和450mg·kg-1·d-1剂量对犬各项指标无明显影响.结论:LF安全剂量高,仅在极高剂量才引起可逆性毒性反应.
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聚乙二醇接枝壳聚糖聚离子胶束的制备与体外表征研究
目的:制备载有甘草酸二铵(DG)的聚乙二醇接枝壳聚糖(mPEG-CS)聚离子胶束,考察胶束的理化性质及体外释放机制.方法:通过壳聚糖烷基化合成mPEG-CS,以三聚磷酸钠为引发剂,利用静电相互作用制备载有DG的mPEG-CS聚离子胶束.考察胶束的形态、粒径和zeta电位.用透析袋法研究载药胶束在不同介质中的释放动力学.结果:制得胶束的平均粒径为(38.2±0.9)nm;包封率为(97.6±0.7)%;胶束的稳定性良好;胶束的释放与释放介质的种类、pH值和浓度有关.结论:mPEG-CS是一种良好的制备聚离子胶束的高分子材料,聚离子胶束是离子型药物的良好载体.
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混合设计优化格列喹酮缓释片处方
目的:优化格列喹酮缓释片的处方,得到佳的缓释曲线.方法:使用混合设计对处方进行优化.结果:使用混合设计预测的处方的验证值和目标值比较,其相似因子f2能够达到70,而且其体外累积释放曲线也符合Higuchi方程和Ritger-Peppas方程.结论:混合设计是一种较方便的实验设计方法,能够有效地优化药物处方,并预测药物释放.
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复方益肾颗粒质量标准的研究
目的:建立复方益肾颗粒质量标准.方法:采用薄层色谱法对处方中自芍、党参、黄芪进行定性鉴别,HPLC法测定白芍中芍药苷的含量.结果:可鉴别白芍、党参、黄芪,芍药苷在0.105～1.050μg范围内线性关系良好,平均回收率在98.02%～99.51%,RSD在1.1%～1.6%.结论:该方法简便、准确、重现性好,可作为该制剂质量控制方法.
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卡维地洛片溶出度的研究
目的：测定卡维地洛片的溶出度。方法：按要求根据中华人民共和国药典1995年版二部“转篮法”测定其百分含量。结果：卡维地洛片在30min内累积溶出百分率>90%，回收率>95%,RSD<1%。结论：通过对卡维地洛片溶出百分率的测定，表明卡维地洛片处方设计合理。
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苯妥英锌对家兔血清高密度脂蛋白胆固醇的影响
目的:研究家免口服苯妥英锌(PHTZ)对血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的影响.方法:家兔分别口服PHTZ和苯妥英钠(PHTS)30d(剂量分别为:6,12,24mg·kg-1·d-1),用酶法测定血清中总胆固醇(TC)和三酰甘油(TG)的含量,HDL-C的测定采用磷钨酸镁盐沉淀后同TC测定法,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)用费氏(Friedeuald)公式计算.用原子吸收分光光度法测定服药前后血清及服药后肝中Zn和Cu浓度.结果:PHTZ高、中剂量组分别使血清HDL-C升高76.0%(P＜0.01)和52.1%(P＜0.01),LDL-C分别降低19.7%(P＞0.05)和16.6%(P＞0.05),对TC和TG无显著影响.PHTZ使血清HDL-C升高的ED50为12.7mg·kg-1,PHTS使血清HDL-C提高的ED50为23.7mg·kg-1.PHTZ中剂量组使血清Zn浓度下降29.2%,与血清HDL-C上升的百分数呈负相关(r=-0.303 5,P＞0.05),使肝脏Zn浓度上升56.2%,与血清HDL-C上升的百分数呈正相关(r=0.726 3,P＜0.05),血清和肝脏中Cu无显著变化.结论:PHTZ使家兔血清HDL-C升高比PHTS更明显,ED50比PHTS低,可能与分子结构中的Zn有关.
关键词： 苯妥英锌 家兔 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) 苯妥英钠 锌 -
盐酸喹那普利的合成
目的:合成强效、高特异性血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂盐酸喹那普利.方法:以β-苯甲酰丙烯酸乙酯和L-丙氨酸为原料,经加成、脱苄、环合、还原制得盐酸喹那普利,并通过改变反应温度、反应物间的投料比和后处理对其合成工艺进行改进.结果和结论:得到的产品经IR,1H-NMR,MS和元素分析,证明是盐酸喹那普利.本合成工艺的收率为25.3%.
关键词： 喹那普利 血管紧张素转化酶抑制剂 药物合成
